CN103585122A - 一种含依维莫司的片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种依维莫司片剂及其制备方法，该片剂由依维莫司固体分散体和药剂学上可接受的辅料压制而成；所述药剂学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。本发明通过采用特定的载体材料，将依维莫司制备成固体分散体，大大提高了依维莫司的亲水性，有利于依维莫司在胃肠道体液中的快速溶出，提高了用药的安全性。

Description

一种含依维莫司的片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于西药制剂技术领域，具体涉及一种含依维莫司的片剂及其制备方法。

背景技术

依维莫司（everolimus）是西罗莫司（sirolimus）的衍生物，是一种mTOR的抑制剂，PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶，由瑞士诺华公司最先研制开发，2003年首次在瑞典上市，依维莫司可以减缓肾癌细胞的生长，降低67%的死亡率，通过抑制肿瘤细胞的生长和增殖，直接作用于肿瘤细胞；通过抑制血管发生，导致肿瘤血管分布减少而发挥间接作用。

依维莫司为白色至微黄色粉末，亲脂性，25℃时水中溶解度小于0.01%（g/ml），因此提高其溶出度显得尤为重要。

中国专利CN102138903A公开了一种依维莫司口服药物组合物，通过主药和赋形剂的酸碱度调节和合理的处方配比，获得一种克服了溶解性和稳定性缺陷的生物利用度高、非微粒化的制剂。然而，从依维莫司结构看，属于大环内酯类药物，易水解，酸碱条件下稳定性差，而该专利实施例用水制粒，不可避免的影响了药物的稳定性，从实施例效果来看，尽管溶出度较好，但有关物质较大。

目前，诺华上市了依维莫司的片剂和分散片，但是其中含有二叔丁基对甲酚。二叔丁基对甲酚是一种油溶性的有机化合物，因其可以和自由基产生化学反应，并减慢食物中氧化还原反应的速度，由此可以保持食物的颜色、气味和味道，主要在食品添加剂中被用作抗氧化剂。由于二叔丁基对甲酚具有低毒性，且受潮或光照都会引起变质，日本、罗马尼亚、瑞典、澳洲、美国等地都禁止在食物中加入。诺华的上市制剂中添加了抗氧剂二叔丁基对甲酚，影响产品的性质，给患者用药带来安全性隐患。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明通过大量试验研究，提供了一种安全稳定且溶出度高的依维莫司片剂及其制备方法。

本发明涉及的一种含依维莫司的片剂的技术方案如下：

一种依维莫司固体分散体，由依维莫司与载体材料制备而成，所述载体材料选自羟丙基甲基纤维素或/和羟丙基纤维素。优选地，所述载体材料选自羟丙基纤维素。

所述的依维莫司固体分散体，其中依维莫司与载体材料的重量比为1：0.3-80；进一步优选的比例为依维莫司与载体材料的重量比是1:1-20；最优选的比例为依维莫司与载体材料的重量比是1:3。

一种利用上述的依维莫司固体分散体制备的片剂，由所述依维莫司固体分散体和药剂学上可接受的辅料压制而成；所述药剂学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

优选地，本发明含依维莫司的片剂包含如下重量份的组分：

进一步优选地，本发明含依维莫司的片剂包含如下重量份的组分：

再进一步优选地，本发明含依维莫司的片剂包含如下重量份的组分：

所述的填充剂选自以下的一种或多种：乳糖、甘露醇和蔗糖；所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的润滑剂选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶。

对所述药剂学上可接受的辅料进行优选后，所述的填充剂为乳糖；所述的崩解剂为交联聚维酮；所述的润滑剂为硬脂酸镁。

本发明涉及的依维莫司固体分散体的制备方法技术方案如下：

一种依维莫司固体分散体的制备方法，包括如下步骤：

（1）将依维莫司溶于有机溶剂后，加入载体材料，搅拌溶解，得溶液A；所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、无水乙醇和丙酮中的一种或几种；所述载体材料选自羟丙基甲基纤维素或/和羟丙基纤维素；优选地，所述载体材料选自羟丙基纤维素；另外，依维莫司与载体材料的重量比为1：0.3-80；进一步优选的比例为依维莫司与载体材料的重量比是1:1-20；最优选的比例为依维莫司与载体材料的重量比是1:3。

（2）将溶液A利用超临界技术，通过超临界流体快速膨胀法，使溶液A通过喷嘴、毛细管减压，超临界流体快速膨胀，生成极为细小的含依维莫司的固体分散体；

与现有技术相比，本发明涉及的依维莫司片剂及其制备方法具有如下优点和显著进步：

（1）本发明通过采用特定的载体材料，将依维莫司制备成固体分散体，大大提高了依维莫司的亲水性，有利于依维莫司在胃肠道体液中的快速溶出。

（2）本发明的依维莫司片剂，不添加抗氧剂，提高了用药的安全性。

（3）本发明的依维莫司片剂，利用超临界技术制备，无溶剂残留。

（3）本发明的依维莫司片剂，其制备过程比较简单，操作方便，适合工业化大生产。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

1.1依维莫司固体分散体的制备

依维莫司            1份

无水乙醇            4份

羟丙基纤维素        0.3份

制备工艺：将依维莫司溶于无水乙醇后，加入羟丙基纤维素，搅拌溶解，然后利用超临界流体技术制备，通过超临界流体快速膨胀法，使溶液通过喷嘴、毛细管减压，超临界流体快速膨胀，生成极为细小的含依维莫司的固体分散体。

1.2依维莫司片的制备

将依维莫司固体分散体和乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混匀，压片即得。

实施例2

1.1依维莫司固体分散体的制备

依维莫司        1份

无水乙醇        200份

羟丙基纤维素    80份

制备工艺：将依维莫司溶于无水乙醇后，加入羟丙基纤维素，搅拌溶解，然后利用超临界流体技术制备，通过超临界流体快速膨胀法，使溶液通过喷嘴、毛细管减压，超临界流体快速膨胀，生成极为细小的含依维莫司的固体分散体。

1.2依维莫司片的制备

将依维莫司固体分散体和乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混匀，压片即得。

实施例3

1.1依维莫司固体分散体的制备

依维莫司        1份

无水乙醇        20份

羟丙基纤维素    3份

制备工艺：将依维莫司溶于无水乙醇后，加入羟丙基纤维素，搅拌溶解，然后利用超临界流体技术制备，通过超临界流体快速膨胀法，使溶液通过喷嘴、毛细管减压，超临界流体快速膨胀，生成极为细小的含依维莫司的固体分散体。

1.2依维莫司片的制备

将依维莫司固体分散体和乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁混匀，压片即得。

实施例4

1.1依维莫司固体分散体的制备

制备工艺：将依维莫司溶于无水乙醇和丙酮混合液后，加入羟丙基甲基纤维素，搅拌均匀，然后利用超临界流体技术制备，通过超临界流体快速膨胀法，使溶液通过喷嘴、毛细管减压，超临界流体快速膨胀，生成极为细小的含依维莫司的固体分散体。

1.2依维莫司片的制备

将依维莫司固体分散体和乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁混匀，压片即得。

上述实施例将依维莫司溶解在有机溶剂中，加入载体材料，搅拌均匀，利用超临界流体技术制备含无定型依维莫司的固体分散体，大大提高了药物亲水性，同时避免了生产过程中药物的水解，得到了一种快速溶出依维莫司制剂。

对比实施例1

原辅料均过100目筛，混合均匀，压片即得。

对比实施例2

1.1依维莫司固体分散体的制备

依维莫司            1份

无水乙醇            20份

聚乙烯吡咯烷酮      3份

制备工艺：将依维莫司溶于无水乙醇后，加入聚乙烯吡咯烷酮，搅拌溶解，然后利用超临界流体技术制备，通过超临界流体快速膨胀法，使溶液通过喷嘴、毛细管减压，超临界流体快速膨胀，生成极为细小的含依维莫司的固体分散体。

1.2依维莫司片的制备

将依维莫司固体分散体和乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁混匀，压片即得。依维莫司片剂的溶出度测定试验

溶出度测定方法：取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第三法），以0.4％十二烷基硫酸钠水溶液100ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取依维莫司对照品约12.5mg，置于50ml量瓶中，先加乙腈5ml使其溶解，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置于100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。按含量测定项下的色谱条件，精密量取上述两种溶液各100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以主峰与异构体峰面积之和计算每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。

表1各实施例制备的片剂的溶出度及有关物质测定结果

从实施例和对比实施例溶出结果看出：本发明实施例1-4将药物溶解在有机溶剂后，利用超临界流体技术制备依维莫司固体分散体，然后与辅料混匀后压片，大大提高了药物的溶出度；对比实施例1将载体材料和依维莫司及辅料直接混匀，压片，溶出度较差；对比实施例2利用聚乙烯吡咯烷酮作为载体材料获得固体分散体，然后压片，结果溶出度不理想。

Claims (10)

1.一种依维莫司固体分散体，其特征在于：由依维莫司与载体材料制备而成，所述载体材料选自羟丙基甲基纤维素或/和羟丙基纤维素。

2.根据权利要求1所述的依维莫司固体分散体，其特征在于：所述载体材料选自羟丙基纤维素。

3.根据权利要求1或2所述的依维莫司固体分散体，其特征在于：依维莫司与载体材料的重量比为1：0.3-80；进一步优选的比例为1:1-20；最优选的比例为1:3。

4.一种利用权利要求1或2所述的依维莫司固体分散体制备的片剂，其特征在于：由所述依维莫司固体分散体和药剂学上可接受的辅料压制而成；所述药剂学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

5.根据权利要求4所述的片剂，其特征在于：包含如下重量份的组分：

6.根据权利要求5所述的片剂，其特征在于：包含如下重量份的组分：

7.根据权利要求5所述的片剂，其特征在于：包含如下重量份的组分：

8.根据权利要求5-7任一项所述的片剂，其特征在于：所述的填充剂选自以下的一种或多种：乳糖、甘露醇和蔗糖；所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的润滑剂选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶。

9.根据权利要求8所述的片剂，其特征在于：所述的填充剂为乳糖；所述的崩解剂为交联聚维酮；所述的润滑剂为硬脂酸镁。

10.一种根据权利要求3所述依维莫司固体分散体的制备方法，包括如下步骤：

（1）将依维莫司溶于有机溶剂后，加入载体材料，搅拌溶解，得溶液A；所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、无水乙醇和丙酮中的一种或几种；

（2）将溶液A利用超临界技术，通过超临界流体快速膨胀法，使溶液A通过喷嘴、毛细管减压，超临界流体快速膨胀，生成极为细小的含依维莫司的固体分散体。