CN103845332B

CN103845332B - 一种达沙替尼药用组合物及其制备方法

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Publication number: CN103845332B
Application number: CN201210514677.8A
Authority: CN
Inventors: 郑晓清; 杨清敏; 邹永华; 赵娜娜; 张明会
Original assignee: QILU PHARMACEUTICAL (HAINAN) CO Ltd
Current assignee: QILU PHARMACEUTICAL (HAINAN) CO Ltd
Priority date: 2012-12-05
Filing date: 2012-12-05
Publication date: 2016-01-13
Anticipated expiration: 2032-12-05
Also published as: CN103845332A

Abstract

本发明涉及一种达沙替尼药用组合物及其制备方法。该组合物含有有效量的达沙替尼及药用辅料，达沙替尼为无水物，药用辅料中含有重量百分比3%-15%的阻滞剂；所述阻滞剂为亲水性凝胶材料，选自羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、卡波普或海藻酸盐。本发明还提供达沙替尼药用组合物的制备方法。本发明的达沙替尼药物组合物中阻滞剂可改善固体制剂的微环境，一方面提高制剂的稳定性，另一方面可控制口服制剂的溶出速度。本发明制备工艺简单，成本低，无污染。

Description

一种达沙替尼药用组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种达沙替尼药用组合物及其制备方法，属于医药制剂技术领域。

背景技术

达沙替尼（dasatinib/Sprycel），由美国百时美施贵宝（BMS）公司开发，于2006年首次在美国以一水合物的片剂形式上市（结构式如下式I所示），用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。目前该药已经在全世界大多数国家被批准。疗效较持久，安全性较高。

达沙替尼一水合物的化学名称：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺一水合物，分子式C₂₂H₂₆ClN₇O₂S.H₂O，分子量506.02。达沙替尼一水合物为白色结晶性粉末，pH依赖性溶解度，微溶于丙酮、乙醇、甲醇、聚乙二醇，不溶于玉米油，稳定性良好。结构式如下式I:

I.达沙替尼一水合物

II.达沙替尼无水物

中国专利CN1980909A中公开了达沙替尼的五种晶态形式即一水合物、丁醇溶剂合物、乙醇溶剂合物、纯形式的N-6（无水物的形式）、纯形式的TIHI-7（无水物的形式）并披露了相应晶态形式的制备方法。其中达沙替尼一水物的制备工艺复杂，而达沙替尼纯形式(即达沙替尼无水物，结构式如上式II)的制备工艺简单，适合于工业化生产。但达沙替尼无水物在水中饱和溶解度较大，约为一水合物的3倍，容易导致无水物制备的普通片剂溶出过快，药物突释引起不良反应，药效持续时间缩短。

中国专利CN102429880A通过控制达沙替尼无水物粒度（D₉₀为100~150μm）减少药物突释，其制备方法为：将达沙替尼无水物加入有机溶剂中，得到浆料；加热至回流，得到澄清溶液；降温，使溶液温度下降5~15℃，得到悬浊液；再经5~15小时降温至室温；过滤，将得到的固体于40~60℃真空干燥。其中1克达沙替尼无水物需加入10~50mL有机溶剂。该工艺的不足之处在于：通过对已制得的达沙替尼无水物（纯形式的N-6）的再处理得到所需粒度的原料，工艺过程需使用大量的有机溶剂，且工艺复杂，周期较长，不利于工业化生产。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种直接用达沙替尼无水物的达沙替尼药用组合物及其制备方法，具有与达沙替尼一水物药物组合物相似的体外溶出特性，适于临床用药。

本发明的技术方案如下：

一种达沙替尼药物组合物，含有有效量的达沙替尼及药用辅料，所述达沙替尼为无水物，所述药用辅料中含有重量百分比3%-15%的阻滞剂；所述阻滞剂为亲水性凝胶材料，选自羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、卡波普或海藻酸盐。

所述阻滞剂以干粉状态与达沙替尼及其他药用辅料粉末混合。

根据本发明优选的，所述阻滞剂为羟丙甲基纤维素。

根据本发明优选的，所述药物组合物中各组份含量按重量百分比为：达沙替尼15%-35%、填充剂30%-70%、崩解剂1%-10%、阻滞剂3%-15%、粘合剂1%-5%、润滑剂0.5%-5%。

根据本发明优选的，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、预胶化淀粉、淀粉中之一或组合，其中优选乳糖和微晶纤维素的组合；进一步优选所述填充剂为乳糖和微晶纤维素按重量比（1~1.5）:（1~1.5）的组合。

根据本发明优选的，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素；进一步优选所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；

根据本发明优选的，所述粘合剂选自羟丙基纤维素或聚维酮，优选羟丙基纤维素。

根据本发明优选的，所述润滑剂优选硬脂酸镁。加入适量润滑剂用以提高片剂的流动性。

根据本发明优选的，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素按重量比（1~1.5）:（1~1.5）的组合，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述阻滞剂为羟丙甲基纤维素，所述粘合剂为羟丙基纤维素，所述润滑剂为硬脂酸镁。

达沙替尼药物组合物，一个优选地方案，所述药物组合物中各组分按重量百分比为：达沙替尼20%-30%，乳糖15%-35%，微晶纤维素15%-35%，交联羧甲基纤维素钠3%-6%，羟丙甲基纤维素5%-10%，羟丙基纤维素1.5%-3%，硬脂酸镁0.5%-1.5%。其中，

一个优选实施例为：所述各组分按重量百分比为：达沙替尼25%，乳糖29.25%，微晶纤维素29.25%，交联羧甲基纤维素钠5%，羟丙甲基纤维素7.5%,羟丙基纤维素3%,硬脂酸镁1%。

根据本发明，一种达沙替尼药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

按比例称取各组份；将达沙替尼过60目筛，其余组份过40目筛，各组份混合均匀直接压片，或者干法制粒或湿法制粒后压片。

本发明的达沙替尼药物组合物为口服制剂，通过口服给药经胃肠道吸收。

本发明的达沙替尼无水物可以是纯形式的N-6或纯形式的TIHI-7，达沙替尼无水物也可按CN1980909A的方法制备。

根据本发明优选的，所述达沙替尼无水物粒度D₉₀<40μm。

本发明的上述技术方案通过添加亲水性凝胶材料的制剂手段解决达沙替尼无水物药物突释问题；本发明使用的达沙替尼无水物粒度小（D₉₀<40μm），相比于采用大粒度的原料（D₉₀>100μm），该技术无需使用大量有机溶剂对原料再处理，缩短工艺流程，节省生产时间，节约生产成本，提高生产效率，且安全环保。

本发明的达沙替尼药物组合物处方中阻滞剂可改善固体制剂的微环境。所述的阻滞剂在达沙替尼药物组合物中一方面起稳定剂的作用，可提高制剂生产和贮藏过程中的稳定性；另一方面，可控制口服制剂的溶出速度，在pH1.0、pH4.0+1%TritonX-100、水三种不同溶出介质中的溶出曲线与被仿制品均相似，由此可减少或避免生物等效性试验中不等效的风险。附图说明

图1是实施例1、试验例和“施达”片在pH1.0溶出介质中的溶出曲线对比图；

图2是实施例1、试验例和“施达”片在pH4.0+1%TritonX-100溶出介质中的溶出曲线对比图；

图3是实施例1、试验例和“施达”片在纯化水中的溶出曲线对比图；

图4是实施例2和“施达”片在pH1.0溶出介质中的溶出曲线对比图；

图5是实施例2和“施达”片在pH4.0+1%TritonX-100溶出介质中的溶出曲线对比图；

图6是实施例2和“施达”片在纯化水中的溶出曲线对比图；

图7是实施例3和“施达”片在pH1.0溶出介质中的溶出曲线对比图；

图8是实施例3和“施达”片在pH4.0+1%TritonX-100溶出介质中的溶出曲线对比图；

图9是实施例3和“施达”片在纯化水中的溶出曲线对比图；

图10是实施例4和“施达”片在pH1.0溶出介质中的溶出曲线对比图；

图11是实施例4和“施达”片在pH4.0+1%TritonX-100溶出介质中的溶出曲线对比图；

图12是实施例4和“施达”片在纯化水中的溶出曲线对比图；

图13是实施例5和“施达”片在pH1.0溶出介质中的溶出曲线对比图；

图14是实施例5和“施达”片在pH4.0+1%TritonX-100溶出介质中的溶出曲线对比图；

图15是实施例5和“施达”片在纯化水中的溶出曲线对比图；

图16是实施例6和“施达”片在pH1.0溶出介质中的溶出曲线对比图；

图17是实施例6和“施达”片在pH4.0+1%TritonX-100溶出介质中的溶出曲线对比图；

图18是实施例6和“施达”片在纯化水中的溶出曲线对比图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。实施例中所用的达沙替尼无水物为N-6晶型（纯形式的N-6），粒径D₉₀小于40μm。

实施例1.达沙替尼片处方组成：规格70mg（以达沙替尼计），处方量为1000片。

制备方法：将处方量的达沙替尼无水物和乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素混合均匀，羟丙基纤维素加纯化水90g配成溶液，将该溶液加入到上述达沙替尼混合物中，高剪切湿法制粒机制粒，烘干，然后加入处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀，压片。

实施例1的达沙替尼片与试验例和“施达”片在不同溶出介质中的溶出曲线对比图如图1~3所示。

实施例2.达沙替尼片处方组成：规格70mg（以达沙替尼计），处方量为1000片。

制备方法：将处方量的达沙替尼无水物和乳糖、微晶纤维素、甲基纤维素及羟丙基纤维素混合均匀,加纯化水90g湿法制粒,烘干,然后加入处方量的交联聚维酮和硬脂酸镁,混匀,压片。

实施例2的达沙替尼片和“施达”片在不同溶出介质中的溶出曲线对比图如图4~6所示。

实施例3.达沙替尼片处方组成：规格70mg（以达沙替尼计），处方量为1000片。

制备方法：将处方量的达沙替尼无水物和乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素及聚维酮混合均匀，加纯化水90g湿法制粒，烘干，然后加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。

实施例3的达沙替尼片和“施达”片在不同溶出介质中的溶出曲线对比图如图7~9所示。

实施例4.达沙替尼片处方组成：规格20mg（以达沙替尼计），处方量为1000片。

制备方法：将处方量的达沙替尼无水物和乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素混合均匀，羟丙基纤维素加纯化水30g配成溶液，将该溶液加入到上述达沙替尼混合物中，高剪切湿法制粒机制粒，烘干，然后加入处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀，压片。

实施例4的达沙替尼片和“施达”片在不同溶出介质中的溶出曲线对比图如图10~12所示。

实施例5.达沙替尼片处方组成：规格100mg（以达沙替尼计），处方量为1000片。

制备方法：将处方量的达沙替尼无水物和乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素混合均匀，干压制粒机制粒，然后加入处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀，压片。

实施例5的达沙替尼片和“施达”片在不同溶出介质中的溶出曲线对比图如图13~15所示。

实施例6.达沙替尼片处方组成：规格70mg（以达沙替尼计），处方量为1000片。

制备方法：将处方量的达沙替尼无水物和乳糖、微晶纤维素、海藻酸钠、羟丙基纤维素混合均匀，然后加入处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀，直接压片即得。

实施例6的达沙替尼片和“施达”片在不同溶出介质中的溶出曲线对比图如图16~18所示。

以上实施例1-6达沙替尼口服药物组合物于加速条件下（40℃，75%RH）的有关物质及含量的试验数据列于表7中。

试验例

达沙替尼片处方组成：规格70mg（以达沙替尼计），处方量为1000片。

制备方法：将处方量的达沙替尼无水物和乳糖、微晶纤维素混合均匀，羟丙基纤维素加纯化水90g配成溶液，将该溶液加入到上述达沙替尼混合物中，高剪切湿法制粒机制粒，烘干，然后加入处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀，压片。

1、达沙替尼口服固体制剂体外溶出曲线的测定

体外溶出度实验方法如下：取样品按照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定法第二法），分别以pH1.0盐酸溶液、pH4.0含有1%TritonX-100的醋酸盐缓冲溶液和纯化水三种介质1000ml为溶出介质，转速为每分钟60转，分别于10min、15min、20min、30min、45min时取样10ml，滤过，滤液作为供试品溶液，等量补充同温度新鲜的溶出介质；另取达沙替尼对照品适量，加少量乙腈溶解后，加溶出介质稀释，配制成每1ml中含10μg的溶液（以达沙替尼计）。取上述溶液照分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ），在322nm波长处分别测定吸光度，计算溶出度，见表1-表6。

本发明达沙替尼口服药物组合物（实施例1-实施例6）、试验例和上市产品“施达”（片，规格70mg）的体外溶出曲线见图1-图18。

表1实施例1、试验例和“施达”片（70mg）的体外累积溶出度（%）

注：f₂为f₂因子临界值的简称，即溶出曲线相似性判定值，f₂范围0-100，数值越大越相似。下表中同。

表2实施例2和“施达”片（70mg）的体外累积溶出度（%）

表3实施例3和“施达”片（70mg）的体外累积溶出度（%）

表4实施例4和“施达”片（70mg）的体外累积溶出度（%）

表5实施例5和“施达”片（70mg）的体外累积溶出度（%）

表6实施例6和“施达”片（70mg）的体外累积溶出度（%）

由以上数据可知，实施例1-6在四种不同溶出介质中的溶出曲线均与“施达”片相似，实施例1较实施例2-6与“施达”片的溶出曲线更为相似；试验例在pH4.0+1%TritonX-100溶出介质中的溶出度明显快于“施达”。

2、达沙替尼口服药物组合物的有关物质及含量测定

按照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定。

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以50mM的醋酸铵缓冲液-甲醇（35:65）为流动相。取对照品溶液连续进样6次，峰面积的相对标准偏差应不大于2%，主峰的理论塔板数应不低于3000，主峰的拖尾因子应不大于2.0。

对照品溶液的制备精密称取30mg达沙替尼对照品，置于200mL的容量瓶中，加入适量混合溶剂，超声溶解，用混合溶剂稀释至刻度，既得。

供试品溶液的制备取实施例1-实施例6、试验例、施达赛样品各5片，分别置500ml量瓶中，加混合溶剂[0.1mol/L的盐酸溶液:乙腈(50：50）]至量瓶的约3/4体积处，超声30分钟，振摇30分钟，用混合溶剂稀释至刻度，混匀，精密量取适量，用混合溶剂稀释制成每1ml约含0.14mg的溶液，过滤，取续滤液即得。

测定法分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。按自身对照法计算，最大单个杂质不得超过0.2%，总杂质不得超过0.6%。结果见表7。实施例1-实施例6和试验例所得到的达沙替尼药物组合物和“施达”分别于加速条件下放置1个月和6个月，试验结果显示实施例1-实施例6所得到的达沙替尼片含量稳定，最大单个杂质的含量(%)和总杂质的含量(%)均低于“施达”片（规格70mg）和试验例，实施例1的稳定性优于实施例2-实施例6。

表7达沙替尼口服药物组合物于加速条件下（40℃，75%）的有关物质及含量

Claims

1.一种达沙替尼药物组合物，含有有效量的达沙替尼及药用辅料，其特征在于，按重量百分比组份如下：达沙替尼15%-35%、填充剂30%-70%、崩解剂1%-10%、阻滞剂3%-15%、粘合剂1%-5%、润滑剂0.5%-5%；

所述达沙替尼为无水物；

所述阻滞剂为亲水性凝胶材料，选自羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、卡波普或海藻酸盐，所述亲水性凝胶材料以干粉状态与达沙替尼及其他药用辅料粉末混合；

所述粘合剂选自羟丙基纤维素或聚维酮。

2.根据权利要求1所述的达沙替尼药物组合物，其特征在于，所述阻滞剂为羟丙甲基纤维素。

3.根据权利要求1所述的达沙替尼药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、预胶化淀粉、淀粉中之一或组合。

4.根据权利要求1所述的达沙替尼药物组合物，其特征在于，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素的组合。

5.根据权利要求1所述的达沙替尼药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素。

6.根据权利要求1所述的达沙替尼药物组合物，其特征在于，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素按重量比（1~1.5）:（1~1.5）的组合，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述阻滞剂为羟丙甲基纤维素，所述粘合剂为羟丙基纤维素，所述润滑剂为硬脂酸镁。

7.根据权利要求1所述的达沙替尼药物组合物，其特征在于，所述各组分按重量百分比为：达沙替尼20%-30%，乳糖15%-35%，微晶纤维素15%-35%，交联羧甲基纤维素钠3%-6%，羟丙甲基纤维素5%-10%，羟丙基纤维素1.5%-3%，硬脂酸镁0.5%-1.5%。

8.根据权利要求1或6所述的达沙替尼药物组合物，其特征在于，所述各组分按重量百分比为：达沙替尼25%，乳糖29.25%，微晶纤维素29.25%，交联羧甲基纤维素钠5%，羟丙甲基纤维素7.5%，羟丙基纤维素3%，硬脂酸镁1%。