CN102429880A - 一种达沙替尼片 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种达沙替尼片，所述的达沙替尼片包括达沙替尼及药学上可接受的药用辅料，其特征在于，所述的达沙替尼为无水物，且其粒径范围为：D(0.1)＝3.0～10μm，D(0.5)＝15～60μm，D(0.9)＝100～150μm。本发明采用达沙替尼无水物为原料制得了质量符合要求的达沙替尼片，解决了达沙替尼无水物因在水中的饱和溶解度较大，易导致无水物制备的片剂存在溶出速率太快，产生药物突释引起的不良反应，维持药效的时间缩短，及易出现溶出度不合格等问题，能满足达沙替尼原料及制剂的工业化批量生产的要求：低成本、工艺简单、质量符合要求。

Description

一种达沙替尼片

技术领域

本发明涉及一种达沙替尼片，属于药物制剂技术领域。

背景技术

达沙替尼(Dasatinib/Sprycel)，分子式C₂₂H₂₆ClN₇O₂S.H₂O，分子量506.02，用于已经治疗包括甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate/Gleevec)耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。在已批准上市的药物中，Sprycel是第一种能够抑制多种构型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化疗药。在纳摩尔浓度，该药能抑制Bcr-Abl，SRC激酶家族(SRC，LCK，YES，FYN)，c-KIT，EPHA2和PDGFR-B等多种激酶。通过抑制上述激酶的作用，Sprycel可抑制CML和Ph+ALL骨髓中白血病细胞的增殖。具有疗效较持久、安全性较高的优点，已在全世界大多数国家被批准使用。

中国专利CN200580011916.6中公开了达沙替尼的五种晶态形式(一水合物，丁醇溶剂合物，乙醇溶剂合物，纯形式的N-6，纯形式的TIHI-7)并披露了相应晶态形式的制备方法：

一水合物：加入489达沙替尼、1056ml(22ml/g)乙醇及144ml水，加热到75℃溶解，净化过滤转移到接收器中。用43ml乙醇和5ml水的混合物冲洗溶解反应器和转移管线。加热溶液到75～80℃使其完全溶解，加入384ml水并使溶液温度保持在75～80℃之间。冷却至75℃，加入一水合物晶种，冷却至70℃保温1h，在2h内冷却至5℃并在0～5℃之间保温2h，过滤淤浆，用96ml乙醇和96ml水的混合物洗涤滤饼，≤50℃减压干燥得4lg。

纯形式的N-6：向化合物5D(175.45，0.445mol)和羟基乙基哌嗪(289.67g，

2.225mol)在NMP(1168ml)中的混合物中加入DIPEA(155ml，0.89mmol)。将悬浮液在110℃加热25min获得溶液，然后冷却至约90℃。将所得热溶液滴加到热水(80℃，80lOml)中在80℃保温搅拌15分钟，后缓慢冷却至室温。真空过滤收集固体，用水(2×1600ml)洗涤，在55～60℃下真空干燥，得到192.45g化合物。

纯形式的TIHI-7(纯形式及药学上可接受的载体)：将达沙替尼一水合物在高于脱水温度下进行加热而制得。

由上述报道可知，达沙替尼的一水物制备工艺复杂，制备条件要求苛刻，而达沙替尼的纯形式N-6(即，无水物)的制备工艺简单，制备成本低，符合达沙替尼原料的工业化批量生产要求。但对于药物而言，不同的晶型具有不同的理化特性，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率等。这些性质可以直接影响制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。对于达沙替尼而言，无水物在水中的饱和溶解度较一水物大(无水物3.25mg/ml；一水物1.02mg/ml)，易导致无水物制备的片剂存在溶出速率太快，产生药物突释引起的不良反应，维持药效的时间缩短，及易出现溶出度不合格等问题。因此，现有的达沙替尼片剂均采用的是达沙替尼一水物作为原料，如何采用达沙替尼无水物作为原料制备质量合格的达沙替尼片，目前尚未见到有关报道。

发明内容

针对现有技术所存在的上述问题，本发明的目的是提供一种采用达沙替尼无水物为原料制备的质量符合要求的达沙替尼片，以满足达沙替尼原料及制剂的工业化批量生产的要求：低成本、工艺简单、质量符合要求。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种达沙替尼片，包括达沙替尼及药学上可接受的药用辅料，其特征在于，所述的达沙替尼为无水物，且其粒径范围为：D(0.1)＝3.0～10μm，D(0.5)＝15～60μm，D(0.9)＝100～150μm。

进一步，所述的达沙替尼片，包括达沙替尼及填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。

更进一步，所述的达沙替尼片，具有如下组成处方：

更进一步，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉中的任意一种或二种以上的混合物。

更进一步，所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素或淀粉。

更进一步，所述的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠。

更进一步，所述的润滑剂为硬脂酸镁。

本发明中所述的粒径范围的达沙替尼无水物可以通过以下化学方法处理获得：

a)将达沙替尼无水物加入有机溶剂中，得到浆料；

b)加热至回流，得到澄清溶液；

c)降温，使溶液温度下降5～15℃，得到悬浊液；

d)再经5～15小时降温至室温；

e)过滤，将得到的固体于40～60℃真空干燥。

进一步，1克达沙替尼无水物需加入10～50毫升有机溶剂。

所述的有机溶剂推荐为低沸点溶剂，优选为丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的任意一种。

本发明中所述的粒径范围的达沙替尼无水物也可以通过物理筛分方法或其它方法处理获得。

本发明所述的达沙替尼片可以通过先湿法制粒再压片制备而得，也可以通过直接粉末压片制备而得。

与现有技术相比，本发明采用达沙替尼无水物为原料制得了质量符合要求的达沙替尼片，解决了达沙替尼无水物因在水中的饱和溶解度较大，易导致无水物制备的片剂存在溶出速率太快，产生药物突释引起的不良反应，维持药效的时间缩短，及易出现溶出度不合格等问题，能满足达沙替尼原料及制剂的工业化批量生产的要求：低成本、工艺简单、质量符合要求。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。

实施例中所述的粒径是用Malvern激光衍射法通过Mastersizer 2000激光粒度仪检测而得。

实施例中所采用的达沙替尼无水物是参照中国专利CN200580011916.6中公开的纯形式的N-6的制备方法制备而得。

实施例1

在500ml装有机械搅拌器、冷凝管和温度计的四口瓶中加入达沙替尼无水物10g和无水乙醇300ml，得到浆液；加热回流至75℃，得到澄清溶液；然后，将溶液缓慢降温至60℃，得到悬浊液；再经10小时缓慢降温至室温，过滤，将得到的固体于50℃干燥，即得到干品8.9g，经检测得知其粒径为：D(0.1)＝3μm，D(0.5)＝20μm，D(0.9)＝130μm。

实施例2

在1000ml装有机械搅拌器、冷凝管和温度计的四口瓶中加入达沙替尼无水物20g和丙酮700ml，得到浆液；加热回流至56℃，得到澄清溶液；然后，将溶液缓慢降温至48℃，得到悬浊液，再经5小时缓慢降温至室温，过滤，将得到的固体于50℃干燥，即得到干品18.5g，经检测得知其粒径为：D(0.1)＝4μm，D(0.5)＝50μm，D(0.9)＝150μm。

实施例3

在500ml装有机械搅拌器、冷凝管和温度计的四口瓶中加入达沙替尼无水物10g和乙酸乙酯300ml，得到浆液；加热回流至78℃，得到澄清溶液；然后，将溶液缓慢降温至65℃，得到悬浊液；再经15小时缓慢降温至室温，过滤，将得到的固体于50℃干燥，即得到干品9.0g，经检测得知其粒径为：D(0.1)＝3.5μm，D(0.5)＝60μm，D(0.9)＝100μm。

实施例4

本实施例的处方如下：

本实施例中所采用的达沙替尼为实施例1所制备的粒径为：D(0.1)＝3μm，D(0.5)＝20μm，D(0.9)＝130μm的达沙替尼无水物。

将上述物料混合均匀，进行直接粉末压片。

参照美国药典USP32休止角的测定方法，测得本实施例的混合粉末的休止角为36°，说明具有良好的流动性。

通过四用仪测定所制备的片剂硬度，崩解时间，结果如下：

硬度8Kg，可压性良好。

崩解时间：1.5min，符合片剂质量要求。

按照FDA公布的溶出度检验方法，测得本实施例所制备的片剂与现有片剂(采用达沙替尼一水物为原料制备的同规格片剂)在pH4.0+1.0％的曲拉通介质中的溶出度对比结果见表1所示。

表1溶出度对比结果

实施例5

本实施例的处方如下：

本实施例中所采用的达沙替尼为实施例2所制备的粒径为：D(0.1)＝4μm，D(0.5)＝50μm，D(0.9)＝150μm的达沙替尼无水物。

将上述物料混合均匀，进行直接粉末压片。

参照美国药典USP32休止角的测定方法，测得本实施例的混合粉末的休止角为33°，说明具有良好的流动性。

通过四用仪测定所制备的片剂硬度，崩解时间，结果如下：

硬度7.5Kg，可压性良好。

崩解时间：2.5min，符合片剂质量要求。

按照FDA公布的溶出度检验方法，测得本实施例所制备的片剂与现有片剂(采用达沙替尼一水物为原料制备的同规格片剂)在pH4.0+1.0％的曲拉通介质中的溶出度对比结果见表2所示。

表2溶出度对比结果

实施例6

本实施例的处方如下：

本实施例中所采用的达沙替尼为实施例3所制备的粒径为：D(0.1)＝3.5μm，D(0.5)＝60μm，D(0.9)＝100μm的达沙替尼无水物。

先将处方量的达沙替尼无水物和微晶纤维素及70％处方量的淀粉混合均匀，余下的30％处方量的淀粉制成8％的淀粉浆，用淀粉浆湿法制粒、烘干，然后加入处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀，压片。

参照美国药典USP32休止角的测定方法，测得本实施例的混合粉末的休止角为30°，说明具有良好的流动性。

通过四用仪测定所制备的片剂硬度，崩解时间，结果如下：

硬度5Kg，可压性良好。

崩解时间：3.5min，符合片剂质量要求。

按照FDA公布的溶出度检验方法，测得本实施例所制备的片剂与现有片剂(采用达沙替尼一水物为原料制备的同规格片剂)在pH4.0+1.0％的曲拉通介质中的溶出度对比结果见表3所示。

表3溶出度对比结果

实施例7

本实施例的处方如下：

本实施例中所采用的达沙替尼为参照中国专利CN200580011916.6中公开的纯形式的N-6的制备方法直接制得的粒径为：D(0.1)＝2μm，D(0.5)＝14μm，D(0.9)＝70μm的达沙替尼无水物。

将上述物料混合均匀，进行直接粉末压片。

参照美国药典USP32休止角的测定方法，测得本实施例的混合粉末的休止角为48°，流动性较差。

通过四用仪测定所制备的片剂硬度，崩解时间，结果如下：

硬度10Kg，可压性较差。

崩解时间：2.5min。

按照FDA公布的溶出度检验方法，测得本实施例所制备的片剂与现有片剂(采用达沙替尼一水物为原料制备的同规格片剂)在pH4.0+1.0％的曲拉通介质中的溶出度对比结果见表4所示。

表4溶出度对比结果

综上所述可见：直接采用现有技术制备的达沙替尼无水物制备片剂，存在溶出速率太快，易产生药物突释引起的不良反应，药效的维持时间短，溶出度不符合要求等问题，而本发明有效解决了上述问题，通过处理获得一定粒径范围的达沙替尼无水物去制备片剂，得到了与现有片剂质量相当或优于的达沙替尼片，满足了达沙替尼原料及制剂的工业化批量生产的要求：低成本、工艺简单、质量符合要求。

最后有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种达沙替尼片，包括达沙替尼及药学上可接受的药用辅料，其特征在于，所述的达沙替尼为无水物，且其粒径范围为：D(0.1)＝3.0～10μm，D(0.5)＝15～60μm，D(0.9)＝100～150μm。

2.根据权利要求1所述的达沙替尼片，其特征在于：包括达沙替尼及填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。

3.根据权利要求2所述的达沙替尼片，其特征在于，具有如下组成处方：

4.根据权利要求2所述的达沙替尼片，其特征在于：所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉中的任意一种或二种以上的混合物。

5.根据权利要求2所述的达沙替尼片，其特征在于：所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素或淀粉。

6.根据权利要求2所述的达沙替尼片，其特征在于：所述的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠。

7.根据权利要求2所述的达沙替尼片，其特征在于：所述的达沙替尼通过以下化学方法处理获得：

a)将达沙替尼无水物加入有机溶剂中，得到浆料；

b)加热至回流，得到澄清溶液；

c)降温，使溶液温度下降5～15℃，得到悬浊液；

d)再经5～15小时降温至室温；

e)过滤，将得到的固体于40～60℃真空干燥。

8.根据权利要求7所述的达沙替尼片，其特征在于：1克达沙替尼无水物需加入10～50毫升有机溶剂。

9.根据权利要求7所述的达沙替尼片，其特征在于：所述的有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的任意一种。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的达沙替尼片，其特征在于：所述的达沙替尼片是通过先湿法制粒再压片或通过直接粉末压片制备而得。