CN104721828A - 一种改善晶体药物稳定性的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种改善晶体药物稳定性的药物组合物及其制备方法，它是由亚稳态晶体药物、保护剂和药用辅料组成；所述的保护剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇中的一种或多种的混合物。主要是将保护剂加入到溶剂中，搅拌溶解至清，加入亚稳态晶体药物，搅拌均匀，得到含有保护剂的亚稳态晶体药物；然后按一定比例加入其他的药用辅料混匀，制成颗粒，再经干燥、整粒等步骤，得到含有活性成分的均匀颗粒。本发明公开的制备方法，能最大限度地使亚稳态晶体药物在制造过程中不发生变化；一方面，亚稳态的晶型稳定性大大提高；另一方面，能控制药物的有关物质的增长，使得药物的整体稳定性增强。

Description

一种改善晶体药物稳定性的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种改善晶体药物稳定性的药物组合物及其制备方法。

背景技术

物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，所以分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的分子结构。即同一种物质具有两种或两种以上的空间排列或晶胞参数，形成多晶型。药物多晶型在稳定性方面，可分为稳定型、亚稳型和不稳型。稳定型熵值小、熔点高、化学稳定性最好，但溶出速率、溶解度却最小，因此生物利用度也差。不稳型则相反。亚稳型介于稳定型和不稳型之间，但贮存过久会向稳定型转变。亚稳态的非极性表面自由能与稳态晶型基本相同，但极性表面自由能大于稳态，因而总的单位表面自由能较大，更易被水润湿。在固体制剂崩解后形成的混悬液中，由于亚稳态粒子表面易水化，较厚的水化膜的反絮凝作用优于稳态晶型物，因此亚稳态的晶体粒子更易分散，从而提高了溶出度。临床上常用的药物中有些是对晶型有明确的要求，对于特定的药物必须是规定的药物晶型才属于合格的产品，否则其他晶型是不能在临床上使用的。所以在多晶型药物研制成固体口服制剂时，就需要对药物的晶型进行研究，为确保药物制剂中晶型物质为有效型，就必须掌握不同晶型物质之间的转变规律，以保证晶型药物原料在剂型中保持稳定可控的晶型状态，而不易产生转晶现象。因此，如何能保证药物的晶型在制剂的制备过程和室温放置过程中保持不变就显得尤为重要。 

　  目前，已报道的多晶体药物有很多，包括广谱抗菌药、抗高血压药物、治疗糖尿病药、抗精神失常药物、抗血小板聚集药物、核苷类抗病毒药物、抗抑郁药物、抗生素药物、治疗十二指肠溃疡药物、镇痛药等等。这些药物中大多数都有多种晶型。例如广谱抗菌药加替沙星有7种晶型、曲伐沙星有4种晶型；治疗糖尿病药马来酸罗格列酮有3种晶型、曲格列酮有6种晶型；抗血小板聚集药氯吡格雷有3种晶型；核苷类抗病毒药阿德福韦酯有5种晶型；抗溃疡药物西咪替丁有4种晶型、法莫替丁有3种晶型等等。

典型的以抗抑郁药物阿戈美拉汀为例，目前已发现了阿戈美拉汀Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅹ等多种晶型。阿戈美拉汀片剂为临床上常用的剂型，但在晶I型的阿戈美拉汀片剂制备过程中存在如下的难点：

（1）晶I型阿戈美拉汀原料药，对粉碎、研磨、压力、热等敏感，均有不同程度的转变为II型结晶。以下是晶I型原料粉碎、研磨、压片（10kg压力）通过DSC测定其变化（见附图1～4）。

结果表明：晶I型阿戈美拉汀原料在粉碎、研磨、压片的过程中晶型有明显的变化，转化为II型结晶。

（2）辅料选择面窄：像常用辅料微晶纤维素、预胶化淀粉等均不可用，主要原因在于，上述辅料能加速阿戈美拉汀晶型的转变；转化为II型。因此，采用常规制粒压片工艺均不能保证晶I型稳定。原料和辅料直接压片或干法制粒压片，晶型立即会发生转变；用普通湿法制粒工艺，转变更为明显。

另外，法国瑟维尔实验室的专利申请CN200510071611.6 ，其中关于晶II型的合成工艺及药物组合物在2007年获得中国专利授权，其晶II型阿戈美拉汀得到保护。中国专利CN101704763A介绍了晶I型制备方法。通过此方法制备得到的晶I型阿戈美拉汀，在实际的片剂制备过程中晶I型极易转化成II型，进一步稳定性试验也存在进一步转化为II型的可能（我们制备的样品片剂在加速2个月后经粉末衍射检查：原料药几乎全部转化为II型）。晶型的变化，会带来药物在生物利用度上的不一致。因此，解决晶型在口服制剂制备过程及保存中的稳定性是非常重要的。一般说来，亚稳态晶型药物的生物利用度是不亚于稳定晶型药物，因此，对亚稳态晶型药物进入临床应用具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供了一种改善晶体药物稳定的药物组合物及其制备方法。为实现此目的，本发明提供了如下的技术方案：

一种改善晶体药物稳定性的药物组合物，其特征在于它是由亚稳态晶体药物、保护剂和药用辅料组成；所述的保护剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇中的一种或多种混合物。其中亚稳态晶体药物：保护剂：药用辅料的重量份数比为1：0.1-1：0.1-10。

本发明所述的亚稳态晶体药物为广谱抗菌药、抗高血压药物、治疗糖尿病药、抗精神失常药物、抗血小板聚集药物、核苷类抗病毒药物、抗抑郁药物、抗生素药物、抗溃疡药物、镇痛药、治疗老年痴呆药、治疗哮喘药物、抗艾滋病药、抗癌药。

广谱抗菌药指的是：加替沙星、曲伐沙星；抗高血压药物指的是：佐诺普利、福辛普利钠、奥美沙坦、托拉塞米、替米沙坦钠、盐酸特拉唑嗪；治疗糖尿病药指的是：马来酸罗格列酮、曲格列酮、利莫那班；抗血小板聚集药物指的是：氯吡格雷；抗精神失常药物指的是：利哌利酮、奥氮平、舍曲林盐酸盐、富马酸喹硫平、齐拉西酮；核苷类抗病毒药物指的是：阿德福韦酯、利托那韦、泰诺福韦、拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定；抗抑郁药物指的是：阿戈美拉汀、帕罗西丁、氟苯哌苯醚；抗生素药物指的是：克拉仙霉素、头孢地尼、甲基红霉素、克拉红霉素、地红霉素、氨曲南；抗溃疡药物指的是：西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁；镇痛药指的是：羟氢可待酮、羟考酮、14-羟基二氢可待因酮盐酸盐、依立曲坦半硫酸盐；治疗老年痴呆药指的是：盐酸多奈哌齐；治疗哮喘药物指的是：左沙丁胺醇、抗艾滋病药指的是：利托那非；抗癌药指的是：替莫唑胺。

本发明所述的组合物为固体口服制剂。包括：片剂、胶囊剂、其他制剂。例如片剂包括：普通片、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片；胶囊剂包括：硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊；其他制剂包括：颗粒剂、栓剂、贴剂。

本发明所述的药物组合物，其中亚稳态晶体原料中晶体至少为75%以上，优选85%以上，更优选亚稳态晶体原料中晶体至少为95%以上。

本发明优选的改善晶体药物稳定的药物组合物，它是由下述重量份数的原料组成：

亚稳态晶体药物                    1份

溶剂                        0.5-10份

保护剂                      0.1-1份

药用辅料                       0.1-10份；

所述的保护剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素一种或多种的混合物；所述的药用辅料为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、玉米淀粉、磷酸氢钙、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、硬脂酸镁或二氧化硅。所述的溶剂为水或有机溶剂。

其中所述的亚稳态晶体药物包括广谱抗菌药、抗高血压药物、治疗糖尿病药、抗精神失常药物、抗血小板聚集药物、核苷类抗病毒药物、抗抑郁药物、抗生素药物、抗溃疡药物、镇痛药、治疗老年痴呆药、治疗哮喘药物、抗艾滋病药、抗癌药。

广谱抗菌药指的是：加替沙星、曲伐沙星；抗高血压药物指的是：佐诺普利、福辛普利钠、奥美沙坦、托拉塞米、替米沙坦钠、盐酸特拉唑嗪；治疗糖尿病药指的是：马来酸罗格列酮、曲格列酮、利莫那班；抗血小板聚集药物指的是：氯吡格雷；抗精神失常药物指的是：利哌利酮、奥氮平、舍曲林盐酸盐、富马酸喹硫平、齐拉西酮；核苷类抗病毒药物指的是：阿德福韦酯、利托那韦、泰诺福韦、拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定；抗抑郁药物指的是：阿戈美拉汀、帕罗西丁、氟苯哌苯醚；抗生素药物指的是：克拉仙霉素、头孢地尼、甲基红霉素、克拉红霉素、地红霉素、氨曲南；抗溃疡药物指的是：西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁；镇痛药指的是：羟氢可待酮、羟考酮、14-羟基二氢可待因酮盐酸盐、依立曲坦半硫酸盐；治疗老年痴呆药指的是：盐酸多奈哌齐；治疗哮喘药物指的是：左沙丁胺醇、抗艾滋病药指的是：利托那非；抗癌药指的是：替莫唑胺。

本发明进一步公开了改善晶体药物稳定性的药物组合物的制备方法，其特征在于它包括：

将一种或多种保护剂加入到溶剂中，（该溶剂满足以下两个条件：一是不会使亚稳态晶型药物产生转晶现象，二是药物在溶剂中不溶解或难溶解），搅拌，溶解至清（可加热，再放冷至室温），加入亚稳态晶体药物，搅拌均匀，得到含有保护剂的亚稳态晶体药物；然后按一定比例加入药用辅料混合制粒，再经干燥，整粒，得到含有活性成分的均匀颗粒，再按一定比例加入其他的药用辅料制成片剂、胶囊、颗粒剂各种固体口服制剂；或

将一种或多种保护剂加入到溶剂中，搅拌，溶解至清，再加入亚稳态晶体药物，搅拌均匀，再通过适当的干燥方法除去溶剂，得到含有保护剂的亚稳态晶体药物颗粒；加入适当的其他辅料，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂各种口服固体制剂。

本发明优选的制备方法：

（a）选择一种或多种保护剂加入到溶剂中，搅拌，溶解至清（必要时可加热溶解，再放冷至室温），加入亚稳态晶体药物，搅拌均匀，得到含有保护剂的亚稳态晶体药物备用；其中亚稳态晶体药物原料与保护剂的重量份数比为1：0.1-1；溶剂的加入量为亚稳态晶体药物重量的0.5-10倍；

（b）将含有保护剂的亚稳态晶体药物干燥，除去溶剂，得到含有保护剂的晶型药物颗粒；或将部分药用辅料混匀，加入到含有保护剂的亚稳态晶体药物中，混合制粒，得到含亚稳态晶体药物的颗粒；

所述的部分药用辅料为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、甘露醇、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮；

（c）按比例加入其余药用辅料混匀，制成固体口服制剂；其中所述的保护剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素一种或多种的混合物。

本发明所述的溶剂指的是水、甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、异丙醚、叔丁醇、氯仿、二氯甲烷、或醋酸乙酯。

本发明所述的亚稳态晶体药物为广谱抗菌药、抗高血压药物、治疗糖尿病药、抗精神失常药物、抗血小板聚集药物、核苷类抗病毒药物、抗抑郁药物、抗生素药物、治疗十二指肠溃疡药物、镇痛药。

其中所述的亚稳态晶体药物包括广谱抗菌药、抗高血压药物、治疗糖尿病药、抗精神失常药物、抗血小板聚集药物、核苷类抗病毒药物、抗抑郁药物、抗生素药物、抗溃疡药物、镇痛药、治疗老年痴呆药、治疗哮喘药物、抗艾滋病药、抗癌药。

广谱抗菌药指的是：加替沙星、曲伐沙星；抗高血压药物指的是：佐诺普利、福辛普利钠、奥美沙坦、托拉塞米、替米沙坦钠、盐酸特拉唑嗪；治疗糖尿病药指的是：马来酸罗格列酮、曲格列酮、利莫那班；抗血小板聚集药物指的是：氯吡格雷；抗精神失常药物指的是：利哌利酮、奥氮平、舍曲林盐酸盐、富马酸喹硫平、齐拉西酮；核苷类抗病毒药物指的是：阿德福韦酯、利托那韦、泰诺福韦、拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定；抗抑郁药物指的是：阿戈美拉汀、帕罗西丁、氟苯哌苯醚；抗生素药物指的是：克拉仙霉素、头孢地尼、甲基红霉素、克拉红霉素、地红霉素、氨曲南；抗溃疡药物指的是：西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁；镇痛药指的是：羟氢可待酮、羟考酮、14-羟基二氢可待因酮盐酸盐、依立曲坦半硫酸盐；治疗老年痴呆药指的是：盐酸多奈哌齐；治疗哮喘药物指的是：左沙丁胺醇、抗艾滋病药指的是：利托那非；抗癌药指的是：替莫唑胺。

优选广谱抗菌药指的是：加替沙星、曲伐沙星；抗高血压药物指的是：托拉塞米、盐酸特拉唑嗪；治疗糖尿病药指的是：马来酸罗格列酮、曲格列酮；抗血小板聚集药物指的是：氯吡格雷；抗精神失常药物指的是：舍曲林盐酸盐、富马酸喹硫平、齐拉西酮；核苷类抗病毒药物指的是：阿德福韦酯、泰诺福韦、恩替卡韦、替比夫定；抗抑郁药物指的是：阿戈美拉汀、帕罗西丁；抗生素药物指的是：克拉仙霉素、地红霉素、氨曲南；治疗十二指肠溃疡药物指的是：西咪替丁、法莫替丁；镇痛药指的是：羟考酮、14-羟基二氢可待因酮盐酸盐、依立曲坦半硫酸盐。治疗老年痴呆药指的是：盐酸多奈哌齐；治疗哮喘药物指的是：左沙丁胺醇、抗艾滋病药指的是：利托那非；抗癌药指的是：替莫唑胺。

本发明所述的亚稳态晶体药物原料指的是亚稳态晶体原料中晶体至少为75%以上，优选85%以上，更优选亚稳态晶体原料中晶体至少为95%以上。

本发明所述的制备方法，其中所述的固体口服制剂包括：片剂、胶囊剂、其他制剂。

其中片剂包括：普通片、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片；胶囊剂包括：硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊；其他制剂包括：颗粒剂、栓剂、贴剂。

本发明的保护剂为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇的一种或多种的混合物。其中保护剂的浓度为5-40%（w/w）。优选10-30%（w/w）。例如5-20%的羟丙甲基纤维素、5—20%羟丙基纤维素、5-20%聚乙烯吡咯烷酮k30或5-20%聚乙烯吡咯烷酮k90。

本发明所述的药用辅料为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、玉米淀粉、磷酸氢钙、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、硬脂酸镁或二氧化硅。

本发明所选择的溶剂主要为纯水或有机溶剂，选择的原则有两条，一是溶剂不会使晶型发生转变，第二是亚稳态晶体药物在溶剂中不溶或难溶解。其中的有机溶剂包括：甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、氯仿、醋酸乙酯等等。在制备含有亚稳态晶体药物组合物时，根据需要包裹的晶体药物的理化特性，在选择溶解保护剂的溶剂时要选择不同的溶剂，其对于易溶于水的晶体药物，应采用有机溶剂加以溶解。例如：抗血小板聚集药物氯吡格雷，核苷类抗病毒药物替诺福韦都易溶于水、甲醇、乙醇，但在丙酮中几乎不溶，所以应选择丙酮；对于核苷类抗病毒药物阿德福韦酯在水中难溶，因此溶剂就可以选择纯水；再例如抗癌药替莫唑胺在水中微溶，在甲醇中极微溶解，在乙醇、丙酮或氯仿中几乎不溶，因此可选择的溶剂范围就很大。再例如抗溃疡药物雷尼替丁在水中溶解，在乙醇中略溶，在丙酮中几乎不溶，所以可选择乙醇或丙酮，以减少对晶型的破坏。

本发明主要选择纯水或有机溶剂为溶剂，加入一种或多种保护剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇，搅拌溶解至清(必要时可加热放冷至室温），加入亚稳态晶体药物原料，搅拌均匀，得到含有保护剂的亚稳态晶体药物备用；然后将其干燥除去溶剂，得到含亚稳态晶体药物；或将部分药用辅料混匀，例如乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮，再加入含有保护剂的亚稳态晶体药物，湿法混合制粒，干燥，得到含亚稳态晶体药物的颗粒；最后按比例加入其余药用辅料混匀，制成各种口服制剂。 

本发明一个优选的特例是：将亚稳态晶体药物（含量85%以上）过筛备用；取羟丙甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮k90在水中搅拌溶解后，加入亚稳态晶体药物搅匀，得到含有保护剂的亚稳态晶体药物备用；然后将乳糖、部分（1/2）交联羧甲基纤维素钠加入湿法混合制粒机中混匀，再加入含有保护剂的亚稳态晶体药物制粒，经摇摆制粒机制粒；流化床干燥，整粒，计算收率；按比例加入其余药用辅料混匀，压片。

本发明另一个优选的特例是选择纯水为溶剂，将晶Ⅱ型雷尼替丁（含量99%）过筛备用；取羟丙甲基纤维素、聚乙二醇在水中搅拌溶解后，加入晶Ⅱ型雷尼替丁搅匀，得到含有保护剂的晶Ⅱ型雷尼替丁；然后将乳糖、微晶纤维素加入湿法混合制粒机中混匀，再加入含有保护剂的晶Ⅱ型雷尼替丁，制软材，经摇摆制粒机制粒；流化床干燥，整粒，按比例加入其余辅料混匀，装入胶囊，其中保护剂的浓度为5-40%（w/w）。

本发明另一个优选的特例是选择纯水为溶剂，将晶I型阿戈美拉汀（含量99%）过筛备用；取羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮k90在水中搅拌溶解后，加入晶I型阿戈美拉汀搅匀，得到含有保护剂的晶I型阿戈美拉汀备用；然后将乳糖、部分（1/2）交联聚乙烯吡咯烷酮加入湿法混合制粒机中混匀，再加入含有保护剂的晶I型阿戈美拉汀，制软材，经摇摆制粒机制粒；流化床干燥，整粒，按比例加入其余辅料混匀，压片，其中保护剂的浓度为5-30%（w/w）。

本发明再一个优选的特例是：选择丙酮为溶剂，将晶Ⅰ型替诺福韦（含量95%以上）过筛备用；取羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮k30在丙酮中搅拌溶解后，加入晶Ⅰ型替诺福韦搅匀，真空干燥除去丙酮，得到含有保护剂的晶Ⅰ型替诺福韦晶体药物颗粒备用；按比例加入其余辅料混匀，制成颗粒剂。其中保护剂的浓度为5-20%（w/w）。

本发明再一个优选的特例是：选择纯水为溶剂，将晶Ⅰ型替莫唑胺（含量95%以上）过筛备用；取聚乙烯吡咯烷酮k30在水中搅拌溶解后，加入晶Ⅰ型替莫唑胺晶体药物搅匀，真空干燥得到含有保护剂的晶Ⅰ型替莫唑胺晶体药物颗粒；按比例加入其余辅料混匀，制成胶囊。其中保护剂的浓度为15-30%（w/w）。

本发明再一个优选的特例是：将晶Ⅰ型阿德福韦酯晶体药物（含量85%以上）过筛备用；取羟丙甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮k90在水中搅拌溶解后，加入晶Ⅰ型阿德福韦酯晶体药物搅匀，得到含有保护剂的晶Ⅰ型阿德福韦酯晶体药物备用；然后将乳糖、部分（1/2）交联羧甲基纤维素钠加入湿法混合制粒机中混匀，再加入含有保护剂的晶Ⅰ型阿德福韦酯晶体药物，制粒，经摇摆制粒机制粒；流化床干燥，整粒，计算收率；按比例加入其余药用辅料混匀，压片。其中保护剂的浓度为20%（w/w）。

本发明再一个优选的特例是：将晶Ⅴ型阿德福韦酯晶体药物（含量95%以上）过筛备用；取聚乙烯吡咯烷酮k90在水中搅拌溶解后，加入晶Ⅴ型阿德福韦酯晶体药物搅匀，得到含有保护剂的晶Ⅴ型阿德福韦酯晶体药物备用；然后将乳糖、微晶纤维素、部分（1/2）交联羧甲基纤维素钠加入湿法混合制粒机中混匀，再加入含有保护剂的晶Ⅴ型阿德福韦酯晶体药物，制粒，经摇摆制粒机制粒；流化床干燥，整粒；按比例加入其余药用辅料混匀，装入胶囊。其中保护剂的浓度为28%（w/w）。

本发明再一个优选的特例是：将晶I型盐酸多奈哌齐（含量85%以上）过筛备用；取羟丙甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮k30在乙酸乙酯中搅拌溶解后，加入晶I型盐酸多奈哌齐搅匀，真空干燥除去乙酸乙酯，得到含有保护剂的晶I型盐酸多奈哌齐；按比例加入其余药用辅料混匀，压片。其中保护剂的浓度为25%（w/w）。

本发明现以典型的晶I型阿戈美拉汀为例来说明本发明重点考察的关键问题以及所解决的问题：

（1）溶剂选择：

晶I型阿戈美拉汀几乎不溶于水，在甲醇、乙醇、乙腈、DMSO等中易溶，进一步带来晶型的变化。因此，选择在水中制备最佳，最佳比例加入量约为原料的0.5-4倍；

（2）药用辅料的选择：

晶I型阿戈美拉汀对热与压力较为敏感，在高温和高压条件下不稳定。

为此，本发明人考察了乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、微晶纤维素、预胶化淀粉、聚乙二醇4000、聚乙烯吡咯烷酮k30、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉等辅料与晶I型阿戈美拉汀混合（1:1）；晶I型阿戈美拉汀原料同时在高温60℃、高湿RH92.5%、光照4500±500Lx照度下放置15天后,采用DSC测定其晶型变化。

结果：预胶化淀粉对测定干扰，其中微晶纤维素有明显的晶型转变促进作用。结合上市品使用的辅料，我们选用乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、硬脂酸镁、二氧化硅等作为试验用的辅料。

（3）保护剂的选择：

选择聚乙烯吡咯烷酮k30、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素。

试验方法：按照以下表中处方，取保护剂适量，制成5%的溶液；作为制粒用的保护剂；晶I型阿戈美拉汀和乳糖混合，加入保护剂制软材，经20目筛制粒，流化床(进风温度45℃，沸床温度30℃)干燥，计算收率；按照处方量加入交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅；Φ7.5mm冲压片。片剂经DSC扫描，归一法计算晶I型的纯度。

                             处 方 表

结果如下表：

结果表明：聚乙烯吡咯烷酮k30、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素均有保护作用；聚乙二醇4000有促进晶型转化作用。

1）保护剂加入方法试验：

方法1：保护剂与阿戈美拉汀混合均匀后再加入乳糖。

方法2：阿戈美拉汀与乳糖混合后再加入保护剂。

照方法1、2制备得到片剂；测定片剂的晶I型纯度结果如下：

 结果表明：方法1的效果更好，因此选择方法1。

2）保护剂用量用法试验：试验1：选取聚乙烯吡咯烷酮k30作为保护剂，考察不同浓度的保护作用。按照上述处方，取聚乙烯吡咯烷酮k30适量，配置成10%、15%、20%溶液，照上述方法制备片剂。测定片剂的晶I型纯度结果如下：

结果表明：随着聚乙烯吡咯烷酮k30的浓度提高，晶型的变化减少。

试验2：选取羟丙基纤维素作为保护剂，考察不同浓度的保护作用。按照上述处方，取羟丙基纤维素适量，配置成5%、10%、15%、20%溶液，照上述方法制备片剂。测定片剂的晶I型纯度结果如下：

结果表明：随着羟丙基纤维素的浓度提高，晶型的变化减少。

试验3：选取羟丙甲基纤维素作为保护剂，考察不同浓度的保护作用。按照上述处方，取羟丙甲基纤维素适量，配置成5%、10%、15%、20%溶液，照上述方法制备片剂。测定片剂的晶I型纯度结果如下：

结果表明：羟丙甲基纤维素保护作用最强，5%的浓度就能达到90%以上随着羟丙甲基纤维素的浓度提高，晶型的变化减少。

试验4：选取聚乙烯吡咯烷酮k30、羟丙基纤维素作为保护剂，考察不同浓度的保护作用。按照上述处方，取聚乙烯吡咯烷酮k30、羟丙基纤维素适量（比例为1:1），配置成5%、10%、15%、20%溶液，照上述方法制备片剂。测定片剂晶I型纯度结果如下：

结果表明：随着聚乙烯吡咯烷酮k30和羟丙基纤维素的浓度提高，晶型的变化减少。

试验5：选取羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素作为保护剂，考察不同浓度的保护作用。按照上述处方，取羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素适量（比例为1:1），配置成5%、10%、15%、20%溶液，照上述方法制备片剂。测定片剂的晶I型纯度结果如下：

羟丙甲基纤维素：羟丙基纤维素=1:1 浓度	5%	10%	15%	20%
					DSC测定晶I型纯度（%）	94	98	98	98

结果表明：随着羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素的浓度提高，晶型的变化减少。

试验6：选取羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮k30作为保护剂，考察不同浓度的保护作用。按照上述处方，取羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮k30适量（比例为1:1），配置成5%、10%、15%、20%溶液，照上述方法制备片剂。测定片剂晶I型纯度结果如下：

羟丙甲基纤维素：聚乙烯吡咯烷酮k30=1:1 浓度	5%	10%	15%	20%
					DSC测定晶I型纯度（%）	94	98	100	100

结果表明：随着聚乙烯吡咯烷酮k30和羟丙甲基纤维素的浓度提高，晶型的变化减少，当浓度达到15%时，晶I型阿戈美拉汀几乎没有改变。

综上所述，采用混合保护剂效果最好，其中最优选择羟丙甲基纤维素与聚乙烯吡咯烷酮k30。其中，采用15%的浓度，较20%浓度（粘度太大）软材制备相对容易，更利于工业化大生产。

（4）体外溶出度比较

照中国药典2010版附录XC第二法（桨法），我们分别采用分别以水、0.1mol/L盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、0.5%SDS溶液900ml为溶出介质，转速为50转/分，测定阿戈美拉汀溶出曲线，与国外上市品进行溶出比较，其结果如下：

阿戈美拉汀片在水中的溶出度(%)

时间（min）	1	2	3	4	5	6	均值
								5	36.2	35.1	34.0	37.2	33.2	36.0	35.3
10	63.7	65.0	62.5	67.9	63.3	64.3	64.4
								15	80.2	81.7	80.2	84.5	81.5	82.5	81.8
20	88.2	89.3	87.5	91.8	89.0	90.3	89.3
								30	94.3	95.1	94.4	96.6	95.8	95.3	95.2
45	96.4	96.1	94.7	97.5	97.5	96.6	96.5

阿戈美拉汀片在0.1mol/L盐酸中的溶出度(%)

阿戈美拉汀片在pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出度(%)

阿戈美拉汀片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度(%)

阿戈美拉汀片在0.5%SDS溶液中的溶出度(%)

 

上市品在水中的溶出度（％）

上市品在0.1mol/L盐酸中的溶出度（％）

时间（min）	1	2	3	4	5	6	均值
								5	26.9	24.2	25.2	23.1	28.5	26.3	25.7
10	67.6	64.5	63.6	62.4	65.0	63.9	64.5
								15	86.3	85.2	85.6	82.6	85.9	86.4	85.3
20	91.2	89.3	91.3	89.8	90.7	91.1	90.6
								30	97.2	94.5	95.3	94.8	94.4	95.0	95.2
45	98.5	95.2	95.9	96.4	97.0	97.0	96.7

上市品在pH4.5缓冲液中的溶出度（％）

时间（min）	1	2	3	4	5	6	均值
								5	32.4	31.6	29.5	33.0	30.0	28.7	30.8
10	71.6	70.7	68.7	69.3	69.4	70.2	70.0
								15	87.8	87.5	85.7	86.5	87.9	88.6	87.3
20	94.6	93.7	92.9	93.4	94.8	93.5	93.8
								30	98.5	97.3	97.2	97.1	96.7	97.3	97.3
45	100.3	99.2	98.6	98.2	98.5	98.5	98.9

                    上市品在pH6.8缓冲液中的溶出度（％）

上市品在0.5%十二烷基硫酸钠溶液中的溶出度（％）

结果：在水、0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液 、pH6.磷酸盐缓冲液、0.5%SDS五种溶出介质中比较自制品与国外样品，其相似因子结果：

 国外样品与自制品溶出曲线比较结果

当f₂值在50～100范围内则认为两条溶出曲线是相似的，因此国外样品与自制样品在水、0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液 、pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线相似。

（5）稳定性考察：

参照上述试验6：采用羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮k30作为保护剂，浓度为15%，按照处方工艺制备片剂。

1）工艺过程中稳定性：以晶型和有关物质为评价指标，采用DSC法测定片剂的晶型纯度；有关物质的测定：采用进口药品标准，HPLC法；其结果如下：

               本发明制备的I型结晶阿戈美拉汀片结果(%)

项目	有关物质	晶型纯度
			原料	0.32	100
含原料颗粒	0.34	100
			片剂	0.31	100

结果表明：制剂过程中晶型和有关物质几乎没有变化，工艺过程良好。

2）影响因素试验：我们结合本发明的制剂考察：在高温60℃、高湿RH92%、高温高湿（40℃、RH75%）敞口放置30天，其结果如下：

                     影响因素试验结果（%） 

结果表明：有关物质没有增加；晶I型制剂与单纯原料相比，晶型的稳定性明显提高。

（3）加速试验：包装使用聚乙烯瓶，内加干燥剂。放置在RH75%，40℃条件和RH60%，30℃条件。以晶型为评价指标。结果如下：

结果表明：在RH75%，40℃条件下，晶型发生改变；RH60%，30℃条件下，晶型稳定，提示片剂应在阴凉处放置。

本发明所公开的改善晶体药物稳定的药物组合物与现有技术相比所具有的特点在于：

（1）本发明所选用的保护剂选自于一般的制剂中常用的辅料：羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯比咯烷酮、聚乙二醇。

（2）本发明所选用保护剂的加入方法是：先将亚稳态晶体药物与一定浓度的保护剂水或有机溶液充分搅拌均匀，得到含有保护剂的亚稳态晶体药物，然后再与药用辅料混合，整成各种固体口服制剂。

   （3）本发明所制备的亚稳态晶体药物能充分保证亚稳态晶体药物在药物组合物制备过程中不发生变化。

（4）本发明所公开的改善晶体药物稳定的药物组合物制备工艺完全能够适应大规模工业化生产的需要。

（5）本发明所公开的改善晶体药物稳定的药物组合物制备工艺中晶体药物的晶型和有关物质的稳定性良好。

（6）本发明公开的制备方法，能最大限度地使亚稳态晶体药物在制造过程中不发生变化；一方面，亚稳态的晶型稳定性大大提高；另一方面，能控制药物的有关物质的增长，使得药物的整体稳定性增强。

附图说明：

图1 AG晶I型原料DSC图；

图2 AG晶I型原料粉碎后DSC图；

图3 AG晶I型原料研磨后DSC图；

图4 AG晶I型原料压片后DSC图；

图5 AG晶I型保护后原料压片后DSC图；

图6 AG晶I型原料（含杂晶）DSC图；

图7 AG晶I型（含杂晶）保护后原料压片后DSC图；

图8.在水中溶出曲线对比；

图9.在0.1mol/L盐酸中溶出曲线对比；

图10.在pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线对比；

图11.在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线对比；

图12.在0.5%十二烷基硫酸钠中溶出曲线对比。

具体实施方式：

为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。以下结合实例对本发明做进一步的说明。其中所提到的含量为75%以上的药物如：广谱抗菌药，加替沙星、曲伐沙星；抗高血压药物指的是：佐诺普利、福辛普利钠、奥美沙坦、托拉塞米、替米沙坦钠、盐酸特拉唑嗪；治疗糖尿病药指的是：马来酸罗格列酮、曲格列酮、利莫那班；抗血小板聚集药物指的是：氯吡格雷；抗精神失常药物指的是：利哌利酮、奥氮平、舍曲林盐酸盐、富马酸喹硫平、齐拉西酮；核苷类抗病毒药物指的是：阿德福韦酯、利托那韦、泰诺福韦、拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定；抗抑郁药物指的是：阿戈美拉汀、帕罗西丁、氟苯哌苯醚；抗生素药物指的是：克拉仙霉素、头孢地尼、甲基红霉素、克拉红霉素、地红霉素、氨曲南；抗溃疡药物指的是：西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁；镇痛药指的是：羟氢可待酮、羟考酮、14-羟基二氢可待因酮盐酸盐、依立曲坦半硫酸盐；治疗老年痴呆药指的是：盐酸多奈哌齐；治疗哮喘药物指的是：左沙丁胺醇、抗艾滋病药指的是：利托那非；抗癌药指的是：替莫唑胺等均有市售；所用其它辅料也有市售。

实施例1

阿戈美拉汀（晶I型99%）    25g

水                                   20ml

乳糖                              102g

羟丙基纤维素                     3g

聚乙烯吡咯烷酮k30             3g

交联羧甲基纤维素钠            13g

硬脂酸镁                          1.3g

硬脂酸                             2.6g

二氧化硅                         0.3g

工艺：按上述重量将晶I型阿戈美拉汀过筛备用；取羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮k30在水中搅拌溶解后，加入晶I型阿戈美拉汀搅匀，得到含保护剂的晶I型阿戈美拉汀备用；然后将乳糖、部分（1/2）交联羧甲基纤维素钠加入湿法混合制粒机中混匀，再加入含保护剂的晶I型阿戈美拉汀，制粒2min，经摇摆制粒机制粒（833μm孔径筛）；流化床干燥（进风温度45℃，沸床温度35℃），整粒，计算收率；按比例加入其余辅料混匀；使用直径为7.5mm冲头压片。

实施例2

替诺福韦（晶I型90%以上）     300g

水                                            450ml

羟丙甲基纤维素                        15g

聚乙烯吡咯烷酮k30                   15g

乳糖                                         120g

微晶纤维素                               40g

预胶化淀粉                              25g

交联聚乙烯吡咯烷酮                13g

硬脂酸镁                              1.3g

工艺：按上述重量将晶I型替诺福韦过筛备用；取羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮k30在水中搅拌溶解后，加入晶I型替诺福韦搅匀；得到含保护剂的晶I型替诺福韦备用；然后将乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、部分（1/2）交联聚乙烯吡咯烷酮加入湿法混合制粒机中混匀，再加入含保护剂的晶I型替诺福韦，制粒2min，经摇摆制粒机制粒（833μm孔径筛）；流化床干燥（进风温度50℃，沸床温度35℃），整粒，计算收率；按比例加入其余辅料混匀，压片。

实施例3

阿德福韦酯（晶I型85%以上） 10g

水                                           50ml

羟丙甲基纤维素                    5g

甘露醇                                   115g

微晶纤维素                          39g

     羧甲基淀粉钠                    8g

硬脂酸镁                               3g

工艺：按上述重量将晶I阿德福韦酯过筛备用；取羟丙甲基纤维素在水中搅拌溶解后，加入晶I型阿德福韦酯搅匀；得到含保护剂的晶I型阿德福韦酯备用；然后将甘露醇、微晶纤维素、部分（1/2）羧甲基淀粉钠加入湿法混合制粒机中混匀，再加入含保护剂的晶I阿德福韦酯，制粒2min，经摇摆制粒机制粒（833μm孔径筛）；流化床干燥（进风温度45℃，沸床温度35℃），整粒，按比例加入其余辅料混匀；装入胶囊。

实施例4

氯吡格雷（晶I型95%以上）   98.875g

丙酮                                       150ml

     聚乙二醇6000                    10g

     乳糖                                   110g

     预胶化淀粉                         30g

氢化蓖麻油                            5g

工艺：按上述重量将晶I型氯吡格雷过筛备用；取聚乙二醇在丙酮中搅拌溶解后，加入晶I型氯吡格雷搅匀；真空干燥除去丙酮，得到含保护剂的晶I型氯吡格雷颗粒；然后按比例加入其余辅料混匀，制成片剂。

实施例5

加替沙星（晶I型90%）       50g

水                                     100ml

聚乙烯吡咯烷酮k90           9g

磷酸氢钙                          150g

玉米淀粉                             30g

低取代羟丙甲基纤维素        8g

硬脂酸镁                            2g

工艺：按上述重量将晶I型加替沙星过筛备用；取聚乙烯吡咯烷酮k90在水中搅拌溶解后，加入晶I型加替沙星搅匀，得到含保护剂的晶I型加替沙星备用；然后将磷酸氢钙、玉米淀粉、部分（1/2）低取代羟丙甲基纤维素钠加入湿法混合制粒机中混匀，再加入含保护剂的晶I型加替沙星，制粒2min，经摇摆制粒机制粒（833μm孔径筛）；流化床干燥（进风温度45℃，沸床温度35℃），整粒，计算收率；按比例加入其余辅料混匀；压片。

实施例6

替莫唑胺（晶I型75%）       100g

水                                        300ml

羟丙基纤维素                        9g

乳糖                                      160g

     羧甲基淀粉钠                   9g

     柠檬酸                              5g

硬脂酸                                 2g

二氧化硅                             1g

工艺：按上述重量将晶I型替莫唑胺过筛备用；取羟丙基纤维素在水中搅拌溶解后，加入晶I型替莫唑胺搅匀，真空干燥除去溶剂，得到含保护剂的晶I型替莫唑胺颗粒备用，按比例加入其余辅料混匀，装入胶囊，制成胶囊剂。

实施例7

阿戈美拉汀（晶I型85%以上） 25g

水                                           30ml

乳糖                                         99g

羟丙甲基纤维素                      3g

羟丙基纤维素                   3g

聚乙烯吡咯烷酮K30          3g

交联聚乙烯吡咯烷酮           13g

硬脂酸镁                        1.3g

硬脂酸                          2.6g

二氧化硅                       0.3g

工艺：按上述重量将晶I型阿戈美拉汀过筛备用；取羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30在水中搅拌溶解后，加入晶I型阿戈美拉汀搅匀；得到含保护剂的晶I型阿戈美拉汀备用；然后将乳糖、部分（1/2）交联羧甲基纤维素钠加入湿法混合制粒机中混匀，再加入含保护剂的晶I型阿戈美拉汀，制粒2min，经摇摆制粒机制粒（833μm孔径筛）；流化床干燥（进风温度45℃，沸床温度35℃），整粒，计算收率；按比例加入其余辅料混匀；压片。

Claims (22)

1.一种改善晶体药物稳定性的药物组合物，其特征在于它是由亚稳态晶体药物、保护剂和药用辅料组成；所述的保护剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇中的一种或多种的混合物。

2.权利要求1所述的药物组合物，其中亚稳态晶体药物：保护剂：药用辅料的重量份数比为1：0.1-1：0.1-10。

3.权利要求1所述的药物组合物，其中所述的亚稳态晶体药物包括广谱抗菌药、抗高血压药物、治疗糖尿病药、抗精神失常药物、抗血小板聚集药物、核苷类抗病毒药物、抗抑郁药物、抗生素药物、抗溃疡药物、镇痛药、治疗老年痴呆药、治疗哮喘药物、抗艾滋病药、抗癌药。

4.权利要求3所述的药物组合物，其中广谱抗菌药指的是：加替沙星、曲伐沙星；抗高血压药物指的是：佐诺普利、福辛普利钠、奥美沙坦、托拉塞米、替米沙坦钠、盐酸特拉唑嗪；治疗糖尿病药指的是：马来酸罗格列酮、曲格列酮、利莫那班；抗血小板聚集药物指的是：氯吡格雷；抗精神失常药物指的是：利哌利酮、奥氮平、舍曲林盐酸盐、富马酸喹硫平、齐拉西酮；核苷类抗病毒药物指的是：阿德福韦酯、利托那韦、泰诺福韦、拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定；抗抑郁药物指的是：阿戈美拉汀、帕罗西丁、氟苯哌苯醚；抗生素药物指的是：克拉仙霉素、头孢地尼、甲基红霉素、克拉红霉素、地红霉素、氨曲南；抗溃疡药物指的是：西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁；镇痛药指的是：羟氢可待酮、羟考酮、14-羟基二氢可待因酮盐酸盐、依立曲坦半硫酸盐；治疗老年痴呆药指的是：盐酸多奈哌齐；治疗哮喘药物指的是：左沙丁胺醇；抗艾滋病药指的是：利托那非；抗癌药指的是：替莫唑胺。

5.权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中的组合物为固体口服制剂。

6.权利要求5所述的药物组合物，其中的固体口服制剂包括：片剂、胶囊剂、颗粒剂或其它制剂。

7.权利要求6所述的药物组合物，其中的片剂包括：普通片、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片；胶囊剂包括：硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊；其他制剂包括：颗粒剂、栓剂、贴剂。

8.权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其中亚稳态晶体药物原料中亚稳态晶体至少为75%以上。

9.权利要求1-7任一项所述的药物组合物，它是由下述重量份数的原料组成：

亚稳态晶体药物                        1份

溶剂                                0.5-10份

保护剂                      0.1-1份

药用辅料                          0.1-10份；

所述的保护剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇中的一种或多种的混合物；所述的药用辅料为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、玉米淀粉、磷酸氢钙、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、硬脂酸镁或二氧化硅；所述的溶剂为水或有机溶剂。

10.权利要求9所述的药物组合物，其中所述的亚稳态晶体药物包括广谱抗菌药、抗高血压药物、治疗糖尿病药、抗精神失常药物、抗血小板聚集药物、核苷类抗病毒药物、抗抑郁药物、抗生素药物、抗溃疡药物、镇痛药、治疗老年痴呆药、治疗哮喘药物、抗艾滋病药、抗癌药。

11.权利要求10的药物组合物，广谱抗菌药指的是：加替沙星、曲伐沙星；抗高血压药物指的是：佐诺普利、福辛普利钠、奥美沙坦、托拉塞米、替米沙坦钠、盐酸特拉唑嗪；治疗糖尿病药指的是：马来酸罗格列酮、曲格列酮、利莫那班；抗血小板聚集药物指的是：氯吡格雷；抗精神失常药物指的是：利哌利酮、奥氮平、舍曲林盐酸盐、富马酸喹硫平、齐拉西酮；核苷类抗病毒药物指的是：阿德福韦酯、利托那韦、泰诺福韦、拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定；抗抑郁药物指的是：阿戈美拉汀、帕罗西丁、氟苯哌苯醚；抗生素药物指的是：克拉仙霉素、头孢地尼、甲基红霉素、克拉红霉素、地红霉素、氨曲南；抗溃疡药物指的是：西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁；镇痛药指的是：羟氢可待酮、羟考酮、14-羟基二氢可待因酮盐酸盐、依立曲坦半硫酸盐；治疗老年痴呆药指的是：盐酸多奈哌齐；治疗哮喘药物指的是：左沙丁胺醇、抗艾滋病药指的是：利托那非；抗癌药指的是：替莫唑胺。

12.权利要求1-11任一项所述改善晶体药物稳定性的药物组合物的制备方法，其特征在于它包括：

将一种或多种保护剂加入到溶剂中，搅拌，溶解至清，加入亚稳态晶体药物，搅拌均匀，得到含有保护剂的亚稳态晶体药物；然后按一定比例加入药用辅料混合制粒，再经干燥，整粒，得到含有活性成分的均匀颗粒，再按一定比例加入其他的药用辅料制成片剂、胶囊、颗粒剂各种固体口服制剂；或

将一种或多种保护剂加入到溶剂中，搅拌，溶解至清，再加入亚稳态晶体药物，搅拌均匀，再通过适当的干燥方法除去溶剂，得到含有保护剂的亚稳态晶体药物颗粒；加入适当的其他辅料，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂各种口服固体制剂。

13.权利要求12所述的制备方法，其中其特征在于它包括

（a）选择一种或多种保护剂加入到溶剂中，搅拌，溶解至清，加入亚稳态晶体药物，搅拌均匀，得到含有保护剂的亚稳态晶体药物备用；其中亚稳态晶体药物原料与保护剂的重量份数比为1：0.1-1；溶剂的加入量为亚稳态晶体药物重量的0.5-10倍；

（b）将含有保护剂的亚稳态晶体药物干燥，除去溶剂，得到含有保护剂的晶型药物颗粒；或将部分药用辅料混匀，加入到含有保护剂的亚稳态晶体药物中，混合制粒，得到含亚稳态晶体药物的颗粒；

所述的部分药用辅料为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、甘露醇、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮；

（c）按比例加入其余药用辅料混匀，制成固体口服制剂；其中所述的保护剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素一种或多种的混合物。

14.权利要求13所述的制备方法，其中的溶剂指的是水、甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、异丙醚、叔丁醇、氯仿、二氯甲烷、或醋酸乙酯。

15.权利要求13所述的制备方法，其中所述的亚稳态晶体药物为广谱抗菌药、抗高血压药物、治疗糖尿病药、抗精神失常药物、抗血小板聚集药物、核苷类抗病毒药物、抗抑郁药物、抗生素药物、抗溃疡药物、镇痛药、治疗老年痴呆药、治疗哮喘药物、抗艾滋病药、抗癌药。

16.权利要求13所述的制备方法，其中的所述的广谱抗菌药指的是：加替沙星、曲伐沙星；抗高血压药物指的是：佐诺普利、福辛普利钠、奥美沙坦、托拉塞米、替米沙坦钠、盐酸特拉唑嗪；治疗糖尿病药指的是：马来酸罗格列酮、曲格列酮、利莫那班；抗血小板聚集药物指的是：氯吡格雷；抗精神失常药物指的是：利哌利酮、奥氮平、舍曲林盐酸盐、富马酸喹硫平、齐拉西酮；核苷类抗病毒药物指的是：阿德福韦酯、利托那韦、泰诺福韦、拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定；抗抑郁药物指的是：阿戈美拉汀、帕罗西丁、氟苯哌苯醚；抗生素药物指的是：克拉仙霉素、头孢地尼、甲基红霉素、克拉红霉素、地红霉素、氨曲南；抗溃疡药物指的是：西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁；镇痛药指的是：羟氢可待酮、羟考酮、14-羟基二氢可待因酮盐酸盐、依立曲坦半硫酸盐；治疗老年痴呆药指的是：盐酸多奈哌齐；治疗哮喘药物指的是：左沙丁胺醇、抗艾滋病药指的是：利托那非；抗癌药指的是：替莫唑胺。

17.权利要求13所述的制备方法，其中的广谱抗菌药指的是：加替沙星、曲伐沙星；抗高血压药物指的是：托拉塞米、盐酸特拉唑嗪；治疗糖尿病药指的是：马来酸罗格列酮、曲格列酮；抗血小板聚集药物指的是：氯吡格雷；抗精神失常药物指的是：舍曲林盐酸盐、富马酸喹硫平、齐拉西酮；核苷类抗病毒药物指的是：阿德福韦酯、泰诺福韦、恩替卡韦、替比夫定；抗抑郁药物指的是：阿戈美拉汀、帕罗西丁；抗生素药物指的是：克拉仙霉素、地红霉素、氨曲南；治疗十二指肠溃疡药物指的是：西咪替丁、法莫替丁；镇痛药指的是：羟考酮、14-羟基二氢可待因酮盐酸盐、依立曲坦半硫酸盐；治疗老年痴呆药指的是：盐酸多奈哌齐；治疗哮喘药物指的是：左沙丁胺醇、抗艾滋病药指的是：利托那非；抗癌药指的是：替莫唑胺。

18.权利要求12-16所述的制备方法，其中所述的亚稳态晶体药物原料指的是亚稳态晶体原料中亚稳态晶体为75%以上。

19.权利要求12-16所述的制备方法，其中所述的固体口服制剂包括：片剂、胶囊剂、其它制剂。

20.权利要求19所述的所述的制备方法，其中的片剂包括：普通片、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片；胶囊剂包括：硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊；其它制剂包括：颗粒剂、栓剂、贴剂。

21.权利要求12-19所述的制备方法，其中的保护剂为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇的一种或多种的混合物。

22.权利要求12-20所述的制备方法，其中保护剂的浓度为2-40%（w/w）。