CN112220785B - 一种pde4抑制剂药物组合物及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于药物领域,具体涉及一种PDE4抑制剂药物组合物及其制备方法与用途。
背景技术
慢性炎症是一种多因子并发症,其特征为多种类型的炎症细胞的活化,如淋巴谱系(T淋巴细胞)和骨髓谱系(包括粒细胞、巨噬细胞和单核细胞),这些活化细胞产生促炎介质,包括细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)和白介素(IL-1)。因此,抑制这些细胞的活化或抑制其产生促炎细胞因子的药物组合物可用于炎性疾病和涉及细胞因子水平升高的其它疾病的治疗。
磷酸二酯酶(phosphodiesterases,PDEs)是一个多基因的大家族,它包括11型共30余种,并且具有不同的底物专一性,PDE4、7、8专一作用于环腺苷酸(cAMP),cAMP是介导细胞对大范围胞外刺激的生物相应的第二信使,当适当的激动剂与特定细胞表面受体结合时,腺苷酸环化酶被激活,将三磷酸腺苷(ATP)转化为cAMP,PDE功能的抑制便会阻止cAMP向无活性的代谢物5-AMP转化,因而维持较高的cAMP水平,抑制细胞活化。
研究表明,PDE4与变应性、自身免疫和炎性疾病等有关,但现有的PDE4抑制剂不仅能效低还会存在呕吐和中枢神经系统紊乱等副作用,从而使得现有的PDE4抑制剂药物组合物具有窄的治疗窗口,因此确定一种新型PDE4抑制剂药物组合物对变应性、自身免疫和炎性疾病是至关重要的。
发明内容
本发明提供了一种PDE4抑制剂药物组合物及其制备方法及用途,该药物组合物中的活性成分能效高、副作用低,利用该活性成分组成药物组合物具有良好的药学特征,且制备方法简单,对预防和治疗变应性疾病、自身免疫疾病或炎性疾病具有重要意义。
第一方面,本发明提供了一种PDE4抑制剂药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括如下质量百分含量的成分:
其中,所述活性成分为具有式Ⅰ结构的化合物和/或其药学上可接受的盐:
式中,R1代表N,N-二甲基氨基乙基、3-氨基-3-氧代丙基、3,3-二氟丙基、甲氧基烷基;
R2代表氰基、氨基磺酰基、氨基羰基、烷基酰基氨基。
本发明提供的药物组合物包括0.1%-5%的活性成分、70%-90%的填充剂、1%-20%的崩解剂、1%-10%的粘合剂、0%-2%的润滑剂,其中该活性成分对PDE4的抑制作用具有能效高、副作用低的优点。本发明提供的药物组合物具有良好的药学特征,溶出度高、稳定性好、能效高、副作用低、治疗效果好,有效改善了现有PDE4抑制剂药物组合物具有的治疗窗口窄的问题,对预防和治疗变应性疾病、自身免疫疾病或炎性疾病具有重要意义。
第二方面,本发明提供了一种如第一方面所述的PDE4抑制剂药物组合物的制备方法,包括如下步骤:
称取活性成分、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂分别过筛备用;
按照处方量配置粘合剂溶液,将活性成分、填充剂、崩解剂与所述粘合剂溶液混合后干燥,然后经筛网整粒后获得颗粒;
将所述颗粒与所述润滑剂混合,得到PDE4抑制剂药物组合物。
本发明提供的制备方法由三个主要步骤组成,即准备原料、湿法制粒、总混处理,上述制备方法操作简单,对设备要求不高,可以制备出均匀稳定,溶出度高的PDE4抑制剂药物组合物,对预防和治疗变应性疾病、自身免疫疾病或炎性疾病具有重要意义。
第三方面,本发明提供了根据第一方面所述的PDE4抑制剂药物组合物在用于预防和/或治疗变应性疾病、自身免疫疾病或炎性疾病药物中的用途。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
一方面,本实施例提供了一种PDE4抑制剂药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括如下质量百分含量的成分:
其中,所述活性成分为具有式Ⅰ结构的化合物和/或其药学上可接受的盐:
式中,R1代表N,N-二甲基氨基乙基、3-氨基-3-氧代丙基、3,3-二氟丙基、甲氧基烷基;
R2代表氰基、氨基磺酰基、氨基羰基、烷基酰基氨基。
本实施例提供的药物组合物包括0.1%-5%的活性成分、70%-90%的填充剂、1%-20%的崩解剂、1%-10%的粘合剂、0%-2%的润滑剂,其中该活性成分对PDE4的抑制作用具有能效高、副作用低的优点。上述物质制备出的药物组合物具有良好的药学特征,溶出度高、稳定性好、能效高、治疗效果好,对预防和治疗变应性疾病、自身免疫疾病或炎性疾病具有重要意义。
具体的,活性成分的添加量可以为0.1%、0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、4%或5%等,填充剂的添加量可以为70%、80%或90%等,崩解剂的添加量可以为1%、5%、7%、9%、10%、12%、15%或20%等,粘合剂的添加量可以为1%、3%、5%、7%或10%等,润滑剂的添加量可以为0.1%、0.5%、1%、1.5%或2%等。在上述各个物质的添加量下,可以保证获取到药物组合物良好的药学特征。
进一步地,所述药物组合物包括如下质量百分含量的成分:
在本实施例中,制备的药物组合物的溶出度为87.5%,并且稳定性好。
进一步地,所述药物组合物包括如下质量百分含量的成分:
在本实施例中,制备的药物组合物的溶出度为89.3%,并且稳定性好。
进一步地,所述填充剂选自淀粉、微晶纤维素、甘露醇、乳糖中的至少一种。
进一步地,所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的至少一种。
进一步地,所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、明胶中的至少一种。
进一步地,所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的至少一种。
进一步地,所述药物组合物还包括0.5%-3%的包衣剂。其中,所述包衣剂选自羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇6000、滑石粉中的至少一种。
进一步地,所述药物组合物包括如下质量百分含量的成分:
在本实施例中,制备的药物组合物的溶出度为86.2%,并且稳定性好。
进一步地,对于具有式Ⅰ结构的化合物,当R1代表甲氧基烷基时,R1为甲氧基乙基或甲氧基丙基。
进一步地,对于具有式Ⅰ结构的化合物,当R2代表烷基酰基氨基时,R2为特戊酰基氨基或乙酰基氨基。
进一步地,式Ⅰ所示结构可以为但不限于下述结构:
在一种可能的实现方式中,对于具有式Ⅰ结构的化合物和/或其药学上可接受的盐的制备方法,可以包括如下制备步骤:
步骤S10:中间体IV的合成:化合物II与化合物III在第一碱性物质作用下在第一反应溶剂中加热进行反应,得中间体IV;
步骤S11:中间体V的合成:中间体IV在第二碱性物质作用下于第二反应溶剂中进行反应,得中间体V;
步骤S12:化合物I的合成,中间体V在第三碱性物质作用下在第三反应溶剂中加热进行反应,得化合物I。
其中,在步骤S10中,所述第一碱性物质包括三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠中的至少一种。所述第一反应溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙二醇二甲醚中的至少一种。反应温度包括20℃~100℃,例如,反应温度可以为20℃、40℃、60℃、80℃或100℃等。
在步骤S11中,所述第二碱性物质包括正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁、异丙基氯化镁中的至少一种。所述第二反应溶剂包括四氢呋喃(THF)、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一种。反应温度包括-90℃~30℃,例如,反应温度可以为-90℃、-78℃、-30℃、0℃、10℃、30℃等。
在步骤S13中,所述第三碱性物质包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。所述第三反应溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。反应温度包括20℃~100℃,例如反应温度可以为20℃、25℃、30℃、80℃、100℃等。
第二方面,本实施例提供了一种如第一方面所述的PDE4抑制剂药物组合物的制备方法,包括如下步骤:
步骤S20,称取活性成分、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂分别过筛备用;
步骤S21,按照处方量配置粘合剂溶液,将活性成分、填充剂、崩解剂与所述粘合剂溶液混合后干燥,然后经筛网整粒后获得颗粒;
步骤S22,将所述颗粒与所述润滑剂混合,得到PDE4抑制剂药物组合物。
本发明提供的制备方法由三个主要步骤组成,即准备原料、湿法制粒、总混处理,上述制备方法操作简单,对设备要求不高,可以制备出均匀稳定,溶出度高的PDE4抑制剂药物组合物,对预防和治疗变应性疾病、自身免疫疾病或炎性疾病具有重要意义。需要说明的是,该药物组合物可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等,在将颗粒与润滑剂混合后,根据不同剂型的需要进行不同的处理。
在一种可能的实现方式中,当需要得到包衣片剂时,步骤S22包括:将所述颗粒与所述润滑剂混合,得总混颗粒;将总混颗粒压片后利用包衣剂进行包衣,得到PDE4抑制剂药物组合物。具体的,将总混后的颗粒,采用旋转压片机压制素片,然后将素片采用高效包衣机进行包衣,控制包衣增重约0.5%-3%。
第三方面,本实施例提供了第一方面所述的PDE4抑制剂药物组合物在用于预防和/或治疗变应性疾病、自身免疫疾病或炎性疾病药物中的用途。进一步地,所述自身免疫性疾病选自风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎等疾病。
本发明先后进行过多次试验,现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述,下面结合具体实施例进行详细说明。
一、活性成分的制备
实施例1
N-(2-((4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-基)乙酰胺的制备
中间体1b的合成:
将化合物1a(40.4g,200.0mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(27.6g,200.0mmol)和碳酸钾(33.1g,240.0mmol)溶于DMF(500mL)中,升温至60℃搅拌反应6小时,TLC检测反应,反应完毕后加水(500mL)淬灭反应,乙酸乙酯(500mLⅹ2)提取,有机层干燥、过滤、浓缩、柱层析分离得到类白色固体38.5g,收率74.0%。
中间体1c的合成:
将化合物1b(38.0g,146.2mmol)溶于THF(400mL),-78℃加入正丁基锂(175mmol),搅拌反应2小时,保温下加入二氧化硫四氢呋喃溶液(292.4mmol),然后升至室温反应过夜,冰浴下加入SO2Cl2(23.5g,175.4mmol),然后室温搅拌1小时,用饱和氯化铵溶液萃灭反应,甲基叔丁基醚(300mLⅹ2)提取,有机层浓缩,柱层析分离得到类白色固体30.3g,收率74.1%。
化合物1的合成:
将中间体1c(1.4g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物1d(880mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.3g,收率61.9%,ESI(+)m/z=421.1。
实施例2
N-(2-((2-((4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-基)特戊酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1b的合成及中间体1c的合成。
化合物2的合成:
将中间体1c(1.4g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物2a(1090mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.0g,收率43.3%,ESI(+)m/z=463.2。
实施例3
2-((4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-甲腈的制备
按照实施例1进行中间体1b的合成及中间体1c的合成。
化合物3的合成:
将中间体1c(1.4g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物3a(720mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.4g,收率72.2%,ESI(+)m/z=389.1。
实施例4
2-((4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-甲酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1b的合成及中间体1c的合成。
化合物4的合成:
将中间体1c(1.4g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物4a(810mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.2g,收率59.1%,ESI(+)m/z=407.1。
实施例5
2-((4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-磺酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1b的合成及中间体1c的合成。
化合物5的合成:
将中间体1c(1.4g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物5a(990mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.5g,收率67.9%,ESI(+)m/z=443.1。
实施例6
N-(2-((3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-基)乙酰胺的制备
中间体6a的合成:
将化合物1a(40.4g,200.0mmol)、2-溴-N,N-二甲基乙烷-1-胺(30.2g,200.0mmol)和碳酸钾(33.1g,240.0mmol)溶于DMF(500mL)中,升温至60℃搅拌反应6小时,TLC检测反应,反应完毕后加水(500mL)淬灭反应,乙酸乙酯(500mLⅹ2)提取,有机层干燥、过滤、浓缩、柱层析分离得到类白色固体40.2g,收率73.6%。
中间体6b的合成:
将化合物6a(38.2g,140.0mmol)溶于THF(400mL),-78℃加入正丁基锂(168.0mmol),搅拌反应2小时,保温下加入二氧化硫四氢呋喃溶液(280.0mmol),然后升至室温反应过夜,冰浴下加入SO2Cl2(22.5g,168.0mmol),然后室温搅拌1小时,用饱和氯化铵溶液萃灭反应,甲基叔丁基醚(300mLⅹ2)提取,有机层浓缩,柱层析分离得到类白色固体31.4g,收率76.6%。
化合物6的合成:
将中间体6b(1.5g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物1d(880mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.1g,收率50.8%。ESI(+)m/z=434.2。
实施例7
N-(2-((3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-基)特戊酰胺的制备
按照实施例6进行中间体6a的合成及中间体6b的合成。
化合物7的合成:
将中间体6b(1.5g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物2a(1090mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.3g,收率54.7%,ESI(+)m/z=476.2。
实施例8
2-((3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-甲腈的制备
按照实施例6进行中间体6a的合成及中间体6b的合成。
化合物8的合成:
将中间体6b(1.5g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物3a(720mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.6g,收率79.8%,ESI(+)m/z=402.1。
实施例9
2-((3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-甲酰胺的制备
按照实施例6进行中间体6a的合成及中间体6b的合成。
化合物9的合成:
将中间体6b(1.5g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物4a(810mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.2g,收率57.1%,ESI(+)m/z=420.2。
实施例10
2-((3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-磺酰胺的制备
按照实施例6进行中间体6a的合成及中间体6b的合成。
化合物10的合成:
将中间体6b(1.5g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物5a(990mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.5g,收率65.9%,ESI(+)m/z=456.1。
实施例11
3-(5-((4-乙酰胺基吲哚啉-2-基)磺酰基)-2-甲氧基苯氧基)丙酰胺的制备
中间体11a的合成:
将化合物1a(40.4g,200.0mmol)、3-溴丙酰胺(30.2g,200.0mmol)和碳酸钾(33.1g,240.0mmol)溶于DMF(500mL)中,升温至60℃搅拌反应6小时,TLC检测反应,反应完毕后加水(500mL)淬灭反应,乙酸乙酯(500mLⅹ2)提取,有机层干燥、过滤、浓缩、柱层析分离得到类白色固体42.6g,收率78.0%。
中间体11b的合成:
将化合物11a(38.2g,140.0mmol)溶于THF(400mL),-78℃加入正丁基锂(168.0mmol),搅拌反应2小时,保温下加入二氧化硫四氢呋喃溶液(280.0mmol),然后升至室温反应过夜,冰浴下加入SO2Cl2(22.5g,168.0mmol),然后室温搅拌1小时,用饱和氯化铵溶液萃灭反应,甲基叔丁基醚(300mLⅹ2)提取,有机层浓缩,柱层析分离得到类白色固体29.5g,收率72.0%。
化合物11的合成:
将中间体11b(1.5g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物1d(880mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.7g,收率78.5%,ESI(+)m/z=434.1。
实施例12
N-(2-((3-(3-氨基-3-氧代丙氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-基)特戊酰氨的制备
按照实施例11进行中间体11a的合成及中间体11b的合成。
化合物12的合成:
将中间体11b(1.5g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物2a(1090mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.4g,收率58.9%,ESI(+)m/z=476.2。
实施例13
3-(5-((4-氰基异吲哚啉-2-基)磺酰基)-2-甲氧基苯氧基)丙酰胺的制备
按照实施例11进行中间体11a的合成及中间体11b的合成。
化合物13的合成:
将中间体11b(1.5g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物3a(720mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.3g,收率64.8%,ESI(+)m/z=402.1。
实施例14
2-((3-(3-氨基-3-氧代丙氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-甲酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物14的合成:
将中间体11b(1.5g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物4a(810mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.5g,收率71.6%,ESI(+)m/z=420.1。
实施例15
3-(2-甲氧基-5-((4-氨基磺酰基异吲哚啉-2-基)磺酰基)苯氧基)丙酰胺的制备
按照实施例11进行中间体11a的合成及中间体11b的合成。
化合物15的合成:
将中间体11b(1.5g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物5a(990mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.6g,收率70.3%,ESI(+)m/z=456.1。
实施例16
N-(2-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-基)乙酰胺的制备
中间体16a的合成:
将化合物1a(40.4g,200.0mmol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(30.2g,200.0mmol)和碳酸钾(33.1g,240.0mmol)溶于DMF(500mL)中,升温至60℃搅拌反应6小时,TLC检测反应,反应完毕后加水(500mL)淬灭反应,乙酸乙酯(500mLⅹ2)提取,有机层干燥、过滤、浓缩、柱层析分离得到类白色固体39.8g,收率72.6%。
中间体16b的合成:
将化合物16a(38.4g,140.0mmol)溶于THF(400mL),-78℃加入正丁基锂(168.0mmol),搅拌反应2小时,保温下加入二氧化硫四氢呋喃溶液(280.0mmol),然后升至室温反应过夜,冰浴下加入SO2Cl2(22.5g,168.0mmol),然后室温搅拌1小时,用饱和氯化铵溶液萃灭反应,甲基叔丁基醚(300mLⅹ2)提取,有机层浓缩,柱层析分离得到类白色固体25.6g,收率62.2%。
化合物16的合成:
将中间体16b(1.5g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物1d(880mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.4g,收率64.5%,ESI(+)m/z=435.2。
实施例17
N-(2-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-基)特戊酰胺的制备
按照实施例16进行中间体16a的合成及中间体16b的合成。
化合物17的合成:
将中间体16b(1.5g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物2a(1090mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.3g,收率51.3%,ESI(+)m/z=477.3。
实施例18
2-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-甲腈的制备
按照实施例16进行中间体16a的合成及中间体16b的合成。
化合物18的合成:
将中间体16b(1.5g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物3a(720mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.6g,收率79.6%,ESI(+)m/z=403.1。
实施例19
2-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-甲酰胺的制备
按照实施例16进行中间体16a的合成及中间体16b的合成。
化合物19的合成:
将中间体16b(1.5g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物4a(810mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.4g,收率66.7%,ESI(+)m/z=421.1。
实施例20
2-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-磺酰胺的制备
按照实施例16进行中间体16a的合成及中间体16b的合成。
化合物20的合成:
将中间体16b(1.5g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物5a(990mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.5g,收率65.8%,ESI(+)m/z=457.1。
实施例21
N-(2-((3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-基)乙酰胺的制备
中间体21a的合成:
将化合物1a(40.4g,200.0mmol)、二氟碘甲烷(35.6g,200.0mmol)和碳酸钾(33.1g,240.0mmol)溶于DMF(500mL)中,于25℃搅拌反应6小时,TLC检测反应,反应完毕后加水(500mL)淬灭反应,乙酸乙酯(500mLⅹ2)提取,有机层干燥、过滤、浓缩、柱层析分离得到类白色固体30.5g,收率60.5%。
中间体21b的合成:
将化合物21a(25.2g,100.0mmol)溶于THF(300mL),-78℃加入正丁基锂(120.0mmol),搅拌反应2小时,保温下加入二氧化硫四氢呋喃溶液(240.0mmol),然后升至室温反应过夜,冰浴下加入SO2Cl2(16.1g,120.0mmol),然后室温搅拌1小时,用饱和氯化铵溶液萃灭反应,甲基叔丁基醚(300mLⅹ2)提取,有机层浓缩,柱层析分离得到类白色固体19.5g,收率71.7%。
化合物21的合成:
将中间体21b(1.4g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物1d(880mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.5g,收率72.8%,ESI(+)m/z=413.1。
实施例22
N-(2-((3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-基)特戊酰氨的制备
按照实施例21进行中间体21a的合成及中间体21b的合成。
化合物22的合成:
将中间体21b(1.4g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物2a(1090mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.7g,收率74.9%,ESI(+)m/z=455.1。
实施例23
2-((3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-甲腈的制备
按照实施例21进行中间体21a的合成及中间体21b的合成。
化合物23的合成:
将中间体21b(1.4g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物3a(720mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.3g,收率68.4%,ESI(+)m/z=381.1。
实施例24
2-((3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-甲酰胺的制备
按照实施例21进行中间体21a的合成及中间体21b的合成。
将中间体21b(1.4g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物4a(810mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.6g,收率80.4%,ESI(+)m/z=399.1。
实施例25
2-((3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-磺酰胺的制备
按照实施例21进行中间体21a的合成及中间体21b的合成。
将中间体21b(1.4g,5.0mmol),三乙胺(758mg,7.5mmol)、化合物5a(990mg,5.0mmol)置于二氯甲烷中(30mL),室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.3g,收率59.8%,ESI(+)m/z=435.0。
生物学评价(PDE4体外活性测试)
实验方法:
将化合物用DMSO配制为1mmol的标准液保存,然后将标准液用DMSO稀释成不同的梯度浓度。
将稀释好的化合物溶液加入96孔板中,然后加入1μL的1x激酶缓冲液(1x激酶缓冲液:50mM HEPES,pH 7.5,3mM MgCl2,1mM EGTA,100mmNaCl,0.03%CHAPS,2mmDTT),孵育10分钟,然后与ATP反应缓冲液于384孔板中,室温下孵育2小时,终止反应,通过计算得到IC50,具体数据如下:
A<50nM,50nM≤B≤500nM,500nM<C。
实施例 | IC<sub>50</sub>(PDE4) | 实施例 | IC<sub>50</sub>(PDE4) |
化合物1 | A | 化合物14 | C |
化合物2 | C | 化合物15 | C |
化合物3 | B | 化合物16 | B |
化合物4 | B | 化合物17 | A |
化合物5 | A | 化合物18 | B |
化合物6 | A | 化合物19 | A |
化合物7 | C | 化合物20 | A |
化合物8 | C | 化合物21 | C |
化合物9 | A | 化合物22 | C |
化合物10 | B | 化合物23 | C |
化合物11 | C | 化合物24 | B |
化合物12 | A | 化合物25 | A |
化合物13 | A |
。
二、药物组合物的制备
组合物例1
处方:
成分 | 处方(g) | 重量百分含量(%) |
化合物1 | 2.5 | 1 |
乳糖 | 90 | 36 |
淀粉 | 85 | 34 |
微晶纤维素 | 45 | 18.0 |
硬脂酸镁 | 2.5 | 1 |
交联羧甲基纤维素钠 | 20 | 8 |
聚维酮K30 | 5 | 2 |
合计 | 250(共制1000粒) | 100 |
本实施例提供的药物组合物的制备方法为:
将化合物1粉碎后过筛备用,并将处方中的其他辅料分别过筛备用;
将2g聚维酮K30配置成浓度为5%的水溶液,将2.5g化合物1、90g乳糖、85g淀粉、45g微晶纤维素、20g交联羧甲基纤维素钠与聚维酮K30水溶液混合后制备出湿颗粒,将制备的湿颗粒加入流化床进行干燥,控制水分2%-4%,经筛网整粒后获得颗粒;
将所述颗粒与2.5g硬脂酸镁采用三维混合机进行总混,将总混后颗粒投入胶囊填充剂机中进行灌装,将填充好的胶囊采用铝塑包装,得到PDE4抑制剂胶囊剂。
对得到PDE4抑制剂胶囊剂进行溶出度测试(测试条件同效果例),测得PDE4抑制剂胶囊剂的溶出度为87.5%。
组合物例2
处方:
成分 | 处方(g) | 重量百分含量(%) |
化合物1 | 8.75 | 3.5 |
乳糖 | 100 | 40 |
淀粉 | 80 | 32 |
微晶纤维素 | 31.25 | 12.5 |
硬脂酸镁 | 1.25 | 0.5 |
交联羧甲基纤维素钠 | 22.5 | 9 |
聚维酮K30 | 6.25 | 2.5 |
合计 | 250(共制1000粒) | 100 |
本实施例提供的药物组合物的制备方法为:
将化合物1粉碎后过筛备用,并将处方中的其他辅料分别过筛备用;
将2.5g聚维酮K30配置成浓度为5%的水溶液,将8.75g化合物1、100g乳糖、80g淀粉、31.25g微晶纤维素、22.5g交联羧甲基纤维素钠与聚维酮K30水溶液混合后制备出湿颗粒,将制备的湿颗粒加入流化床进行干燥,控制水分2%-4%,经筛网整粒后获得颗粒;
将所述颗粒与1.25g硬脂酸镁采用三维混合机进行总混,将总混后的颗粒,采用颗粒包装机进行分装,得到PDE4抑制剂颗粒剂。
对得到PDE4抑制剂颗粒剂进行溶出度测试(测试条件同效果例),测得PDE4抑制剂颗粒剂的溶出度为89.3%。
组合物例3
处方:
成分 | 处方(g) | 重量百分含量(%) |
化合物1 | 0.5 | 0.2 |
乳糖 | 87.5 | 33 |
淀粉 | 50 | 20 |
微晶纤维素 | 78.25 | 31.3 |
硬脂酸镁 | 1.25 | 0.5 |
交联羧甲基纤维素钠 | 25 | 10 |
聚维酮K30 | 7.5 | 3 |
合计 | 250(共制1000粒) | 98 |
本实施例提供的药物组合物的制备方法为:
将化合物1粉碎后过筛备用,并将处方中的其他辅料分别过筛备用;
将7.5g聚维酮K30配置成浓度为5%的水溶液,将0.5g化合物1、87.5g乳糖、50g淀粉、78.25g微晶纤维素、25g交联羧甲基纤维素钠与聚维酮K30水溶液混合后制备出湿颗粒,将制备的湿颗粒加入流化床进行干燥,控制水分3%以下,经筛网整粒后获得颗粒;
将所述颗粒与1.25g硬脂酸镁采用三维混合机进行总混,将总混后的颗粒,采用旋转压片机压制素片;
按照重量比为3:1:1的比例将羟丙甲纤维素、滑石粉、聚乙二醇6000分别称取后分散在水中,配置成包衣溶液,然后将素片采用高效包衣机进行包衣,控制包衣增重约2%,得到PDE4抑制剂片剂。
对得到PDE4抑制剂片剂进行溶出度测试(测试条件同效果例),测得PDE4抑制剂片剂的溶出度为86.2%。
组合物例4
组合物例4与组合物例1的区别仅在于活性成分由化合物1变为化合物2,利用组合物例1制备步骤,制备出PDE4抑制剂胶囊剂,测得本实施例制备的PDE4抑制剂胶囊剂的溶出度为87.1%。
组合物例5
组合物例5与组合物例1的区别仅在于活性成分由化合物1变为化合物3,利用组合物例1制备步骤,制备出PDE4抑制剂胶囊剂,测得本实施例制备的PDE4抑制剂胶囊剂的溶出度为88.5%。
组合物例6
组合物例6与组合物例1的区别仅在于活性成分由化合物1变为化合物4,利用组合物例1制备步骤,制备出PDE4抑制剂胶囊剂,测得本实施例制备的PDE4抑制剂胶囊剂的溶出度为88.2%。
组合物例7
组合物例7与组合物例1的区别仅在于活性成分由化合物1变为化合物5,利用组合物例1制备步骤,制备出PDE4抑制剂胶囊剂,测得本实施例制备的PDE4抑制剂胶囊剂的溶出度为87.1%。
组合物例8
组合物例8与组合物例2的区别仅在于活性成分由化合物1变为化合物5,利用组合物例2制备步骤,制备出PDE4抑制剂颗粒剂,测得本实施例制备的PDE4抑制剂颗粒剂的溶出度为90.1%。
组合物例9
组合物例9与组合物例2的区别仅在于活性成分由化合物1变为化合物6,利用组合物例2制备步骤,制备出PDE4抑制剂颗粒剂,测得本实施例制备的PDE4抑制剂颗粒剂的溶出度为89.7%。
组合物例10
组合物例10与组合物例2的区别仅在于活性成分由化合物1变为化合物7,利用组合物例2制备步骤,制备出PDE4抑制剂颗粒剂,测得本实施例制备的PDE4抑制剂颗粒剂的溶出度为90.6%。
组合物例11
组合物例11与组合物例2的区别仅在于活性成分由化合物1变为化合物8,利用组合物例2制备步骤,制备出PDE4抑制剂颗粒剂,测得本实施例制备的PDE4抑制剂颗粒剂的溶出度为90.1%。
组合物例12
组合物例12与组合物例3的区别仅在于活性成分由化合物1变为化合物9,利用组合物例3制备步骤,制备出PDE4抑制剂片剂,测得本实施例制备的PDE4抑制剂片剂的溶出度为86.6%。
组合物例13
组合物例13与组合物例1的区别仅在于活性成分由化合物1变为化合物10,利用组合物例1制备步骤,制备出PDE4抑制剂胶囊剂,测得本实施例制备的PDE4抑制剂胶囊剂的溶出度为87.8%。
组合物例14
组合物例14与组合物例1的区别仅在于活性成分由化合物1变为化合物11,利用组合物例1制备步骤,制备出PDE4抑制剂胶囊剂,测得本实施例制备的PDE4抑制剂胶囊剂的溶出度为88.2%。
组合物例15
处方:
成分 | 处方(g) | 重量百分含量(%) |
化合物12 | 12.5 | 5 |
乳糖 | 125 | 50 |
淀粉 | 68.75 | 27.5 |
硬脂酸镁 | 1.25 | 0.5 |
低取代羟丙基纤维素 | 37.5 | 15 |
羟丙甲纤维素 | 5 | 2 |
合计 | 250(共制1000粒) | 100 |
本实施例提供的药物组合物的制备方法为:
将化合物1粉碎后过筛备用,并将处方中的其他辅料分别过筛备用;
将5g羟丙甲纤维素配置成浓度为5%的水溶液,将12.5g化合物12、125g乳糖、68.75g淀粉、37.5低取代羟丙基纤维素与羟丙甲纤维素水溶液混合后制备出湿颗粒,将制备的湿颗粒加入流化床进行干燥,控制水分3%以下,经筛网整粒后获得颗粒;
将所述颗粒与1.25g硬脂酸镁采用三维混合机进行总混,将总混后的颗粒,采用旋转压片机进行压片,得到PDE4抑制剂分散片。
对得到的PDE4抑制剂分散片进行溶出度测试(测试条件同效果例),测得PDE4抑制剂片剂的溶出度为89.2%。
组合物例16
组合物例16与组合物例15的区别仅在于活性成分由化合物12变为化合物13,利用组合物例15制备步骤,制备出PDE4抑制剂分散片,测得本实施例制备的PDE4抑制剂分散片的溶出度为90.1%。
组合物例17
组合物例17与组合物例15的区别仅在于活性成分由化合物12变为化合物14,利用组合物例15制备步骤,制备出PDE4抑制剂分散片,测得本实施例制备的PDE4抑制剂分散片的溶出度为90.4%。
组合物例18
组合物例18与组合物例1的区别仅在于活性成分由化合物1变为化合物15,利用组合物例1制备步骤,制备出PDE4抑制剂胶囊剂,测得本实施例制备的PDE4抑制剂胶囊剂的溶出度为86.9%。
组合物例19
组合物例19与组合物例1的区别仅在于活性成分由化合物1变为化合物16,利用组合物例1制备步骤,制备出PDE4抑制剂胶囊剂,测得本实施例制备的PDE4抑制剂胶囊剂的溶出度为87.5%。
组合物例20
组合物例20与组合物例1的区别仅在于活性成分由化合物1变为化合物17,利用组合物例1制备步骤,制备出PDE4抑制剂胶囊剂,测得本实施例制备的PDE4抑制剂胶囊剂的溶出度为87.3%。
组合物例21
组合物例21与组合物例2的区别仅在于活性成分由化合物1变为化合物18,利用组合物例2制备步骤,制备出PDE4抑制剂颗粒剂,测得本实施例制备的PDE4抑制剂颗粒剂的溶出度为90.3%。
组合物例22
组合物例22与组合物例2的区别仅在于活性成分由化合物1变为化合物19,利用组合物例2制备步骤,制备出PDE4抑制剂颗粒剂,测得本实施例制备的PDE4抑制剂颗粒剂的溶出度为89.3%。
组合物例23
组合物例23与组合物例2的区别仅在于活性成分由化合物1变为化合物20,利用组合物例2制备步骤,制备出PDE4抑制剂颗粒剂,测得本实施例制备的PDE4抑制剂颗粒剂的溶出度为89.7%。
组合物例24
组合物例24与组合物例15的区别仅在于活性成分由化合物12变为化合物21,利用组合物例15制备步骤,制备出PDE4抑制剂分散片,测得本实施例制备的PDE4抑制剂分散片的溶出度为90.0%。
组合物例25
组合物例25与组合物例1的区别仅在于活性成分由化合物1变为化合物22,利用组合物例1制备步骤,制备出PDE4抑制剂胶囊剂,测得本实施例制备的PDE4抑制剂胶囊剂的溶出度为87.2%。
组合物例26
组合物例26与组合物例1的区别仅在于活性成分由化合物1变为化合物23,利用组合物例1制备步骤,制备出PDE4抑制剂胶囊剂,测得本实施例制备的PDE4抑制剂胶囊剂的溶出度为86.9%。
组合物例27
组合物例27与组合物例2的区别仅在于活性成分由化合物1变为化合物24,利用组合物例2制备步骤,制备出PDE4抑制剂颗粒剂,测得本实施例制备的PDE4抑制剂颗粒剂的溶出度为90.5%。
组合物例28
组合物例28与组合物例2的区别仅在于活性成分由化合物1变为化合物25,利用组合物例2制备步骤,制备出PDE4抑制剂颗粒剂,测得本实施例制备的PDE4抑制剂颗粒剂的溶出度为90.7%。
效果例
分别取组合物例1、组合物例2和组合物例3进行溶出度测试
测试方法:参照溶出度与释放度测定法(2020年版《中国药典》四部通则0931第二法);
仪器:紫外分光光度计和溶出度测定仪;
溶出介质:pH为1.0盐酸溶液;溶出介质体积:900ml;转速:50转/min;
取样时间:5min、10min、15min、30min、40min、60min。
得到下表所述检测结果。
5min | 10min | 15min | 30min | 45min | 60min | |
组合物例1 | 14.2 | 32.1 | 50.4 | 72.3 | 80.6 | 86.2 |
组合物例2 | 15.7 | 37.2 | 52.1.5 | 74.4 | 81.5 | 87.5 |
组合物例3 | 18.2 | 40.1 | 58.1.1 | 77.3 | 83.9 | 89.3 |
由上表可知,根据组合物例1、组合物例2和组合物例3分别制备出的药物组合物具有较好的溶出度和较快的溶出速度。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种PDE4抑制剂药物组合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
称取活性成分、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂分别过筛备用;
按照处方量配置粘合剂溶液,将活性成分、填充剂、崩解剂与所述粘合剂溶液混合后干燥,然后经筛网整粒后获得颗粒;
将所述颗粒与所述润滑剂混合,得到PDE4抑制剂药物组合物;
其中各成分的质量百分含量如下:
所述活性组分的制备方法包括:
中间体11a的合成:将40.4g、200.0mmol的化合物1a,30.2g、200.0mmol的3-溴丙酰胺和33.1g、240.0mmol的碳酸钾溶于500mLDMF中,升温至60℃搅拌反应6小时,TLC检测反应,反应完毕后加500mL水淬灭反应,用500mL的乙酸乙酯提取2次,有机层干燥、过滤、浓缩、柱层析分离得到类白色固体42.6g,收率78.0%;
中间体11b的合成:将38.2g、140.0mmol的化合物11a溶于400mLTHF,-78℃加入168.0mmol的正丁基锂,搅拌反应2小时,保温下加入280.0mmol的二氧化硫四氢呋喃溶液,然后升至室温反应过夜,冰浴下加入22.5g、168.0mmol的SO2Cl2,然后室温搅拌1小时,用饱和氯化铵溶液萃灭反应,用300mL的甲基叔丁基醚提取2次,有机层浓缩,柱层析分离得到类白色固体29.5g,收率72.0%;
化合物12的合成:将1.5g、5.0mmol的中间体11b,758mg、7.5mmol的三乙胺,1090mg、5.0mmol的化合物2a置于30mL二氯甲烷中,室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.4g,收率58.9%,ESI(+)m/z=476.2,其中化合物12的IC50<50nM。
2.一种PDE4抑制剂药物组合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
称取活性成分、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂分别过筛备用;
按照处方量配置粘合剂溶液,将活性成分、填充剂、崩解剂与所述粘合剂溶液混合后干燥,然后经筛网整粒后获得颗粒;
将所述颗粒与所述润滑剂混合,得到PDE4抑制剂药物组合物;
其中各成分的质量百分含量如下:
所述活性组分的制备方法包括:
中间体11a的合成:将40.4g、200.0mmol的化合物1a,30.2g、200.0mmol的3-溴丙酰胺和33.1g、240.0mmol的碳酸钾溶于500mLDMF中,升温至60℃搅拌反应6小时,TLC检测反应,反应完毕后加500mL水淬灭反应,用500mL的乙酸乙酯提取2次,有机层干燥、过滤、浓缩、柱层析分离得到类白色固体42.6g,收率78.0%;
中间体11b的合成:将38.2g、140.0mmol的化合物11a溶于400mLTHF,-78℃加入168.0mmol的正丁基锂,搅拌反应2小时,保温下加入280.0mmol的二氧化硫四氢呋喃溶液,然后升至室温反应过夜,冰浴下加入22.5g、168.0mmol的SO2Cl2,然后室温搅拌1小时,用饱和氯化铵溶液萃灭反应,用300mL的甲基叔丁基醚提取2次,有机层浓缩,柱层析分离得到类白色固体29.5g,收率72.0%;
化合物13的合成:将1.5g、5.0mmol的中间体11b,758mg、7.5mmol的三乙胺,720mg、5.0mmol的化合物3a置于30mL二氯甲烷中,室温搅拌反应8小时,TLC监控反应,反应完毕后,浓缩,柱层析分离得到类白色固体1.3g,收率64.8%,ESI(+)m/z=402.1,其中化合物13的IC50<50nM。
3.根据权利要求1或2所述的PDE4抑制剂药物组合物的制备方法,其特征在于,
所述将所述颗粒与所述润滑剂混合,得到PDE4抑制剂药物组合物,包括:
将所述颗粒与所述润滑剂混合,得总混颗粒;
将所述总混颗粒压片后利用包衣剂进行包衣,得到PDE4抑制剂药物组合物。
5.根据权利要求1或2所述的PDE4抑制剂药物组合物的制备方法,其特征在于,所述填充剂选自淀粉、微晶纤维素、甘露醇、乳糖中的至少一种;
和/或,所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的至少一种;
和/或,所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、明胶中的至少一种;
和/或,所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的至少一种。
6.根据权利要求1或2所述的PDE4抑制剂药物组合物的制备方法,其特征在于,所述药物组合物还包括0.5%-3%的包衣剂。
8.根据权利要求6所述的PDE4抑制剂药物组合物,其特征在于,所述包衣剂选自羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇6000、滑石粉中的至少一种。
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Denomination of invention: A PDE4 inhibitor drug composition and its preparation method and use Effective date of registration: 20230829 Granted publication date: 20211231 Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Beijing Pinggu Branch Pledgor: BEIJING XINKAIYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO.,LTD. Registration number: Y2023110000364 |
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