JP2018515566A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、原薬(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミドを含む医薬組成物、および前記医薬組成物を調製する方法に関する。
Description
本発明は、原薬(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミドを含む医薬組成物、および前記医薬組成物を調製する方法に関する。
原薬(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミドは、EGF816とも呼ばれ、本明細書では式(1)
前記原薬を調製する化学合成は、国際公開第2013/184757号パンフレットに記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれている。さらに、前記原薬の様々な結晶形は、PCT/中国特許出願公開第2013/088295号明細書に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれている。
どの原薬(DS)も、有効活性成分(API)とも呼ばれるが、独特の物理学的、化学的、および薬理学的な特徴を有するため、医薬組成物は、どの新しいAPIに対しても個々に設計されなければならない。
原薬である式(1)の化合物に対する医薬組成物の設計は、(とりわけ)以下の理由により特に難しい。
化合物は、組成物の他の構成成分、例えば、アルデヒドまたはエステルのカルボニル単位の求核中心を求電子剤として攻撃することにより、望まれない化学反応を起こしやすいアミン基を含有する。したがって、いくつかの医薬添加剤は、化合物と互換性がないことが判明され得る。化合物は、望まれない化学反応の対象となりやすい二重結合をさらに含む。
特に、そのメシル酸三水和物の形態において、固体形態の化合物は、凝集性が高く、低い流動性を示し、医薬加工を困難とする。化合物は、医薬加工装置、例えば、打錠用の臼および杵の金属表面に付着する強い傾向を示すことが観察され、スティッキングの問題となった。さらに、三水和物として、化合物は、医薬加工が湿潤や乾燥のようなステップを含む場合、望まれない結晶形の変換が起こり得る。
式(1)の化合物に対する医薬組成物を設計する試みにおいて、多くの医薬添加剤が錠剤のような固体剤形からの原薬の溶解速度にマイナスの影響を及ぼすことを見出した。例えば、崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウム(NaCMC−XL)は、不十分な薬物溶解(pH6.8で60分後に約70%のみ)をもたらす化合物と相互作用することが見出された。さらなる例示として、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)または充填剤としてリン酸二カルシウム(DCP)は、薬物の溶解速度を遅くすることが見出された。崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウム(SSG)などの他の添加剤は、薬物溶解を遅らせないが、式(1)の化合物との組成物中で低い圧縮性を示し、または、単なる充填剤として微結晶セルロース(MCC)は、錠剤の崩壊に強い悪影響を及ぼすことが見出された。
上記の困難さの観点から、式(1)の化合物に対する医薬組成物が、経口剤形、例えば錠剤の製造が、商業規模で、ヒトの薬に必要な高品質かつ商業的に妥当な保存性を提供する品質で、可能な設計ができるかは、不確実性が高かった。しかし、2つの特定の充填剤を特定の崩壊剤と共に適用することで、良好な圧縮特性で、急速な溶解と同時に急速な崩壊特徴を有する、安定して医薬的に処理可能な組成物をもたらすことを驚くべきことに見出した。
したがって、本発明の第1の態様において、
(a)原薬である(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物、
(b)充填剤である、マンニトールおよび微結晶セルロース、
(c)崩壊剤であるクロスポビドン、ならびに
(d)滑沢剤
を含む、医薬組成物を提供する。
(a)原薬である(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物、
(b)充填剤である、マンニトールおよび微結晶セルロース、
(c)崩壊剤であるクロスポビドン、ならびに
(d)滑沢剤
を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の第2の態様において、以下のステップ:
(1)(a)原薬である(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物、好ましくはそのモノメシル酸三水和物塩、
(b)充填剤である、好ましくは品質101の、微結晶セルロース、
(c)崩壊剤であるクロスポビドン、
(d)滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ならびに、場合により
(e)充填剤であるマンニトール、および、場合により
(f)流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドを、顆粒を得るために、乾式造粒するステップ
(2)(g)充填剤である、好ましくは品質102の、微結晶セルロース、
(h)崩壊剤であるクロスポビドン、
(i)滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ならびに、場合により
(j)充填剤であるマンニトール、および、場合により
(k)流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドと共にステップ(1)で得られた顆粒を、錠剤を得るために、圧縮するステップ;
ここで、ステップ(1)またはステップ(2)の何れかにおいて、充填剤であるマンニトール(構成成分(e)または(j))を使用しなければならない;
ならびに、場合により
(3)好ましくはヒプロメロースから構成されるコーティング懸濁液または溶液による、ステップ(2)で得られた錠剤のフィルムコーティングのステップ
を含む、第1の態様に記載の医薬組成物を調製するための方法を提供する。
(1)(a)原薬である(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物、好ましくはそのモノメシル酸三水和物塩、
(b)充填剤である、好ましくは品質101の、微結晶セルロース、
(c)崩壊剤であるクロスポビドン、
(d)滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ならびに、場合により
(e)充填剤であるマンニトール、および、場合により
(f)流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドを、顆粒を得るために、乾式造粒するステップ
(2)(g)充填剤である、好ましくは品質102の、微結晶セルロース、
(h)崩壊剤であるクロスポビドン、
(i)滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ならびに、場合により
(j)充填剤であるマンニトール、および、場合により
(k)流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドと共にステップ(1)で得られた顆粒を、錠剤を得るために、圧縮するステップ;
ここで、ステップ(1)またはステップ(2)の何れかにおいて、充填剤であるマンニトール(構成成分(e)または(j))を使用しなければならない;
ならびに、場合により
(3)好ましくはヒプロメロースから構成されるコーティング懸濁液または溶液による、ステップ(2)で得られた錠剤のフィルムコーティングのステップ
を含む、第1の態様に記載の医薬組成物を調製するための方法を提供する。
以下において、本発明を、添付図面を参照しながら詳細に説明する。
以下において、本発明をさらに詳細に説明し、例示する。
本発明の全態様において、有効活性成分(API)または原薬(DS)は、(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物である。
例えば、APIは、非晶質または結晶状態において遊離型(すなわち、塩ではない)であり得る。前記遊離型は、無水物であり得、または水和物として存在し得る。あるいは、APIは、非晶質または結晶状態の塩であり得る。前記塩は、無水物であり得、または水和物として存在し得る。
好ましくは、本発明の態様において、APIは、メシル酸塩(メチルスルホン酸塩)、より好ましくはモノメシル酸塩として存在する。前記メシル酸塩は、非晶質または結晶状態であり得る。好ましくは、前記メシル酸塩は、結晶状態である。
より好ましくは、前記メシル酸塩は、水和物、例えば一水和物、二水和物または三水和物として存在する。前記メシル酸塩水和物は、非晶質または結晶であり得る。さらにより好ましくは、APIは、本発明の態様において、結晶形のモノメシル酸三水和物である。最も好ましくは、APIは、PCT/中国特許出願公開第2013/088295号明細書、実施例3に記載され、以下の特徴的なX線粉末回析パターン(XRPD)を有する、結晶メシル酸三水和物B型である:11.76、13.832、14.41、15.9 17.65、18.79、21.46、21.83、22.30、23.82、24.51、24.89、25.57、26.66および27.77±0.30 2θ(CuKα λ=1.54056Å)。これは、約22℃の温度で測定された、11.76、13.832、14.41、15.9 17.65、18.79、21.46、21.83、22.30、23.82、24.51、24.89、25.57、26.66および27.77±0.30からなる群から選択される、5つ以上の2θ値(CuKα λ=1.54056Å)を含むXRPDを特徴とし得る。好ましくは、前記B型は、約22℃の温度で測定された、11.76、13.832、14.41、15.9 17.65、18.79、21.46、21.83、22.30、23.82、24.51、24.89、25.57、26.66および27.77±0.30からなる群から選択される、6つ以上の2θ値(CuKα λ=1.54056Å)を含むX線粉末回析パターンを特徴とし得る。
本発明の第1の態様に従って、
(a)原薬である(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物、
(b)充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
(c)崩壊剤であるクロスポビドン、ならびに
(d)滑沢剤
を含む、医薬組成物を提供する。
(a)原薬である(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物、
(b)充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
(c)崩壊剤であるクロスポビドン、ならびに
(d)滑沢剤
を含む、医薬組成物を提供する。
微結晶セルロース(MCC)を有する組成物は、良好な圧縮性を示し、ローラーコンパクターにおいて良質なリボンを形成した。MCCは、スティッキングの問題を回避することに寄与する。しかし、MCCのみを有する組成物は、よく崩壊せず、さらなる充填剤を必要とした。
マンニトールは、スティッキングの問題を回避することに寄与し、崩壊を容易にしたため、適切なさらなる充填剤であることが見出された。
他の充填剤は、欠点を伴った。リン酸二カルシウムを有する組成物は、緩慢な薬物放出のみを示し、ラクトースを含有する組成物で作製された錠剤は、キャッピングの問題の影響を受けた。さらに、糖を減らす場合のラクトースは、本発明の原薬に化学的な不安定性のリスクを生む。
崩壊剤であるクロスポビドンは、良好な圧縮を提供し、同時に急速な溶解を確実にすることが見出された。他の崩壊剤は、欠点を伴った。L−HPCを有する組成物は、緩慢な溶解のみを示した。デンプングリコール酸ナトリウム(SSG)を有する組成物は、急速な薬物放出を示したが、圧縮性は低いことが見出された。クロスカルメロース(CMC−XL、例えばFMC BioPolymer社のAc−Di−Sol)を有する組成物は、pH4.5〜6.8で100%未満のみの放出を示し、物理的な不適合性(添加剤−薬物吸収効果)をもたらした。
好ましくは、前記医薬組成物において、前記原薬は、メシル酸塩(メチルスルホン酸塩)として、好ましくはモノメシル酸塩として、より好ましくはモノメシル酸三水和物塩として存在する。
好ましくは、前記医薬組成物において、前記原薬は、その遊離塩基および無水物基準に基づいて計算して(この計算において、塩の形成剤および水を考慮しない)、前記医薬組成物の総重量に対して、5〜50重量%、より好ましくは10〜40重量%、さらにより好ましくは20〜30重量%で存在する。この高含量の薬物は、高用量で、錠剤が嚥下可能なままであることが確実である。
好ましくは、前記医薬組成物において、前記充填剤は、合わせて、前記医薬組成物の総重量に対して、20〜90重量%、より好ましくは50〜70重量%、さらにより好ましくは55〜65重量%で存在する。
好ましくは、前記医薬組成物において、前記充填剤は、マンニトールおよび微結晶セルロースであり、3:1〜1:1、より好ましくは2.5:1.0〜1.5:1.0、さらにより好ましくは2.2:1.0〜1.8:1.0、最も好ましくは約2:1の比(マンニトールの重量:微結晶セルロースの重量)で存在する。
好ましくは、前記医薬組成物において、充填剤であるマンニトール(欧州薬局方、米国薬局方−国民医薬品集)またはD−マンニトール(日本薬局方)は、直接圧縮に適切な品質(マンニトールDC)、例えば、Roquette社から商品名Pearlitolとして入手可能な、例えば、噴霧乾燥マンニトールまたは造粒マンニトールである。前記造粒マンニトールの平均径は、200〜600マイクロメーター、好ましくは250〜520マイクロメーターであり得る。
好ましくは、前記医薬組成物において、充填剤である微結晶セルロース(欧州薬局方、米国薬局方−国民医薬品集、日本薬局方)は、101および102から選択される品質、例えば、FMC BioPolymer社から入手可能なAvicel(登録商標)PH101(平均呼び粒径50マイクロメーター、粒径分析:メッシュサイズ60、保持される量1.0%以下、メッシュサイズ200、保持される量30.0%以下)、およびAvicel(登録商標)PH102(平均呼び粒径100マイクロメーター、粒径分析:メッシュサイズ60、保持される量8.0%以下、メッシュサイズ200、保持される量45.5%以上)、または、JRS Pharma(JRS=J.Rettenmaier&Sohne)社から入手可能なVivapur(登録商標)101(粒径45〜80マイクロメーター)およびVivapur(登録商標)102(粒径90〜150マイクロメーター)である。
前記医薬組成物で使用される、崩壊剤であるクロスポビドン(欧州薬局方、米国薬局方−国民医薬品集、日本薬局方)は、品質、欧州薬局方のクロスポビドン各条のA型またはB型であり得る。好ましくは、品質はA型である。好ましくは、このA型品質は、平均粒径が110〜140ミクロンであり、過酸化水素で最大400ppmになるように処置する。より好ましくは、クロスポビドンの品質は、グレード「XL」で、Ashland社から商標名Polyplasdone XLとして入手可能な品質と同等である。
好ましくは、前記医薬組成物において、崩壊剤は、前記医薬組成物の総重量に対して、2〜10重量%、より好ましくは3〜8重量%、さらにより好ましくは4〜7重量%で存在する。
前記医薬組成物は、1つまたは複数の滑沢剤を含有する。
用語「滑沢剤」は、本明細書では、噴出中に錠剤表面と臼壁面の境界面での摩擦を減らし、杵と臼の摩耗を減らし、杵面へのスティッキングを防ぎ、または、カプセル化の場合、機械のドセーター(dosator)、タンピングピン等へのスティッキングを防ぐという主な機能を有する、これらの医薬添加剤を指す。
滑沢剤は、脂肪酸またはその塩、例えば、ステアリン酸または任意のその塩(例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム)、ラウリル硫酸またはその塩(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム)、フマル酸ステアリルまたは任意のその塩(例えば、フマル酸ステアリルナトリウム)、脂肪酸エステル、例えば、ジベヘン酸グリセリル(Compritol(登録商標)888ATO)、ポリエチレングリコール、および流動パラフィンの群から選択され得る。
好ましくは、前記医薬組成物において、滑沢剤は、ステアリン酸または任意のその金属塩であり、より好ましくは、前記滑沢剤は、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムであり、さらにより好ましくは、前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム(欧州薬局方、米国薬局方−国民医薬品集、日本薬局方)である。
好ましくは、前記医薬組成物において、前記滑沢剤は、前記医薬組成物の総重量に対して、1〜5重量%、好ましくは2〜4重量%、より好ましくは2〜3重量%で存在する。異常に大量の滑沢剤は、本発明の原薬に伴うスティッキングの重大な問題の克服に重要である。この大量の疎水性の滑沢剤により、通常、溶解と崩壊はより緩慢となる。しかし、本発明の医薬組成物が、それでもなお、急速な薬物溶解と迅速な崩壊をもたらすことができたことを驚くべきことに見出した。マンニトールおよびクロスポビドンは、本発明の組成物において、薬物溶液と崩壊を容易にする点で、プラスの影響をもたらすことが見出された。
前記医薬組成物は、流動化剤を含み得る。
用語「流動化剤」は、本明細書では、粒子間の摩擦を減らすことで、生成物流を向上させるという主な機能を有する、これらの医薬添加剤を指す。
流動化剤は、ケイ酸質材料、例えば、syloid、焼成シリカ、水和ナトリウムシリコアルミネート(siliosluminate)およびタルクの群から選択され得る。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、流動化剤を含み、前記流動化剤は、好ましくは、比表面積が好ましくは200±25m2/gを有する、例えば、Evonik Industries社のAEROSIL200であるコロイド状二酸化ケイ素(米国薬局方−国民医薬品集)(コロイド状無水シリカ(英国薬局方)、軽質無水ケイ酸(日本薬局方)、シリカ、コロイド状無水物(欧州薬局方)とも呼ばれる)である。
本発明の医薬組成物は、粉剤、カプセル剤、または錠剤、好ましくは錠剤の医薬剤形であり得る。
好ましくは、前記錠剤は、例えば、コーティングプレミックス組成物、例えば、Colorcon社のOpadry I(ヒプロメロース、ポリエチレングリコール(PEG)4000、タルクならびに着色剤、例えば、酸化鉄(赤色酸化鉄または黒色酸化鉄)、二酸化チタンを含む)を使用することにより、フィルムでコーティングされ、好ましくは、前記フィルムは、ヒプロメロースを含む。好ましくは、Colorcon社のOpadry Iを使用する。
前記医薬剤形は、10、25、50、75、100、150および200mgから選択される原薬の用量を含み得、好ましくは、用量は25、50、75および100mgから選択され、より好ましくは、用量はその遊離塩基およびその無水物の形態で参照される原薬50mgである。
本発明の一実施形態において、医薬組成物は、
(a)その遊離塩基およびその無水物基準に基づいて計算して、5〜50重量%の、モノメシル酸三水和物塩として存在する、原薬(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、
(b)合わせて20〜90重量%の充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
(c)2〜10重量%の崩壊剤であるクロスポビドン、
(d)1〜5重量%の滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム、ならびに場合により
(e)0.1〜3重量%の流動化剤であるコロイド状二酸化ケイ素
を含む。
(a)その遊離塩基およびその無水物基準に基づいて計算して、5〜50重量%の、モノメシル酸三水和物塩として存在する、原薬(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、
(b)合わせて20〜90重量%の充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
(c)2〜10重量%の崩壊剤であるクロスポビドン、
(d)1〜5重量%の滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム、ならびに場合により
(e)0.1〜3重量%の流動化剤であるコロイド状二酸化ケイ素
を含む。
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は、
(a)その遊離塩基およびその無水物基準に基づいて計算して、10〜40重量%の、モノメシル酸三水和物塩として存在する、原薬(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、
(b)合わせて50〜70重量%の充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
(c)3〜8重量%の崩壊剤であるクロスポビドン、
(d)2〜4重量%の滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム、ならびに場合により
(e)0.2〜2重量%の流動化剤であるコロイド状二酸化ケイ素
を含む。
(a)その遊離塩基およびその無水物基準に基づいて計算して、10〜40重量%の、モノメシル酸三水和物塩として存在する、原薬(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、
(b)合わせて50〜70重量%の充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
(c)3〜8重量%の崩壊剤であるクロスポビドン、
(d)2〜4重量%の滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム、ならびに場合により
(e)0.2〜2重量%の流動化剤であるコロイド状二酸化ケイ素
を含む。
本発明のより好ましい実施形態において、医薬組成物は、
(a)その遊離塩基およびその無水物基準に基づいて計算して、20〜30重量%の、モノメシル酸三水和物塩として存在する、原薬(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、
(b)合わせて55〜65重量%の充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
(c)4〜7重量%の崩壊剤であるクロスポビドン、
(d)2〜3重量%の滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム、ならびに場合により
(e)0.2〜1重量%の流動化剤であるコロイド状二酸化ケイ素
を含む。
(a)その遊離塩基およびその無水物基準に基づいて計算して、20〜30重量%の、モノメシル酸三水和物塩として存在する、原薬(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、
(b)合わせて55〜65重量%の充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
(c)4〜7重量%の崩壊剤であるクロスポビドン、
(d)2〜3重量%の滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム、ならびに場合により
(e)0.2〜1重量%の流動化剤であるコロイド状二酸化ケイ素
を含む。
さらにより好ましくは、本発明の前記実施形態において、医薬組成物は、
(a)モノメシル酸三水和物塩としての、原薬(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド
(b)充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
(c)崩壊剤であるクロスポビドン、
(d)滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
(e)流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
(f)コーティング材、好ましくはヒプロメロースベースのコーティング材
から本質的になる、好ましくはこれらからなる。
(a)モノメシル酸三水和物塩としての、原薬(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド
(b)充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
(c)崩壊剤であるクロスポビドン、
(d)滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
(e)流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
(f)コーティング材、好ましくはヒプロメロースベースのコーティング材
から本質的になる、好ましくはこれらからなる。
用語「から本質的になる」は、本明細書では、構成成分の製造プロセスで生成され、または、医薬剤形の製造プロセス中に形成された、望まれない不純物や副生成物として、もしくは少量の所望の構成成分として存在する、少量の他の構成成分の存在の公差を指し示す。例えば、コーティング材は、ヒプロメロースに加えて、可塑剤(複数可)[例えば、ポリエチレングリコール(PEG)4000]、着色剤(複数可)[例えば、酸化鉄、赤色(E172)、二酸化チタン(E171)、酸化鉄、黒色(E172)]、粘着防止剤(複数可)[例えば、タルク]、および残留溶媒(複数可)[例えば、水]の群から選択される、いくらかのより少量の化合物を含み得る。
本発明の第2の態様において、以下のステップ:
(1)(a)原薬である(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物、好ましくはそのモノメシル酸三水和物塩、
(b)充填剤である、好ましくは品質101の、微結晶セルロース、
(c)崩壊剤であるクロスポビドン、
(d)滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
ならびに、場合により
(e)充填剤であるマンニトール、および、場合により
(f)流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドを、顆粒を得るために、乾式造粒するステップ;
(2)(g)充填剤である、好ましくは品質102の、微結晶セルロース、
(h)崩壊剤であるクロスポビドン、
(i)滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
ならびに、場合により
(j)充填剤であるマンニトール、および、場合により
(k)流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドと共にステップ(1)で得られた顆粒を、錠剤を得るために、圧縮するステップ;
ここで、ステップ(1)またはステップ(2)の何れかにおいて、充填剤であるマンニトール(構成成分(e)または(j))を使用しなければならない;
ならびに、場合により
(3)好ましくはヒプロメロースから構成されるコーティング懸濁液または溶液による、ステップ(2)で得られた錠剤のフィルムコーティングのステップ
を含む、本発明の第1の態様に記載の医薬組成物を調製するための方法を提供する。
(1)(a)原薬である(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物、好ましくはそのモノメシル酸三水和物塩、
(b)充填剤である、好ましくは品質101の、微結晶セルロース、
(c)崩壊剤であるクロスポビドン、
(d)滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
ならびに、場合により
(e)充填剤であるマンニトール、および、場合により
(f)流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドを、顆粒を得るために、乾式造粒するステップ;
(2)(g)充填剤である、好ましくは品質102の、微結晶セルロース、
(h)崩壊剤であるクロスポビドン、
(i)滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
ならびに、場合により
(j)充填剤であるマンニトール、および、場合により
(k)流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドと共にステップ(1)で得られた顆粒を、錠剤を得るために、圧縮するステップ;
ここで、ステップ(1)またはステップ(2)の何れかにおいて、充填剤であるマンニトール(構成成分(e)または(j))を使用しなければならない;
ならびに、場合により
(3)好ましくはヒプロメロースから構成されるコーティング懸濁液または溶液による、ステップ(2)で得られた錠剤のフィルムコーティングのステップ
を含む、本発明の第1の態様に記載の医薬組成物を調製するための方法を提供する。
直接圧縮は、本発明の化合物を用いた臼における高レベルのスティッキング、キャッピングおよびバインディングにより、最適下限であることが見出された。
本発明の乾式造粒方法の利点は、湿潤と乾燥のステップを回避することができ、したがって、本発明の化合物のメシル酸塩の三水和物の固相変換のリスクを最小限にすることである。
本発明の第2の態様の代替的な実施形態として、以下のステップ:
(1)(a)原薬である(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物、好ましくはそのモノメシル酸三水和物塩、
(b)充填剤である、好ましくは品質PH101の、微結晶セルロース、
(c)崩壊剤であるクロスポビドン、
(d)滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
ならびに、場合により
(e)充填剤であるマンニトール、および、場合により
(f)流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドを、顆粒を得るために、乾式造粒するステップ;
(2)(g)充填剤である、好ましくは品質PH102の、微結晶セルロース、
(h)崩壊剤であるクロスポビドン、
(i)滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
ならびに、場合により
(j)充填剤であるマンニトール、および、場合により
(k)流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドと共にステップ(1)で得られた顆粒を、カプセル、好ましくは硬質ゼラチンカプセルへ、充填するステップ;
ここで、ステップ(1)またはステップ(2)の何れかにおいて、充填剤であるマンニトール(構成成分(e)または(j))を使用しなければならない;
を含む、本発明の第1の態様に記載の医薬組成物を調製するための方法を提供する。
(1)(a)原薬である(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物、好ましくはそのモノメシル酸三水和物塩、
(b)充填剤である、好ましくは品質PH101の、微結晶セルロース、
(c)崩壊剤であるクロスポビドン、
(d)滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
ならびに、場合により
(e)充填剤であるマンニトール、および、場合により
(f)流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドを、顆粒を得るために、乾式造粒するステップ;
(2)(g)充填剤である、好ましくは品質PH102の、微結晶セルロース、
(h)崩壊剤であるクロスポビドン、
(i)滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
ならびに、場合により
(j)充填剤であるマンニトール、および、場合により
(k)流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドと共にステップ(1)で得られた顆粒を、カプセル、好ましくは硬質ゼラチンカプセルへ、充填するステップ;
ここで、ステップ(1)またはステップ(2)の何れかにおいて、充填剤であるマンニトール(構成成分(e)または(j))を使用しなければならない;
を含む、本発明の第1の態様に記載の医薬組成物を調製するための方法を提供する。
好ましくは、乾式造粒のステップ(1)は、本発明の前記方法において、ローラー圧縮とその後の粉砕を含み、前記粉砕は、顆粒を得るための、好ましくは、0.8〜2.0mm、好ましくは0.8mmのスクリーン目サイズのスクリーンの使用を含む。
ローラー圧縮は、他の乾式造粒方法、例えば、スラッギングと比べて、機械的に穏やかな方法の利点を提供し、本発明の化合物のメシル酸塩三水和物の固相変換のリスクをさらに最小限にし得る。
粉砕のステップは、ローラー圧縮のステップで形成されたリボン、シート、フレークを、所望の粒径、好ましくは2mm未満、より好ましくは1mm未満、さらにより好ましくは0.8mm未満の顆粒に砕く必要がある。
本発明の第3の態様として、本発明の第2の態様に記載の方法により得られ得る医薬錠剤を提供する。
本発明の第4の態様として、本発明の第2の態様に記載の方法により得られ得る医薬カプセル剤を提供する。
[実施例]
以下、本発明を、より詳細に、具体的に実施例を参照に記載するが、本発明を制限することは意図しない。
以下、本発明を、より詳細に、具体的に実施例を参照に記載するが、本発明を制限することは意図しない。
使用される略語:
API 有効活性成分
DS 原薬、APIと同義
EGF816−AGA メシル酸三水和物としての式(1)の化合物
FCT フィルムコーティングされた錠剤
IPC インプロセス制御
MS 分子径
TLC 薄層クロマトグラフィー
XL 架橋結合された
API 有効活性成分
DS 原薬、APIと同義
EGF816−AGA メシル酸三水和物としての式(1)の化合物
FCT フィルムコーティングされた錠剤
IPC インプロセス制御
MS 分子径
TLC 薄層クロマトグラフィー
XL 架橋結合された
錠剤組成物
以下の表は、投与強度が25、50、および200mgである錠剤の組成物の詳細を提供する。
以下の表は、投与強度が25、50、および200mgである錠剤の組成物の詳細を提供する。
錠剤製造プロセスの包括的な記載
実施例1で指し示された組成物の錠剤を、以下の通り調製する。
実施例1で指し示された組成物の錠剤を、以下の通り調製する。
ステアリン酸マグネシウムを除く内部相の全ての成分は、振動ミル(例えば、Frewitt Coni−Vitt−150またはQuadro Comil)を使用して、0.8〜1.2mm(好ましい設定は1.0mm)を通してスクリーニングにかけられ、次いで拡散混合機(タンブル)/ビンブレンダー、例えばBohle PM400S、HF05にかけられる。混合物は、10分間、17〜20rpmでブレンドさせる。
ステアリン酸マグネシウムは、手動で0.5〜1.0mm、好ましい設定は0.8mmを通してふるいにかけられ、事前にブレンドさせた成分と共にビンブレンダーに直接投入させる。混合物は、さらに2〜3分間、17〜20rpmでブレンドさせる(滑沢化)。
得られた滑沢化させたブレンドは、10〜35kNの圧縮力および2〜10rpmのローラースピード(回転式圧縮ロール)を適用して、例えばBepex Pharmapaktor L−200/30を使用して、ローラー圧縮にかける。
得られたリボンは、振動ミル(例えば、Frewitt Coni−Vitt−150またはQuadro Comil)を使用して、0.8mmを通してスクリーニングにかける。
得られた顆粒は、外部相の成分と共にブレンドさせる。再び、まず、ステアリン酸マグネシウムなしで、10分間、17〜20rpm、次いで0.8mmのスクリーニングにかけたステアリン酸マグネシウムを添加後、さらに2〜3分間、17〜20rpmでブレンドさせる。
得られた最終ブレンドを、Euro B(最大19mm)およびEuro D(最大25mm)のような杵を使用して、圧縮ロータリープレス(例えば、FETTE1200iまたはKorsch XL400)にかける。圧縮力の設定は、場合により予圧力(主な圧縮力(MCF)が最大20%)も含むが、以下の硬度(核錠のIPC試験)の錠剤を得られるように調整される。
得られた錠剤コアの全ては、以下の脆弱性および崩壊時間の試験基準を満たしていることが見出された。
脆弱性(欧州薬局方、20錠、または少なくとも6.5gの錠剤):500滴後、破損なし、摩損0.8%以下
崩壊時間(欧州薬局方、水温37度で、ディスクなしの試験を6単位):15分以下
脆弱性(欧州薬局方、20錠、または少なくとも6.5gの錠剤):500滴後、破損なし、摩損0.8%以下
崩壊時間(欧州薬局方、水温37度で、ディスクなしの試験を6単位):15分以下
錠剤コアを、最終的に、フィルムコーティング有孔パン、例えば、Glatt GMPC IIまたはGlatt GC750もしくは1000を使用してフィルムコーティングする。水性フィルムコーティングのために、ベーシックコーティングプレミックス(Colorcon社のOpadry I、ヒプロメロースベース)は、15%w/w懸濁液として作製され、重量増加の基準に適用させた。運転パラメーターは、以下の特徴でフィルムコーティングされた錠剤を得るように調整される。
得られたフィルムコーティングされた錠剤の全ては、以下の崩壊時間の試験基準を満たしていることが見出された。
崩壊時間(欧州薬局方、水温37度で、ディスクなしの試験を6単位):15分以下
崩壊時間(欧州薬局方、水温37度で、ディスクなしの試験を6単位):15分以下
大規模な錠剤バッチの解析結果
実施例2のプロセスは、錠剤を実施例1で概説された組成物を用いて大規模に調製するために使用された。以下の表は、最終生成物についての、IPC試験ならびに加工性および純度の試験の解析結果を提供する。
実施例2のプロセスは、錠剤を実施例1で概説された組成物を用いて大規模に調製するために使用された。以下の表は、最終生成物についての、IPC試験ならびに加工性および純度の試験の解析結果を提供する。
データは、本発明の組成物の最終ブレンドが、良好な医薬加工性(良好な流動性)で良好な圧縮特徴を有し、得られた錠剤が、迅速な崩壊が可能であることを実証する。
PSDデータは、本発明の組成物および方法が、一貫して、大量の微粉体と粗材料を含まない、つまり良好な医薬加工性を指し示すブレンドを提供することを実証する。
これらの結果は、本発明の組成物から本発明の方法によって作製された錠剤が、高純度で高い含有均一性のものであることを実証する。
溶解試験は、0.1M HCL、37℃、50rpmでパドル装置を使用して実施例バッチで実施した。実施例バッチの全てにおいて、100%溶解は、15〜20分以内に観察され、完全で急速な薬物放出が指し示された。
25℃/60%RH(相対湿度)での長期保存試験において、分解生成物または不純物に関する著しい変化や傾向は観察されず、促進条件(40℃/75%RH)でのデータでさえ、分解生成物の規格(0.5%以下)を超えることはなかった。したがって、実施例1に記載され、実施例2に従って処理された組成物は、ヒトの使用に適切な安定した錠剤であるという結果となった。
試験バッチ
実施例2のプロセスに従って、以下の組成物を200mgの投与強度の錠剤に処理し、溶解度と圧縮性を調査した。
実施例2のプロセスに従って、以下の組成物を200mgの投与強度の錠剤に処理し、溶解度と圧縮性を調査した。
図1は、pH6.8で、パドル法(50rpm、900mL)を使用して実行した、溶解試験の結果を示し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)を有する組成物は、原薬をゆっくり放出するのみの錠剤をもたらすことを実証する。溶解速度の順は、PVP−XL>SSG>L−HPC(>CMC−XL)*である。
(* グラフに示さず。CMC−XLを有する比較錠剤バッチは約70%のみの薬物放出を示した。)
(* グラフに示さず。CMC−XLを有する比較錠剤バッチは約70%のみの薬物放出を示した。)
図2および図3は、機械速度20rpmで、18×7.1mmの杵を有するFette P1200−Euro Bを使用して実行した、圧縮性試験の結果を示す。圧縮力は、上杵と下杵で測定された平均値である。引張り強さは、硬度と得られた錠剤の厚さを考慮に入れて計算される。結果は、圧縮性の順がL−HPC>PVP−XL(>CMC−XL)*>SSGであることを実証する。
(* グラフに示さず。CMC−XLを有する比較錠剤バッチは、PVP−XLとSSGの曲線の間にある引張り強さ対圧縮の曲線を示した。)
(* グラフに示さず。CMC−XLを有する比較錠剤バッチは、PVP−XLとSSGの曲線の間にある引張り強さ対圧縮の曲線を示した。)
溶解試験と圧縮試験は、共に、他の崩壊剤を有する組成物と比べて、クロスポビドン(PVP−XL)を含む組成物の優れた特徴を実証する。
EGF816メシル酸三水和物の調製
実施例5.1 (R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミドの調製
中間体15
(S)−tert−ブチル3−(2−アミノ−5−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例5.1 (R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミドの調製
中間体15
(S)−tert−ブチル3−(2−アミノ−5−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
ステップA:アルゴン下、DMF中の(S)−tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(0.500g、2.49mmol)、1−フルオロ−4−メチル−2−ニトロベンゼン(0.387g、2.49mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.482g、3.74mmol)の撹拌溶液を、6時間、110℃に加熱した(反応完了はTLCで監視した)。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した(3×100mL)。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、(S)−tert−ブチル3−((4−メチル−2−ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(I−15a)を得た。C17H24N3O4(M−H−)に対するMSの計算値334.18、実測値334.0。
ステップB:MeOH(35mL)中のI−15a(0.550g、1.64mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(0.090g)を添加し、混合物を水素雰囲気(バルーン)下で2時間、室温で撹拌した(反応完了はTLCで監視した)。混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、減圧下で濃縮して、(S)−tert−ブチル3−((2−アミノ−4−メチルフェニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(I−15b)を得た。C17H28N3O2(M+H+)に対するMSの計算値306.22、実測値306.2。
ステップC:MeOH(20mL)中の(S)−tert−ブチル3−((2−アミノ−4−メチルフェニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(I−15b)(0.500g、1.63mmol)の撹拌溶液に、5分間、1:2 MeCN:H2O(20mL)中の臭化シアン(0.208g、1.96mmol)の溶液を添加した。混合物を、2時間、50℃に加熱し(反応完了はTLCで監視した)、0℃に冷却し、Na2CO3水溶液を添加することでpHを10に調整した。混合物を、室温で30分間、撹拌し、得られた固体を集め、真空下で乾燥して、表題化合物(中間体15)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): ∂ 7.24 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.64 (br s, 2H), 4.17 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.32 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.37 (m, 1H), 2.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.47 (s, 9H);C18H27N4O2(M+H+)に対するMSの計算値331.21、実測値331.0。
中間体26
(R)−tert−ブチル3−(2−アミノ−7−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート
(R)−tert−ブチル3−(2−アミノ−7−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート
ステップA:(R)−tert−ブチル3−((2−クロロ−6−ニトロフェニル)アミノ)アゼパン−1−カルボキシレート(I−26a)を、適切な出発物質を使用して、I−15、ステップAに類似した手順に従って調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3): ∂ 8.00-7.91 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.02-6.51 (m, 2H), 4.31-4.03 (m, 1H), 3.84-2.98 (m, 4H), 1.98-1.60 (m, 5H), 1.46-1.39 (m, 10H);C17H25ClN3O4(M+H+)に対するMSの計算値370.15、実測値370.10。
ステップB:AcOH(22mL)中のI−26a(7.5g、19.5mmol)およびZn(12.8mg、195mmol)の混合物を、室温で2時間、撹拌した。反応物を飽和Na2CO3水溶液で塩基性とし、濾過し、EtOAcで抽出した(3×80mL)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、(R)−tert−ブチル3−((2−アミノ−6−クロロフェニル)アミノ)アゼパン−1−カルボキシレート(I−26b)を得た。C17H27ClN3O2(M+H+)に対するMSの計算値340.17、実測値340.10。粗製物は、さらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップC:表題化合物(中間体26)を、I−15、ステップCに類似した手順に従って、I−26bから調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3): ∂ 7.34-7.26 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.05-5.85 (m, 1H), 5.84-5.72 (m, 1H), 5.50-5.37 (m, 0.5H), 5.10-4.80(m, 0.5H), 4.41-4.23(m, 1H), 4.09-3.96(m, 0.5H), 3.94-3.81 (m, 1H), 3.76-3.57 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 0.5H), 2.84-2.63 (m, 1H), 2.34-2.17 (m, 1H), 2.07-1.84 (m, 1H), 1.82-1.64 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.48-1.37 (m, 1H);C18H26ClN4O2(M+H+)に対するMSの計算値365.17、実測値365.10。
中間体27
(R)−N−(1−(アゼパン−3−イル)−7−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド塩酸塩
(R)−N−(1−(アゼパン−3−イル)−7−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド塩酸塩
ステップA:CH2Cl2(120ml)中の2−メチルイソニコチン酸(3.371g、24.6mmol)、および2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(9.345g、24.6mmol)の混合物を、室温で、NEt3(4.1mL、29.4mmol)で処理した。反応物を1時間、撹拌した後、I−26(5.98g、16.4mmol)のCH2Cl2溶液(45ml)にゆっくりと添加した。10分後、さらなるNEt3(4.1mL、29.4mmol)を添加し、混合物を2時間、撹拌した。次いで、混合物をCH2Cl2(240mL)で希釈し、H2O(2×80mL)、飽和NaHCO3水溶液(70mL)、およびブライン(70mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー(55%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(R)−tert−ブチル3−(7−クロロ−2−(2−メチルイソニコチンアミド)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート(I−27a)を淡黄色の泡状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3): ∂ 12.81 (br s, 1H), 8.65-8.62 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.27-7.11 (m, 3H), 5.64 - 5.51 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 1H), 4.07-3.92 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 0.5H), 3.41-3.35 (m, 0.5H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.22-2.00 (m, 3H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.51-1.45 (m, 1H), 1.50 (s, 3.5H), 1.41 (s, 5.5H);C25H31ClN5O3(M+H+)に対するMSの計算値484.20、実測値484.20。
ステップB:MeOH(67mL)中のI−27a(8.62g、16.4mmol)の溶液を、ジオキサン(4M、67mL)中、HClで処理し、混合物を、室温で7時間、撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(中間体27)を得た。生成物は、さらに精製せずに次のステップで使用した。サンプルを1M NaOHで処理し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、I−27を遊離塩基として得た。1H-NMR (400MHz, CD3CN): ∂ 8.49 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.50 (br d, J=7.52 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 5.66-5.59 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 6.54, 14.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 5.3, 14.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 2H);C20H23ClN5O(M+H+)に対するMSの計算値384.15、実測値384.20。
(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド
DMF(2mL)中の(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩(58mg、0.35mmol)と1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(67mg、0.35mmol)の混合物を、ヒドロキシベンゾトリアゾール(54mg、0.35mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を、DMF(2mL)中のI−27(100mg、0.22mmol)の溶液に添加した。次いで、トリエチルアミン(199mg、1.97mmol)を添加し、混合物を5日間撹拌した。水(2mL)を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を1N NaOH(20mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の9:1:0.175N CH2Cl2/MeOH/NH3、0%〜100%)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.71-6.65 (m, 1H), 6.57-6.54 (m, 1H), 5.54 (br. s, 1H), 4.54 (br. s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.48 (br s, 1H), 2.98 (br s, 2H), 2.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.14 (br s, 6H), 2.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.88 (br s, 1H), 1.46 (d, J=11.3 Hz, 1H);C26H32ClN6O2(M+H+)に対するMSの計算値495.22、実測値495.10。融解点(114.6℃)。
実施例5.2 結晶メシル酸B型(メシル酸三水和物の形態)の調製
実施例5.1で得られた(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド(1.0g)を、55℃に加熱することでアセトン(30mL)に溶解して溶液を形成した。メタンスルホン酸(325μL)をアセトン(50mL)に添加し、メタンスルホン酸/アセトン(22.2mL)を0.05ml/分で溶液に添加した。沈殿後、得られた懸濁液を0.5℃/分で室温に冷却し、結晶を濾取し、40℃の真空下で、4時間乾燥した。集めた結晶(300mg)を50℃に加熱することで、アセトン/H2O(6mL;v/v=95/5)に懸濁した。懸濁液を16時間、スラリー化を保ち、0.5℃/分で室温に冷却した。結晶を濾取し、40℃の真空下で、4時間乾燥した。
実施例5.1で得られた(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド(1.0g)を、55℃に加熱することでアセトン(30mL)に溶解して溶液を形成した。メタンスルホン酸(325μL)をアセトン(50mL)に添加し、メタンスルホン酸/アセトン(22.2mL)を0.05ml/分で溶液に添加した。沈殿後、得られた懸濁液を0.5℃/分で室温に冷却し、結晶を濾取し、40℃の真空下で、4時間乾燥した。集めた結晶(300mg)を50℃に加熱することで、アセトン/H2O(6mL;v/v=95/5)に懸濁した。懸濁液を16時間、スラリー化を保ち、0.5℃/分で室温に冷却した。結晶を濾取し、40℃の真空下で、4時間乾燥した。
(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミドメシレートの構造を、示差走査熱量測定、X線粉末回析、および元素分析によって確認した。融解点(170.1℃)。理論的計算値:%C(54.8);%H(5.9);%N(14.2);%O(13.5);%S(5.4);および%Cl(6.0);C:N比:3.86。実測値:%C(52.0);%H(5.8);%N(13.3);%Cl(5.9);C:N比:3.91。化学量論:1.01。
加えて、結晶メシル酸B型を、50℃に加熱することによってアセトン/H2O(v/v=95/5)6mL中の結晶メシル酸A型300mg(実施例5.3を参照)で懸濁することで調製した。懸濁液を16時間、スラリー化を保ち、次いで、懸濁液を0.5℃/分で室温に冷却した。結晶を濾取し、その後、40℃の真空下で、4時間乾燥した。
実施例5.3 結晶メシル酸A型(メシル酸一水和物の形態)
乾燥アセトン5.0mL、および実施例3で得られたメシル酸B型(メシル酸三水和物の形態)800mgを、ガラスバイアルに添加した。懸濁液を5時間、55℃に加熱した。DSCを確認して、形質転換が完了したかどうかを確かめた。別のメシル酸B型800mgを、同じ方法でメシル酸A型に変換したが、懸濁液を20℃(研究室の周囲温度)で終夜、平衡したことのみが異なった。
乾燥アセトン5.0mL、および実施例3で得られたメシル酸B型(メシル酸三水和物の形態)800mgを、ガラスバイアルに添加した。懸濁液を5時間、55℃に加熱した。DSCを確認して、形質転換が完了したかどうかを確かめた。別のメシル酸B型800mgを、同じ方法でメシル酸A型に変換したが、懸濁液を20℃(研究室の周囲温度)で終夜、平衡したことのみが異なった。
加えて、結晶メシル酸A型を、55℃に加熱することによるアセトン30mL中の遊離A型(実施例5.4を参照)1.0gを溶解することで調製した。メタンスルホン酸325μLをアセトン50mLに添加し、次いでメタンスルホン酸アセトン22.2mLを0.05ml/分で遊離型溶液に添加した。沈殿は、メタンスルホン酸を添加中に形成され、懸濁液を0.5℃/分で室温に冷却した。結晶を濾取し、その後、40℃の真空下で、4時間乾燥した。
実施例5.4 結晶遊離A型(無水形態)の調製
EGFRi HCl塩形態(純度:99%)750mgを、60℃に加熱することで、混合溶媒(EtOH/H2O、v/v=1/9)15mL中に溶解した。水酸化ナトリウム(EtOH/H2O中の0.2mol/L、v/v=1/9)7.42mLを、0.05ml/分でHCl塩形態のEtOH/H2O溶液に添加した。沈殿は、水酸化ナトリウムを添加中に形成され、懸濁液を0.5℃/分で室温に冷却した。結晶を濾取し、その後、40℃の真空下で、4時間乾燥した。
EGFRi HCl塩形態(純度:99%)750mgを、60℃に加熱することで、混合溶媒(EtOH/H2O、v/v=1/9)15mL中に溶解した。水酸化ナトリウム(EtOH/H2O中の0.2mol/L、v/v=1/9)7.42mLを、0.05ml/分でHCl塩形態のEtOH/H2O溶液に添加した。沈殿は、水酸化ナトリウムを添加中に形成され、懸濁液を0.5℃/分で室温に冷却した。結晶を濾取し、その後、40℃の真空下で、4時間乾燥した。
in vivo薬物動態(PK)の実施
EGFR T790M変異を有する非小細胞肺がん患者は、臨床試験に登録され、実施例1に記載された錠剤を使用して、1日の経口投与量が100mgから225mgの範囲の段階的用量のEGF816を投与された。錠剤(n=23)の定常状態EGF816 PKパラメーター(サイクル1の第15日)は、表6−1に表示する。
EGFR T790M変異を有する非小細胞肺がん患者は、臨床試験に登録され、実施例1に記載された錠剤を使用して、1日の経口投与量が100mgから225mgの範囲の段階的用量のEGF816を投与された。錠剤(n=23)の定常状態EGF816 PKパラメーター(サイクル1の第15日)は、表6−1に表示する。
Claims (21)
- (a)原薬である(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物、
(b)充填剤である、マンニトールおよび微結晶セルロース、
(c)崩壊剤であるクロスポビドン、ならびに
(d)滑沢剤
を含む、医薬組成物。 - 前記原薬が、メシル酸塩、好ましくはモノメシル酸塩、より好ましくはモノメシル酸三水和物塩として存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記原薬が、その遊離塩基および無水物基準に基づいて計算して、前記医薬組成物の総重量に対して、5〜50重量%、好ましくは10〜40重量%、より好ましくは20〜30重量%で存在する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記充填剤が、合わせて、前記医薬組成物の総重量に対して、20〜90重量%、好ましくは50〜70重量%、より好ましくは55〜65重量%で存在する、請求項1から3の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロースが、3:1〜1:1、好ましくは2.5:1.0〜1.5:1.0、より好ましくは2.2:1.0〜1.8:1.0、さらにより好ましくは約2:1の比(マンニトールの重量:微結晶セルロースの重量)で存在する、請求項1から4の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記崩壊剤が、前記医薬組成物の総重量に対して、2〜10重量%、好ましくは3〜8重量%、より好ましくは4〜7重量%で存在する、請求項1から5の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記滑沢剤が、ステアリン酸または任意のその金属塩であり、より好ましくは、前記滑沢剤が、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムであり、さらにより好ましくは、前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項1から6の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記滑沢剤が、前記医薬組成物の総重量に対して、1〜5重量%、好ましくは2〜4重量%、より好ましくは2〜3重量%で存在する、請求項1から7の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 散剤、カプセル剤、または錠剤、好ましくは錠剤の医薬剤形である、請求項1から8の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬剤形が錠剤であり、前記錠剤がフィルムでコーティングされ、好ましくは前記フィルムがヒプロメロースを含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記医薬剤形が、10、25、50、75、100、150および200mg、好ましくは25、50、75および100mgから選択される原薬の用量を含み、より好ましくは前記用量がその遊離塩基およびその無水物の形態で参照される原薬50mgである、請求項9または10に記載の医薬組成物。
- (a)その遊離塩基および無水物基準に基づいて計算して、5〜50重量%の、モノメシル酸三水和物塩として存在する、原薬(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、
(b)合わせて20〜90重量%の充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
(c)2〜10重量%の崩壊剤であるクロスポビドン、
(d)1〜5重量%の滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム、ならびに場合により
(e)0.1〜3重量%の流動化剤であるコロイド状二酸化ケイ素
を含む、請求項1から11の何れか一項に記載の医薬組成物。 - (a)その遊離塩基および無水物基準に基づいて計算して、10〜40重量%の、モノメシル酸三水和物塩として存在する、原薬(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、
(b)合わせて50〜70重量%の充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
(c)3〜8重量%の崩壊剤であるクロスポビドン、
(d)2〜4重量%の滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム、ならびに場合により
(e)0.2〜2重量%の流動化剤であるコロイド状二酸化ケイ素
を含む、請求項1から12の何れか一項に記載の医薬組成物。 - (a)その遊離塩基および無水物基準に基づいて計算して、20〜30重量%の、モノメシル酸三水和物塩として存在する、原薬(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、
(b)合わせて55〜65重量%の充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
(c)4〜7重量%の崩壊剤であるクロスポビドン、
(d)2〜3重量%の滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム、ならびに場合により
(e)0.2〜1重量%の流動化剤であるコロイド状二酸化ケイ素
を含む、請求項1から13の何れか一項に記載の医薬組成物。 - (a)モノメシル酸三水和物塩としての、原薬(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド
(b)充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
(c)崩壊剤であるクロスポビドン、
(d)滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
(e)流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
(f)コーティング材、好ましくはヒプロメロースベースのコーティング材
から本質的になる、好ましくはこれらからなる、請求項1から14の何れか一項に記載の医薬組成物。 - 前記流動化剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、好ましくは前記コロイド状二酸化ケイ素の比表面積が200m2/gである、請求項12から15の何れか一項に記載の医薬組成物。
- (1)(a)原薬である(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物、好ましくはそのモノメシル酸三水和物塩、
(b)充填剤である、好ましくは品質101の、微結晶セルロース、
(c)崩壊剤であるクロスポビドン、
(d)滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
ならびに、場合により
(e)充填剤であるマンニトール、および、場合により
(f)流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドを、顆粒を得るために、乾式造粒するステップ;
(2)(g)充填剤である、好ましくは品質102の、微結晶セルロース、
(h)崩壊剤であるクロスポビドン、
(i)滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
ならびに、場合により
(j)充填剤であるマンニトール、および、場合により
(k)流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドと共にステップ(1)で得られた前記顆粒を、錠剤を得るために、圧縮するステップ;
ここで、ステップ(1)またはステップ(2)の何れかにおいて、前記充填剤であるマンニトール(構成成分(e)または(j))を使用しなければならない;
ならびに、場合により
(3)好ましくはヒプロメロースから構成されるコーティング懸濁液または溶液による、ステップ(2)で得られた前記錠剤のフィルムコーティングのステップ
を含む、請求項1から16の何れか一項に記載の医薬組成物を調製するための方法。 - (1)(a)原薬(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物、好ましくはそのモノメシル酸三水和物塩、
(b)充填剤である、好ましくは品質PH101の、微結晶セルロース、
(c)崩壊剤であるクロスポビドン、
(d)滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
ならびに、場合により
(e)充填剤であるマンニトール、および、場合により
(f)流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドを、顆粒を得るために、乾式造粒するステップ;
(2)(g)充填剤である、好ましくは品質PH102の、微結晶セルロース、
(h)崩壊剤であるクロスポビドン、
(i)滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
ならびに、場合により
(j)充填剤であるマンニトール、および、場合により
(k)流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドと共にステップ(1)で得られた前記顆粒を、カプセル、好ましくは硬質ゼラチンカプセルへ、充填するステップ;
ここで、ステップ(1)またはステップ(2)の何れかにおいて、前記充填剤であるマンニトール(構成成分(e)または(j))を使用しなければならない;
を含む、請求項1から18の何れか一項に記載の医薬組成物を調製するための方法。 - 前記乾式造粒のステップ(1)が、ローラー圧縮とその後の粉砕を含み、前記粉砕が、前記顆粒を得るための、好ましくは0.8〜2.0mm、好ましくは0.8mmのスクリーン目サイズのスクリーンの使用を含む、請求項17または18に記載の方法。
- 請求項17または19に記載の方法によって得られ得る、医薬錠剤。
- 請求項18または19に記載の方法によって得られ得る、医薬カプセル剤。
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