TW201311240A - 非晶形哌啶基化合物之生物可利用組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於固體非晶形分散體,其包含具有下式之化合物I:□或其立體異構體及一或多種聚合物。更特定而言,本發明係關於化合物I之生物可利用非晶形固體分散體,其在懸浮液中或呈固態時出乎意料地安定延長時間,其可用於製成錠劑。
Description
本發明係關於一種含有趨化細胞素受體活性之哌啶基調節劑及一或多種聚合物之醫藥調配物。更特定而言,本發明係關於一種哌啶基調節劑之生物可利用非晶形固體分散體,其含有該哌啶基調節劑以及一或多種醫藥上可接受的聚合物,其在懸浮液中或呈固態時安定達一段延長時間。
趨化細胞素係分子量為6至15 kDa之趨化細胞因子,其係由多種細胞釋放以尤其吸引及活化單核細胞、巨噬細胞、T及B淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞及嗜中性白血球。趨化細胞素及其同源受體係已經暗示作為炎症、感染及免疫調節失調症及疾病(包括哮喘及過敏症疾病)以及自體免疫病理學(如類風濕性關節炎及動脈粥狀硬化)之重要調節劑(參見:Carter,P.H.,Current Opinion in Chemical Biology,6:510(2002);Trivedi等人,Ann.Reports Med.Chem.,35:191(2000);Saunders等人,Drug Disc.Today,4:80(1999);Premack等人,Nature Medicine,2:1174(1996))。例如,趨化細胞素巨噬細胞炎症蛋白-1(MIP-1α)及其受體CC趨化細胞素受體1(CCR-1)在吸引白x細胞至發炎部位及在隨後活化該等細胞中起到重要作用。當趨化細胞素MIP-1α結合至CCR-1時,其引起細胞內之鈣濃度快速增加、細胞黏著分子增加表現、細胞去顆粒及白細胞遷移之促進。
此外,已由實驗證實人類之MIP-1α之趨化性質。當經皮內注射MIP-1α時,人類個體經歷白細胞之快速及大量流入至注射部位(Brummet,M.E.,J.Immun.,164:3392-3401(2000))。
已知MIP-1α在患有類風濕性關節炎之患者之滑液及血液中提高。此外,若干研究係已證實MIP-1α/CCR1相互作用之拮抗在治療類風濕性關節炎中之潛在治療價值。
亦應注意到,CCR-1亦係趨化細胞素RANTES、MCP-3、HCC-1、Lkn-1/HCC-2、HCC-4及MPIF-1之受體(Carter,P.H.,Curr.Opin.Chem.Bio.,6:510-525(2002))。
最近已發現可用於治療發炎性疾病的CCR-1之抑制劑。特定而言,下式之化合物I:
係揭示於2009年12月31日公開之US 2009/0326010 A1(頒予給申請者)。該化合物係高度結晶,在2至11之pH範圍內非離子化且在室溫下具有低水溶性。包括納米懸浮液之化合物I之懸浮液已證實在大鼠中之不可接受之生物可利用性。
出於抑制晶體生長及增強不良水溶性藥物之溶解之目標,已研究非晶形藥物之固體分散體系統。參見,例如European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,63:103-114(2006)。一般而言,已發現有效的固體非晶形
分散體需要至少20重量%或更高之聚合物之併入(參見例如WO 10/102245 A及US 2003/0219489)。在一實例中,據報導5重量%之PVP可藉由活性成分與PVP聚合物之氫鍵合,抑制在分子分散體中吲哚美辛(indomethacin)之晶體生長。參見Pharmaceutical Research,16:1722-1728(1999)。亦已揭示顯示增加之溶解性及抗寄生蟲活性之抗寄生蟲藥之聚合物調配物。參見EP 0 224 249。
因此,目前相關技術需要一或多種化合物I之生物可利用非晶形調配物,其係安定的,具有希望之醫藥特徵且適合製造條件。
因此,本發明提供一種包含以下化學式之化合物I
或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽形式及聚合物之非晶形固體分散體,其中該聚合物係選自由PVP、PVP-醋酸乙烯酯共聚物、HPMC-AS及HPMC組成之群。
亦提供製備本發明之組合物之方法。
本發明亦提供包含醫藥上可接受的載體及治療有效量之本發明之非晶形固體分散體之醫藥組合物。
本文亦提供一種含有該包含化合物I之非晶形固體分散體及一或多種醫藥上有效之賦形劑之醫藥錠劑。
一種治療及預防骨關節炎、動脈瘤、發熱、心血管疾
病、克羅恩病(Crohn's disease)、充血性心臟衰竭、自體免疫疾病、HIV-感染、HIV-相關的癡呆、銀屑病、特發性肺纖維化、移植動脈硬化、物理或化學引發之腦創傷、神經病性疼痛、發炎性腸病、肺泡炎、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化症、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、銀屑病性關節炎、多發性骨髓瘤、過敏症(例如皮膚及眼結膜中之肥大細胞去顆粒化)、肝細胞癌、大腸直腸癌、骨質疏鬆症、腎臟纖維化及其他癌症,較佳係克羅恩病、銀屑病、發炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎、多發性骨髓瘤、過敏症(例如皮膚及眼結膜中之肥大細胞去顆粒化)、肝細胞癌、骨質疏鬆症及腎臟纖維化之方法,其包括治療有效量之化合物I之非晶形固體分散體及一或多種醫藥上有效之賦形劑。
更特定而言,本文提供一種治療及預防發炎疾病、過敏症及自體免疫疾病(包括但不限於類風濕性關節炎及移植排斥)之方法,其包括投與給患者治療有效量之包含化合物I及一或多種醫藥上有效之賦形劑之非晶形固體分散體。
本發明係關於此等以及下文描述之其他重要之目標。
本發明提供一種化合物I之非晶形固體分散體,其具有出乎意料地有利之醫藥特徵。本發明之分散體顯示優越之口服生物可利用性且其在懸浮液中及呈固態時係驚人地安
定。
在一實施例中,本發明包括下式之化合物I:
或其立體異構體之非晶形固體分散體組合物,其中所使用之聚合物係選自由PVP、PVP-醋酸乙烯酯共聚物、HPMC-AS及HPMC,特別係PVP及HPMC-AS,更特別係PVP組成之群。
在另一實施例中,提供該分散體,其中該化合物I對聚合物之w/w%係在約99至約80%之化合物I及約1至約20%之聚合物之範圍內。
在又一實施例中,提供該分散體,其中該化合物I對聚合物之w/w%係在約95至約85%之化合物I及約5至約15%之聚合物之範圍內。
在另一實施例中,該化合物I對聚合物之w/w%係在約93至約88%之化合物I及約7至約12%之聚合物之範圍內。
在又一實施例中,藉由熱熔擠壓、冷凍乾燥或噴霧乾燥方法,特別係藉由噴霧乾燥,製備該分散體。
在另一實施例中,提供在懸浮液中安定達至少約5天之分散體。
在另一實施例中,當在25℃/60% RH下儲存至少2年時,該分散體顯示小於約5%之結晶度。
在又一實施例中,當在25℃/60% RH下儲存至少兩年
時,該分散體內所包含之化合物I顯示小於約3%之降解。
一種醫藥組合物由醫藥上可接受之載體及治療有效量之該分散體組成。
另一實施例提供一種包括該分散體之口服生物可利用組合物。
在另一實施例中,將該組合物製成錠劑。
一個較佳之製成錠劑之實施例包括在10至75%,較佳20至60%,及最佳45至55%重量範圍內之本發明之分散體。
一個較佳之製成錠劑之實施例包括在10至86%,更佳23至76%,且最佳35至68%之總重量百分數範圍內之一或多種填料,例如乳糖及/或微晶纖維素。
一個較佳之製成錠劑之實施例包括在4至10%,較佳4至9%,且更佳5至7%之重量百分數範圍內之崩解劑,例如艾迪速(ac-di-sol)。
一個較佳之製成錠劑之實施例包括在0.1至3%,及較佳係0.25至2%之總重量百分數範圍內之一或多種助流劑,例如Cab-o-Sil M5P及/或Syloid。
一個較佳之製成錠劑之實施例包括在0.25至2.0%,較佳0.25至1.0%,且更佳0.25至0.75%之重量百分數範圍內之潤滑劑,例如硬脂酸Mg。
一個較佳之製成錠劑之實施例包括(重量百分數範圍):27至55%之本發明之分散體,35至68%之一或多種填料,5至7%之崩解劑,0.25至2.0%之一或多種助流劑及0.25至0.75%之潤滑劑。
在另一實施例中,以膠囊形式製備該組合物。
在另一實施例中,本發明係關於:i)一種治療疾病之方法,其包括投與有需要的患者治療有效量之含有化合物(I)之非晶形固體分散體調配物;ii)化合物I之非晶形固體分散體用於治療疾病之用途;或iii)化合物I之非晶形固體分散體調配物用於製備用於治療疾病之藥物之用途,其中該疾病係選自骨關節炎、動脈瘤、發熱、心血管疾病、克羅恩病、充血性心臟衰竭、自體免疫疾病、HIV-感染,HIV-相關的癡呆、銀屑病、特發性肺纖維化、移植動脈硬化、物理或化學引發之腦創傷、神經病性疼痛、發炎性腸病、肺泡炎、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化症、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、銀屑病性關節炎、多發性骨髓瘤、過敏症(例如皮膚及眼結膜中之肥大細胞去顆粒化)、肝細胞癌、大腸直腸癌、骨質疏鬆症、腎臟纖維化及其他癌症,較佳係克羅恩病、銀屑病、發炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎、多發性骨髓瘤、過敏症(例如皮膚及眼結膜中之肥大細胞去顆粒化)、肝細胞癌、骨質疏鬆症及腎臟纖維化。
在另一實施例中,本發明係關於:i)一種治療發炎性疾病之方法,其包括投與給有需要的患者治療有效量之含有化合物(I)之非晶形固體分散體調配物;ii)用於治療發炎性疾病之化合物I之非晶形固體分散體之用途;或iii)於製備用於治療發炎性疾病之藥物中之化合物I之非晶形固體分
散體調配物之用途,其包括投與給有需要的患者治療有效量之含有化合物(I)之非晶形固體分散體調配物。
本發明可在不偏離其精神或其基本屬性下以其他具體形式實施。本發明亦包括本文所注意之本發明之替代態樣之組合。應瞭解,本發明之任意及全部實施例可與任意其他實施例結合以描述本發明之其他實施例。此外,實施例之任意元素可與來自任意該等實施例之任意及全部元素組合以描述其他實施例。
為了製備上述組合物,可使用熟習此項技術者可利用之多種製備方式。可藉由熱熔擠壓、冷凍乾燥或噴霧乾燥製備本發明之非晶形分散體。為了製備本文描述之組合物,較佳係使用相關技術可利用之噴霧乾燥程序。較佳之噴霧乾燥反應條件包括使用丙酮、甲醇或乙醇溶液(2至40 w/v%),其中噴霧乾燥裝置之進口溫度通常為約70至175℃。通常,該噴霧乾燥材料之90%之顆粒具有低於50 μm之顆粒大小。圖1至3證實本發明之非結晶、非晶形本質。如在實例2中所說明,本發明之分散體係驚人地安定。
特定而言,該等分散體之水性懸浮液係出乎意料地安定,因為光學顯微鏡證實在該等分散體之懸浮液中無結晶發生,甚至在室溫下達8天後(參見實例2)。本發明之分散體亦係化學上及物理上安定的。例如,基於實例2所提供之數據,當在25℃/60% RH下儲存至少2年,預期包含在該等分散體內之化合物I顯示小於3%之降解。此外,當在
25℃/60% RH下儲存至少2年,預期該等分散體顯示少於約5%之結晶度。
本文根據多項實施例所述之本發明之組合物隨後可使用相關技術可利用之設備及程序製成錠劑。
此外,當希望或需要時,適宜之其他黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑亦可併入該打錠混合物中。適宜之黏合劑包括澱粉、明膠、諸如葡萄糖或β-乳糖之天然糖、玉米甜味劑、諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉之天然及合成膠、羧甲基纖維素、聚乙二醇及其類似物。用於該等劑型中之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鎂及類似物。崩解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及類似物。例如,藉由製備粉末混合物,粒化或塊化,添加潤滑劑及崩解劑且壓成錠劑,來調配錠劑。藉由混合經適宜粉碎的化合物與稀釋劑或如上所述之基質及可選之諸如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯啶酮之黏合劑、諸如石蠟之阻溶劑、諸如四級鹽之再吸收促進劑劑及/或諸如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣之吸收劑,來製備粉末混合物。藉由用諸如糖漿、澱粉糊、阿卡迪亞黏液(acadia mucilage)或纖維素或聚合物材料之溶液之黏合劑潤濕且強迫通過篩子,使該粉末混合物顆粒化。作為顆粒化之另一選擇,該粉末混合物經由該打錠機而操作且結果係不完全形成的塊破碎成顆粒。藉由添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油,可潤滑該等顆粒以防止其黏至打錠模。隨後將該經潤滑之混合物壓縮成錠劑。本發明之組合物亦可與
自由流動之惰性載體組合且無粒化或塊化之步驟直接經壓縮為錠劑。可提供由蟲膠之密封塗層、糖或聚合材料之塗層及蠟之拋光塗層組成之透明或不透明之保護塗層。可將染料添加至該等塗層以區分不同單位劑量。
藉由非限制之實例,使用本文描述之組合物,可製造含有約1至約1000 mg,較佳約50至約600 mg之錠劑且較佳約100至約500 mg之化合物I的錠劑。其他劑量單位係在本發明之範圍內。特定而言,含有包含化合物I及聚合物(其包括PVP及HPMC-AS)之經噴霧乾燥之組合物之錠劑已顯示提高之活體外溶解速率,狗中良好之活體內口服生物可利用性及良好之化學/物理安定性。
此外,一種抑制患者之CCR1活性之方法包括投與該患者治療有效量之根據上文所述之一或多個實施例之醫藥錠劑。該術語「治療有效量」意指足以顯示患者益處(即,症狀及疾病改良治療)的該方法之活性組分之總含量。當應用於單獨投與之單個活性成分時,該術語係指該單獨成分。當應用於組合時,該術語係指無論是否組合、連續或同時投與時引起治療效果之活性成分之組合含量。
本發明亦包括本文注意之本發明之代替態樣之全部組合。應瞭解,本發明之任意或全部實施例可與任意其他實施例結合以描述本發明之其他實施例。此外,一實施例之任意元素可與來自任意該等實施例之任意及全部其他元素組合以描述其他實施例。
以上描述僅係說明性且不應瞭解為以任意方式限制本發
明之範圍或基本原理。事實上,對熟習此項技術者而言,本發明之多種改良,除了本文所顯示及所描述之彼等以外,從以下實例及前面之描述將變得顯而易見。亦希望此等改良係在隨附申請專利範圍內。
本文使用之短語「醫藥上可接受的」係指該等化合物、材料、組合物及/或劑型在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症,與合理之效益/風險比率相稱。
如本文所使用,「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物,其中該母體化合物係由製成其酸或鹼鹽而改變。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽;酸性殘基(諸如羧酸)之鹼或有機鹽;及其類似物。醫藥上可接受之鹽包括例如由無毒無機或有機酸形成之母體化合物之習知無毒鹽或四級銨鹽。例如,此習知無毒鹽包括衍生自無機酸,諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸及其類似物者;及由有機酸,諸如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙基磺酸及其類似物製備之鹽。
本發明之醫藥上可接受之鹽可以習知化學方法由含有鹼
性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言,此等鹽可由此等化合物之自由酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或有機溶液中或該二者之混合物中反應製備;一般較佳是非水性介質,諸如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適宜鹽之表列可見於Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版第1418頁,Mack Publishing Company,Easton,PA(1985),其揭示內容以引用之方式併入本文中。該參考文獻以引用之方式併入本文中。
此外,在製備後,較佳分離及純化式I之化合物以獲得含有等於或大於99重量%之量之式I化合物(「實質上純的」化合物I)之組合物,隨後如本文所描述使用或調配。本文亦涵蓋此式I之「實質上純的」化合物作為本發明之一部分。
預期本發明之化合物之全部立體異構體,無論呈混合物或呈純或實質上純之形式。本發明之化合物在包括任一R取代基之任意碳原子上可具有不對稱中心及/或顯示多晶形。因此,化學式I之化合物可以對映異構體或非對映異構體或以其混合物之形式存在。製備方法可使用消旋體、對映異構體或非對映異構體作為初始材料。當製備非對映異構體或對映異構體或對映異構體產物時,其可藉由例如層析或部分結晶之習知方法而分離。
「安定之化合物」及「安定之結構」意指表示足夠穩固以從反應混合物中以有用之純度單離存在,及調配成有效治療劑之化合物。本發明係希望體現安定之化合物。
「治療有效量」預期包括僅本發明之化合物之含量或申請專利之化合物之組合含量或本發明之化合物與有效抑制MIP-1α或有效治療或預防發炎性疾病之其他活性成分之組合含量。
如本文所使用,「治療」及「療法」涵蓋哺乳動物特別係人類之疾病狀態之治療,且其包括:(a)預防疾病狀態在哺乳動物中發生,特別係當此哺乳動物易感於該疾病狀態但尚未診斷患有其時;(b)抑制疾病狀態,即抑制其發展;及/或(c)減緩該疾病狀態,即導致該疾病狀態之衰退。
可如頒予申請者之專利申請案US 2009/0326010 A1所描述,以及藉由熟習此項技術者已知之相關文獻程序製備化合物I之合成,該申請案係以反應流程圖、其描述及其實例公開於2009年12月31。
已用在0至50%之範圍內之濃度之PVP K30製備化合物I之非晶形噴霧乾燥分散體(「SDD」)。特徵化結果之概述係包括於表1中。在DSC分析期間觀察到之結晶化放熱反應之熱焓及最後熔融/分解放熱反應之熱焓相對於SDD PVP K30含量的曲線在7% PVP K30時收斂(圖4)。基於該等DSC結果,用於結晶化抑制之最佳PVP K30濃度係在約5至約15%之固態範圍內。
在懸浮液調配物物理安定性研究中,評估該等SDD之性能。在室溫下8天後,觀察到具有相對更高Tg之SDD之懸浮液調配物作為非晶形物理上更安定,就懸浮液調配物中之物理安定性而言,觀察到約5%之PVP為轉變濃度。(表2)。
該懸浮液物理安定性結果認實用於在懸浮液調配物中之SDD之結晶化抑制的最佳PVP K30濃度範圍係大於5重量%。
亦評估含有9至50% PVP K30之SDD之物理安定性。該等SDD之TGA及DSC Tg結果係概述於表1中。吸濕曲線(VTI方法)係概述於表3中。對於具有9至50%之PVP K30之化合物I SDD,在40℃/75% RH(開口瓶)下儲存4週後之TGA重量損失及Tg值係列於表4中。
6個月安定性研究係在5℃及25℃/60% RH下進行以評估含有9% PVP K30之SDD之化學及物理安定性。效能及純度數據係概述於表5中。未測得效能及純度的顯著改變。此外,藉由XRD未檢測到結晶峰值。基於該等數據,預期該SDD係安定(即,顯示小於5%之結晶度及小於3%之化學降解)達至少2年。
亦藉由等溫微量热法(TAM)實驗評估該等SDD之物理安定性。基於該數據,對於含有9% PVP K30之SDD,TAM證實當在25℃/60% RH下儲存時,達至5%結晶度之時間應至
少為2年。
在調配物比較研究中,製備四種類型之噴霧乾燥的調配物:1)不含聚合物之噴霧乾燥的化合物I;2)噴霧乾燥的化合物I:HPMC AS-LG 1:2(w/w%);3)噴霧乾燥的化合物I:HPMC AS-MG 1:2(w/w%);及4)噴霧乾燥的化合物I:PVP K30 10:1(w/w%)。按10 mg/kg之劑量投與給大鼠後,經噴霧乾燥之在0.25% HPMC E4M/25 mM檸檬酸pH 3介質中之非晶形化合物I:PVP K30,10:1(w/w%)之固體分散體調配物獲得100%之生物可利用性。比較而言,由給藥經噴霧乾燥之不含聚合物之化合物I之懸浮液所獲得之生物可利用性係51%,由經噴霧乾燥之化合物I:HPMC AS-LG 1:2(w/w%)係23%,及由經噴霧乾燥之化合物I:HPMC AS-MG 1:2(w/w%)係47%。
藉由用列於以下錠劑之組分直接壓縮來製備錠劑。將經噴霧乾燥之91%化合物I:PVP K30組分及除潤滑劑以外之全部賦形劑通過篩子,隨後在混合器中摻合。隨後使潤滑劑通過篩子進入該混合物且經進一步摻合。隨後用打錠機將最後之摻合物壓縮成錠劑。
雖然已詳細且參考其特定實施例描述本發明,對於熟習此項技術者顯而易見,在不偏離其精神及範圍下可作出多種改變及修改。
圖1結晶化合物I之光學顯微圖。
圖2具有PVP K30之非晶形噴霧乾燥之化合物I(以10:1(w/w%)之比率)之光學顯微圖。
圖3結晶化合物I相對於非晶形噴霧乾燥之化合物I:PVP K30,10:1(w/w%)之粉末X射線繞射圖。
圖4 DSC熱事件焓相對於化合物I及PVP K30之噴霧乾燥分散體(「SDD」)含量。
Claims (15)
- 一種非晶形固體分散體,其包括下式之化合物I:
- 如請求項1之分散體,其中化合物I對聚合物之比係在約99至約80%之化合物I及約1至約20%之聚合物之範圍內。
- 如請求項2之分散體,其中化合物I對聚合物之比係在約95至約85%之化合物I及約5至約15%之聚合物之範圍內。
- 如請求項3之分散體,其中化合物I對聚合物之比係在約93至約88%之化合物I及約7至約12%之聚合物之範圍內。
- 如請求項1之分散體,其係藉由熱熔擠壓、冷凍乾燥或噴霧乾燥而製備。
- 如請求項5之分散體,其係藉由噴霧乾燥而製備。
- 如請求項1之分散體,其中在25℃/60% RH下儲存至少2年時,該分散體顯示小於約5%之結晶。
- 如請求項1之分散體,其中在25℃/60% RH下儲存至少2年時,該分散體顯示小於約3%之化合物I降解。
- 如請求項1之分散體,其中該聚合物係PVP。
- 如請求項1之分散體,其中該聚合物係HPMC-AS。
- 一種醫藥組合物,其包含醫藥上可接受的載體及治療有效量之如請求項1之分散體。
- 如請求項11之組合物,其中該組合物係製成錠劑。
- 如請求項11之組合物,其中該組合物係製成膠囊形式。
- 一種如請求項1之非晶形固體分散體之用途,其係用於製備用於治療疾病之藥物,其中該疾病係選自骨關節炎、動脈瘤、發熱、心血管疾病、克羅恩病(Crohn's disease)、充血性心臟衰竭、自體免疫疾病、HIV-感染、HIV-相關的癡呆、銀屑病、特發性肺纖維化、移植動脈硬化、物理或化學引發之腦創傷、神經病性疼痛、發炎性腸病、肺泡炎、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化症、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、多發性骨髓瘤、大腸直腸癌、肝細胞癌及其他癌症。
- 一種如請求項1之非晶形固體分散體之用途,其係用於製備用於治療發炎疾病之藥物。
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