CN105012242A - 一种厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体及其热熔挤出制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂领域，具体公开了一种厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体及其热熔挤出制备方法。本发明主要特征是以聚乙二醇或共聚维酮S-630或羟丙基纤维素或丙烯酸树脂或聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物作为主要的分散载体辅料，必要时加入糖醇类辅料作为增塑剂，以热熔挤出技术(HME)作为制备技术，使药物以无定形态分散于载体辅料中，增加了药物的溶出度，提高了药物的生物利用度。本发明采用的热熔挤出技术相较于传统固体分散体制备技术具有不使用有机溶剂、安全无污染、工艺稳定、连续化操作、易于工业化放大生产的特点。

Description

一种厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体及其热熔挤出制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种热熔挤出方法，用于制备厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物的固体分散体。

背景技术

厚朴酚(magnolo)与和厚朴酚(honokiol)是从木兰科植物厚朴中分离出来的有效成分，属于联苯酚类化合物。研究发现，厚朴酚与和厚朴酚具有良好的抗炎、抗菌、抗抑郁、抗肿瘤、肌肉松弛、降胆固醇和抗衰老等药理活性，是很具有开发前途的中药经济作物。但由于厚朴酚与和厚朴酚在水中溶解度低，导致其口服生物利用度很低。固体分散技术能够是药物以无定形态分散于载体辅料中，有效增加药物的溶出，从而提高其生物利用度。

热熔挤出技术是一种成熟的制备固体分散体的工业化技术,其能够将制剂成型和改性巧妙地结合在一起。通过刷选与药物相容性较好的辅料，在适宜的操作温度下，药物与辅料处于熔融状态，在螺杆的剪切，混合作用下，药物粒径不断减小，同时不断渗透溶解于载体材料中，最终达到无定形态或分子水平的混合。物料由投料口的多相状态转变为出口处的单相状态，并通过口模固定成型。相较于传统固体分散体制备技术，本身具有很多优点,概括如下:1.混合无死角,分散效果好,药物损失少；2.工艺简单，不使用有机溶剂,安全无污染；3.集多种单元操作于一体,节省空间,降低成本；4.连续化加工,高效率生产；5.通过PLC编程处理计算机可实现自动化控制,工艺重现性高。

目前尚无热熔挤出制备厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体的专利公开。CN 104095817 A公开了一种含厚朴酚或和厚朴酚的纳米微球及其制备方法和应用；CN102228452 A公开了一种厚朴酚或和厚朴酚或二者混合物固体脂质纳米粒制剂及其制备方法；CN 103083237公开了一种厚朴酚的脂肪乳剂及其制备方法。上述公开专利虽能有效提高厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物的生物利用度，但存在制剂不稳定、无法适用于工业化大生产等难题。而热熔挤出不使用有机试剂、安全无污染；制剂稳定性好；操作简易、能很好的适用于工业化生产。因此，运用热熔挤出技术制备厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体，从而提高其生物利用度是非常有必要的。

发明内容

针对上述情况，本发明提供了一种厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体的热熔挤出制备方法。

一种厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体，由厚朴酚或和厚朴酚或两者的混合物、亲水性高分子载体辅料和增塑剂制成，其中，厚朴酚或和厚朴酚或二者的混合物的重量百分比为：1-50％，亲水性高分子载体辅料50％-90％，增塑剂0-20％，所述的亲水性高分子辅料为聚乙二醇或共聚维酮S-630，或羟丙基纤维素或丙烯酸树脂或聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。

所述的原料药为厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体，所述的增塑剂为山梨醇、木糖醇、甘露醇、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯中的一种或两种或不添加。

所述的厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体，采用热熔挤出工艺制备而成，包括以下步骤：

1)分别将原料药厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物和其他辅料混合均匀后过60-100目筛，制成物理混合物；

2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为80-160℃，温度升到设定值后，将螺杆转速逐级升到30-120rpm，转速达到设定值后，将步骤1)中的物理混合物匀速加到挤出机中，物料经过剪切、挤压、混合，最终以条状挤出，得条状挤出物；

3)条状挤出物冷却后，粉碎处理过20-100目筛，得到药物固体分散体颗粒或粉末。

本发明的有益效果主要是：1.本发明制备的固体分散体，药物均以无定形态分散于载体辅料中，药物与载体之间可能有氢键的形成。2.本发明制备的固体分散体显著的增加了药物的溶出，提高了药物的生物利用度。3.本发明所采用的制备工艺简单，不使用有机试剂，过程中不会引入其他杂质，能够实现自动化连续化大生产，优于传统固体分散体制备技术。

附图说明

图1为厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物的原料药、物理混合物、制备的厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体的差示扫描量热分析(DSC)图谱；

图2为厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物的原料药、物理混合物、制备的厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体的粉末X-射线衍射图谱；

图3为厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物的原料药、物理混合物、制备的厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体的粉末红外(FT-IR)图谱；

图4为厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物的原料药、物理混合物、制备的厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体的体外溶出曲线。

具体实施方式

以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。应该明白的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如无特殊说明，下述所用各成分的含量为重量百分比含量。

实施例1

将厚朴酚(1％)、木糖醇(10％)、共聚维酮S-630(89％)混合均匀，过60目筛，制备成物理混合物，设置双螺杆挤出机的挤出温度在90℃，待温度升到设定值且稳定后，缓慢提高转速至50rpm，匀速加入物理混合物，得到条状挤出物，冷却，粉碎过20目筛，得到厚朴酚固体分散体粉末。

实施例2

将厚朴酚(20％)、木糖醇(20％)、共聚维酮S-630(60％)混合均匀，过80目筛，制备成物理混合物，设置双螺杆挤出机的挤出温度在90℃，待温度升到设定值且稳定后，缓慢提高转速至50rpm，匀速加入物理混合物，得到条状挤出物，冷却，粉碎过100目筛，得到厚朴酚固体分散体粉末。

实施例3

将和厚朴酚(50％)、甘露醇(10％)、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(40％)混合均匀，过100目筛，制备成物理混合物，设置双螺杆挤出机的挤出温度在90℃，待温度升到设定值且稳定后，缓慢提高转速至50rpm，匀速加入物理混合物，得到条状挤出物，冷却，粉碎过60目筛，得到厚朴酚固体分散体粉末。

实施例4

将和厚朴酚(20％)、甘露醇(50％)、HPC(30％)混合均匀，过60目筛，制备成物理混合物，设置双螺杆挤出机的挤出温度在90℃，待温度升到设定值且稳定后，缓慢提高转速至50rpm，匀速加入物理混合物，得到条状挤出物，冷却，粉碎过20目筛，得到厚朴酚固体分散体粉末。

实施例5

将厚朴酚与和厚朴酚两者混合物(20％)、单硬脂酸甘油酯(10％)、Eudragit EPO(70％)混合均匀，过100目筛，制备成物理混合物，设置双螺杆挤出机的挤出温度在90℃，待温度升到设定值且稳定后，缓慢提高转速至50rpm，匀速加入物理混合物，得到条状挤出物，冷却，粉碎过60目筛，得到厚朴酚固体分散体粉末。

实施例6

将厚朴酚与和厚朴酚两者混合物(10％)、单硬脂酸甘油酯(10％)、羟丙基纤维素(80％)混合均匀，过60目筛，制备成物理混合物，设置双螺杆挤出机的挤出温度在90℃，待温度升到设定值且稳定后，缓慢提高转速至50rpm，匀速加入物理混合物，得到条状挤出物，冷却，粉碎过40目筛，得到厚朴酚固体分散体粉末。

实施例7

将厚朴酚与和厚朴酚两者混合物(50％)、Soluplus(50％)混合均匀制备成物理混合物，设置双螺杆挤出机的挤出温度在90℃，待温度升到设定值且稳定后，缓慢提高转速至50rpm，匀速加入物理混合物，得到条状挤出物，冷却，粉碎过40目筛，得到厚朴酚固体分散体粉末。

实施例8

将厚朴酚与和厚朴酚两者混合物(20％)、泊洛沙姆(10％)、Soluplus(70％)混合均匀，过80目筛，制备成物理混合物，设置双螺杆挤出机的挤出温度在90℃，待温度升到设定值且稳定后，缓慢提高转速至50rpm，匀速加入物理混合物，得到条状挤出物，冷却，粉碎过80目筛，得到厚朴酚固体分散体粉末。

其中实施例中所涉及的原料：和厚朴酚(纯度98％，西安天本生物工程有限公司)；厚朴酚(纯度98％，西安天本生物工程有限公司)；厚朴酚与和厚朴酚两者混合物(厚朴酚占52.4％，和厚朴酚占43.8％，西安天本生物工程有限公司)；共聚维酮S-630(Plastone S-630，ASHLAND,美国)；羟丙基纤维素(HPC，ASHLAND,美国)；聚乙二醇2000(国药集团化学试剂有限公司)；丙烯酸树脂(Eudragit EPO，EVONIK，德国)；聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus，BASF，德国)；山梨醇(阿拉丁试剂有限公司)；木糖醇(阿拉丁试剂有限公司)；甘露醇(南京多隆多生物科技有限公司)；泊洛沙姆(国药集团化学试剂有限公司)；单硬脂酸甘油酯(安耐吉化学)。

仪器：双螺杆热熔挤出机(美国赛默飞世尔公司)；200F3型差示扫描量热仪(德国耐士科技有限公司)；D/max 2500/PC阳极转靶X射线衍射仪(日本理学公司)；MPA傅立叶变换近红外光谱仪(布鲁克光谱仪器有限公司)；XP-6百万分之一天平(瑞士梅特勒-托利多公司)；ZRS-8GD智能溶出试验仪(天津市天大天发科技有限公司)；Waters e2695型高效液相色谱仪(美国Waters公司)；TGL-16C高速离心机(上海安亭科学仪器厂)。

实施例9：本发明表征有关实验资料

(一)表征方法

1.色谱条件：色谱柱：Thermo C18(4.6×250mm,5μm)；流动相：甲醇：水＝78:22(V/V)；流速：1mL/min；紫外检测A波长：294nm；柱温：35℃；进样量：10μL。

2.差示扫描量热分析：称取5-10毫克的样品置于铝盘中，以氧化铝为参比物，在氮气流中升温范围为40-200℃，以10℃/min-1的速率升温扫描。

3.粉末X-射线衍射分析：铜靶，管压40KV，管流200mA，扫描角度2θ，角度为5-40°，扫描速率为5°/min。

4.粉末FT-IR图谱分析：样品采用KBr压片，扫描波数范围4000-400cm-1，精度2cm-1。

5.溶出度测定：分别精密称取厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物的原料药、物理混合物、制备的厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体粉末适量(相当于药物约20mg)，其中厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物的原料药样品为厚朴酚、和厚朴酚或厚朴酚与和厚朴酚两者混合物直接粉碎过60目筛；物理混合物为上述实施例所中描述的物理混合物；固体分散体样品为上述实施例中所制备的固体分散体；

照中国药典2010版二部附录XC第二法，以含0.1％吐温80醋酸盐缓冲液(pH4.5)900mL为溶出介质，转速为75rpm，温度37±1℃，于10，20,40,60,90,120,180,240,300,480min时取样5ml,并同时补充相同温度相同体积的溶出介质，经0.45μm的微孔滤膜滤过，精密吸取10μL样品进waters液相定量分析，计算药物累计溶出度。

(二)表征结果

1.分散状态：各实施例所制备得的固体分散体的DSC，X-射线及FT-IR图谱扫描图谱见图1，图2及图3。图1中的a是厚朴酚原料药；b是上述实施例1中的载体辅料，粉碎过60目筛；c是实施例1中的物理混合物，d是实施例1中的固体分散体。图2中的a是厚朴酚原料药；b是上述实施例2中的载体辅料，粉碎过80目筛；c是实施例2中的物理混合物，d是实施例2中的固体分散体。图3中的a是厚朴酚原料药；b是上述实施例3中的载体辅料，粉碎过100目筛；c是实施例3中的物理混合物，d是实施例3中的固体分散体。

DSC及X-射线衍射结果显示和厚朴酚或厚朴酚或二者混合物固体分散体中药物以无定形态分散于载体辅料中，FT-IR结果表明药物与辅料之间可能存在氢键。

2.体外溶出度：体外溶出度曲线见图4(n＝3)。图4中的原料药是和厚朴酚原料药，粉碎过60目筛；物理混合物是实施例4中的物理混合物，固体分散体是实施例4中的固体分散体。体外溶出结果表明制备得到的固体分散体能显著提高原料药的体外溶出度。

上述实施方式仅是对本发明的具体实施说明，并不是限制于此，凡是采用等效替换手段做出的与本发明实质上相同的技术方案均为本发明保护的范围。

Claims (3)

1.一种厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体，其特征在于，由厚朴酚或和厚朴酚或两者的混合物、亲水性高分子载体辅料和增塑剂制成，其中，厚朴酚或和厚朴酚或二者的混合物的重量百分比为：1-50％，亲水性高分子载体辅料50％-90％，增塑剂0-20％，所述的亲水性高分子辅料为聚乙二醇或共聚维酮S-630，或羟丙基纤维素或丙烯酸树脂或聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。

2.根据权利要求1所述的厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体，其特征在于，所述的增塑剂为山梨醇、木糖醇、甘露醇、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯中的一种或两种或不添加。

3.根据权利要求1所述的厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体，其特征是采用热熔挤出工艺制备而成，包括以下步骤：

1)分别将原料药厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物和其他辅料混合均匀后过60-100目筛，制成物理混合物；

2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为80-160℃，温度升到设定值后，将螺杆转速逐级升到30-120rpm，转速达到设定值后，将步骤1)中的物理混合物匀速加到挤出机中，物料经过剪切、挤压、混合，最终以条状挤出，得条状挤出物；

3)条状挤出物冷却后，粉碎处理过20-100目筛，得到药物固体分散体颗粒或粉末。