CN109152739B

CN109152739B - 用直接的可压缩的赋形剂作为增塑剂的热熔体挤出组合物

Info

Publication number: CN109152739B
Application number: CN201780029468.5A
Authority: CN
Inventors: D·卢巴达; 郑梦遥; A·埃利亚; N·迪加洛
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2016-05-13
Filing date: 2017-05-10
Publication date: 2022-09-30
Anticipated expiration: 2037-05-10
Also published as: PH12018502055A1; BR112018071673A2; WO2017194576A1; IL262908A; US11510986B2; IL262908B; US20200254098A1; SG11201809973YA; KR20190008556A; BR112018071673B1; KR102358069B1; JP2019515006A; EP3454836A1; CN109152739A; JP6955517B2; MX2018012999A; CA3023800A1

Abstract

本发明涉及喷雾干燥的山梨糖醇、例如

Description

用直接的可压缩的赋形剂作为增塑剂的热熔体挤出组合物

本发明涉及喷雾干燥的山梨糖醇、例如

SI作为用于通过(热)熔体挤出加工的含聚合物的组合物的增塑剂的用途。由于其通过其特殊制造方法(喷雾干燥)实现的改进的性能，这种直接的可压缩的赋形剂与结晶状态的相同物质相比显示出更多额外的益处。

技术领域

固体分散体被定义为一种或多种活性成分在惰性固体基质中的分散体，并且可以被广泛地分为含结晶状态的或非晶状态的药物物质的那些[Chiou W.L.，RiegelmanS.Pharmaceutical applications of Solid dispersion systems；J.Pharm Sci.1971，60(9)，1281-1301]。含结晶状态的药学活性成分的固体分散体通过简单地降低活性物质的表面张力、减少其团聚和改进其润湿性来提供增强的溶解[Sinswat P.,等人；Stabilizerchoice for rapid dissolving high potency itraconazole particles formed byevaporative precipitation into aqueous solution；Int.J.of Pharmaceutics,(2005)302；113–124]。虽然结晶体系与它们的非晶对应物相比在热力学上是更稳定的，但溶解过程中必须需要能量来打断(interrupt)结晶结构。被称为非晶固溶体(solid solution)的在分子水平下溶解的含活性成分(这是指药物)的固体分散体可以产生溶解速率和超饱和程度的显著提高[DiNunzio J.C.等人III Amorphous compositions usingconcentration enhancing polymers for improved bioavailability ofitraconazole；Molecular Pharmaceutics(2008)；5(6):968–980]。虽然这些体系有若干优点，但由于分子量迁移性和药物再结晶的趋势，物理不稳定性会是有问题的。具有高玻璃化转变温度的聚合物载体似乎通过限制分子量迁移性而良好地适于稳定化这些体系。

因此，固体分散体可以通过许多方法产生，这包括，但不限于，喷雾干燥、(热)熔体挤出和热动力学配混。

虽然热熔体挤出，一种熔合加工技术，已用于食品和塑料工业超过一百年了，但它近来才被制药工业接受用于来制备通过挤出加工的包含活性成分的制剂。现如今，热熔体挤出(HME)已被引入药品生产技术并且已变成配制固体分散体的熟知的方法，其益处诸如连续和有效的加工、方法步骤数量有限、无溶剂方法等。在热熔体挤出活性成分的混合物期间，热塑性赋形剂和其它功能加工助剂在挤出机内被加热和软化或熔化，并通过喷嘴挤出成不同的形式。

在这样的方法中，热塑性载体可与药学活性物质和任选的惰性赋形剂和进一步的添加剂混合。将混合物供入旋转螺杆，该螺杆将粉末传送至加热区，在那里剪切力被施加给混合物，将材料配混直到获得熔融体。

对于经由熔体挤出的非晶分散体来说，聚合物载体媒介必须首先具有允许该聚合物通过挤出机的热塑性，另一方面，载体必须在高于该聚合物的玻璃化转变温度或熔点的料筒温度(barrel temperature)下是热稳定的。

在热熔体挤出期间，活性成分与赋形剂，例如聚合物和增塑剂混合，并嵌入其中。此外，药物物质暴露于升高的温度一段时间。虽然多种因素会影响挤出物质的停留时间分布，但这些时间典型地落在1到2分钟的范围(Breitenbach J.，Melt extrusion：fromprocess to drug delivery technology.Eur.J.Pharm.Biopharm.(2002)，54，107-117)。

暴露于升高的温度过长会引起热不稳定性化合物分解或加速化学不稳定的化合物分解。但添加加工助剂，例如增塑剂，可允许在较低的温度进行加工(Schilling S.U.等人；Citric acid as a solid-state plasticizer for Eudragit RS PO；J.Pharm.Pharmacol.(2007)，59(11)，1493-1500)。

增塑剂典型地为处于固态或液态的具有相对低的分子量的成分，其能够在(热)熔体挤出加工期间软化塑料聚合物和使基质具有柔性(Michael A.Repka.等人；Meltextrusion：process to product；Expert Opin.Drug Deliv.(2012)9(1)，105-125))。增塑剂能够降低用于(热)熔体挤出的聚合物的玻璃化转变温度和熔点(结晶或半结晶聚合物)，在减少聚合物链次级键合(secondary bonding)的相互作用期间，和提供更多的迁移性。增塑剂增加了聚合物的自由体积，从而使聚合物结构变松散并局部液化(Gordon，M.和Taylor，J.S.；ideal copolymers and second-order transitions of syntheticrubbers.Journal of Applied Chemistry(1952)，2，493-500)。在这样的情况下，增塑剂还可以降低熔化组合物的熔体粘度、拉伸强度、硬度、密度，并同时提高例如断裂伸长率、韧性和介电常数的参数。热熔体挤出既是热方法也是机械方法，这些力和工艺条件决定了挤出物的加工性，并因此可导致制剂的聚合物或活性成分的热和机械劣化。因此，增塑剂在(热)熔体挤出加工中起着关键的作用。

理想的增塑剂应具有与聚合物的高相容性：能与聚合物混合并且配制后不会再结晶。另外，理想的增塑剂也应该在热熔体挤出条件下是稳定的并且在最终产品中具有足够的对于活性成分的润滑性和稳定性。对于药学应用来说更重要的是，增塑剂应与健康和安全性规定相容。因此，用于药学应用的被许可的增塑剂的有限的选择是可获得的。

待解决的问题

对于制备固体分散体形式的药学制剂，常用方法是通过热熔体挤出将所需成分彼此均匀化。但由于以上已描述的聚乙烯醇(PVA)有问题的化学和物理性能，难以通过热熔体挤出产生包含PVA作为用于活性成分的载体的相应的固体组合物而不在所需的温度影响活性成分和任选的其部分分解。

因此，本发明的目的是提供合适的添加剂，通过该添加剂，具有药学活性成分和作为载体的PVA的整体混合物的熔点可以降低到低于所施用的PVA的熔点T_m的温度，并且该温度低得使活性成分在熔体挤出期间保持稳定。本发明进一步的目的是提供合适的添加剂，通过该添加剂，包含作为活性成分的载体或赋形剂的PVA的混合物在挤出方法期间的粘度降低。本发明的目的还在于提供添加剂，通过该添加剂，所述混合物的粘度在挤出期间以合适的方式调节。

除此之外，本发明的目的还在于提供以合适的量包含作为用于活性成分的载体的PVA和至少添加剂的制剂，该添加剂显示出低于所施用的PVA的熔点的熔点T_m并具有合适的粘度，使得该活性成分在热熔体挤出期间保持稳定并且使挤出可以在没有任何间断下进行。

尤其是，因此，本发明的目的是提供包含PVA和添加剂和任选的其它成分的组合物，其允许配制含活性成分(API)并通过热熔体挤出加工的固体分散体的稳定的均匀混合物。

发明概述

出乎意料地，通过实验发现了对于制备药学制剂的用途来说，低喷雾干燥的山梨糖醇在含聚合物的组合物中作为用于热熔体挤出(HME)或熔体挤出方法的增塑剂与巨大优点相关。合适的喷雾干燥的山梨糖醇是市售的并选自组

SI 150，

SI200，

SI 400，

SI 450。使用这些喷雾干燥的山梨糖醇来制备含作为载体基质的聚合物的药学制剂的特征在于，所施用的多醇在热熔体挤出(HME)或熔体挤出方法中降低所述含聚合物的组合物的玻璃化转变温度T_g和熔融温度T_m。有利地，所施用的山梨糖醇还降低该含聚合物的热塑性组合物的熔融粘度。

进一步的有利效果是，喷雾干燥的山梨糖醇，特别是

SI的用途，稳定化热不稳定的活性药学成分(API)并降低它们的热降解，以及在热熔体挤出(HME)或熔体挤出期间对于所施用的水溶性差的API来说起溶解增强剂的作用，和在热熔体挤出(HME)或熔体挤出期间对于所产生的在聚合物基质中API的非晶固体分散体来说起稳定剂的作用。在本文中尤其优选的是喷雾干燥的山梨糖醇在用于热熔体挤出(HME)或熔体挤出方法的含聚乙烯醇(PVA)的组合物中的用途。

此外，使用这些多醇对于制备组合物来说是尤其有利，其中

a)该喷雾干燥的山梨糖醇的含量按重量百分比的量计范围在15-50％，

b)该聚合物的含量按重量百分比的量计范围在50-85％，

以及

c)该API的含量按重量百分比的量计范围在0.01-40％，

条件是该组合物的全部成分之和总计为100％。

因此，本发明的一部分是粉末组合物，其包含至少一种热塑性聚合物，和作为增塑剂的喷雾干燥的山梨糖醇，至少一种活性药学成分和任选的一种或多种添加剂，所述添加剂选自表面活性物质、抗氧化剂、稳定剂、溶解性增强剂、pH控制剂和流动调节剂，

该组合物通过以下步骤获得：

a.将所述成分物理共混或造粒成均匀的混合物，

b.热熔体挤出或熔体挤出

以及

c.之后配制(confection)成粉末。

具体来说，本发明的一部分是这样的粉末组合物，其包含作为热塑性聚合物的聚乙烯醇，以及作为增塑剂的喷雾干燥的山梨糖醇和至少一种活性药学成分。

这种粉末组合物的特定的优点在于，它是热塑性聚合物的载体基质中的至少一种活性药学成分和喷雾干燥的山梨糖醇的长期稳定的非晶固体分散体。

本发明还提供制备上述根据本发明的粉末组合物的方法，其特征在于

a)通过物理共混或造粒将至少一种热塑性聚合物、喷雾干燥的山梨糖醇、至少一种活性药学成分和任选的一种或多种添加剂加工成均匀的混合物，所述添加剂选自表面活性物质、抗氧化剂、稳定剂、溶解性增强剂、pH控制剂和流动调节剂，

以及

b)进行该均匀混合物的热熔体挤出或熔体挤出，借此构建了在热塑性聚合物的载体基质中的API和至少一种喷雾干燥的糖、特别是喷雾干燥的山梨糖醇的固体分散体，

c)之后将挤出产物配制成粉末。

该方法的其特征在于，通过物理共混或造粒将聚乙烯醇、喷雾干燥的山梨糖醇和至少一种活性药学成分和任选的一种或多种添加剂加工成均匀混合物，然后通过在≤160℃的温度热熔体挤出或熔体挤出来加工该混合物和配制成粉末，所述添加剂选自表面活性物质、抗氧化剂、稳定剂、溶解性增强剂、pH控制剂和流动调节剂。

发明详述

本发明涉及喷雾干燥的山梨糖醇，例如

SI，作为用于通过(热)熔体挤出加工的含聚合物的组合物，特别是用于含PVA的制剂的增塑剂的用途。在本文中，可以实现药物的生物利用度和溶解性的显著改进。另外，用喷雾干燥的山梨糖醇例如

SI配制的挤出物由于该挤出物较高的机械强度而可以被容易地研磨。

聚乙烯醇(PVA)为合成聚合物，其由乙酸乙烯酯的聚合和所得酯化的聚合物的部分水解产生。PVA的化学和物理性能(例如粘度、溶解性、热性能等)非常取决于其聚合度(PVA聚合物的链长)和水解程度。PVA可用于不同给药途径来治疗各种医疗状况，并且它用于广泛的药物剂型形式，包括眼科、透皮、局部，特别是口服应用。

为了制造特定的热熔体挤出剂型，活性成分被嵌入聚合物基质。对用于HME的聚合物的基本要求为：热塑性，药品级，合适的玻璃化转变温度，高热稳定性，无毒性和高生物相容性。因此，选择药品级PVA来配制包含活性成分并且是用热熔体挤出产生的组合物。

但通常，约40％的市场上的活性成分和多达90％的实验活性成分的主要问题是差的水溶性。因此，本发明的目的是提供合适的方式和一种或多种添加剂，其用于制造包含在特殊聚合物基质中具有改进的溶解性的来自BCS(生物药剂学分类系统)第II和IV类的活性成分的制剂。由于挤出方法与其它配制方法相比本身易于操作，因此目的是解决上述热熔体挤出或熔体挤出制剂的要求。

因此，固体药学剂型为本发明的主题，该固体药学剂型特征如本文所披露并能通过本文表征的方法获得。通过使其可用，上述这样的固体制剂缺点可以以简单的方式克服。

用添加增塑剂改进含聚合物的制剂的可挤出性是一种常见的方法。在这里专家可以从满足药学制剂要求和可以应用于热熔体挤出技术的各种增塑剂中选择。生物药剂学分类系统是基于药物的溶解性和渗透性来区分药物的系统。第I类代表高渗透性、高溶解性药物；第II类是具有高渗透性、低溶解性的药物，例如吲哚美辛，而第III类是具有低渗透性、高溶解性的药物，第IV类是具有低渗透性、低溶解性的药物。令人惊奇地，通过实验发现，特别是，喷雾干燥的山梨糖醇，例如

SI，发挥了对PVA的可挤出性的积极效果，但同时它还改进了水溶性差的活性试剂在PVA基质中的溶解性。

但

SI作为增塑剂的应用不会限制为具有活性成分类型的组合物。

虽然下面详细讨论本发明的各种实施方案的制作和使用，但应该理解的是，本发明提供了比这里详细描述的更具适用性的发明概念。本文所讨论的具体实施方案仅用于说明制造和使用本发明的具体方式，并不界定本发明的范围。

为了便于理解本发明，下面定义了许多术语。本文定义的术语具有本发明相关领域的普通技术人员通常理解的含义。术语例如“一”，“一个”和“该”并非旨在仅指单个实体，而是包括可用于说明的特定示例的一般类。这里的术语用于描述本发明的具体实施方案，但是它们的用法不界定本发明，除非在权利要求中概述。

如本文中使用的，术语“均匀的熔体、或混合物或形式”是指各种组合物，其可以通过挤出制成的(made-up)原料制成，所述原料通过研磨和组合选择的筛分级分制备。

如本文中使用的，术语“异质均匀的复合物(heterogeneously homogeneouscomposite)”是指材料组合物，其具有至少两种不同的材料，这些材料在整个体积内均匀且均一地分布，所述材料由一种或多种API和一种或多种药学上可接受的赋形剂制成，包括预处理的PVA加入复合物。

如本文中使用的，“生物利用度”是指表示药物在给予身体后可用于目标组织的程度的术语。生物利用度差是药物组合物开发中遇到的一个显著问题，尤其是对于那些不具有高溶解性的活性成分来说。

如本文中使用的，短语“药学上可接受的”是指当给予人时通常不会产生过敏或类似的不良反应的分子实体、组合物、材料、赋形剂、载体等。

如本文中使用的，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的材料”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂料、抗菌和抗真菌试剂、等渗和吸收延迟试剂等。用于药学活性物质的这些介质和试剂的使用是本领域熟知的。

如本文中使用的，术语“增塑剂”包括所有能够增塑所施用的聚合物的化合物，优选本文表征的聚乙烯醇。增塑剂应能够降低该聚合物的玻璃化转变温度或软化点，以允许在热-熔体挤出方法期间更低的加工温度、挤出机扭矩和压力。增塑剂通常拓宽该聚合物的平均分子量，从而降低其玻璃化转变温度或软化点。增塑剂通常还降低聚合物熔体的粘度，从而允许在热熔体挤出期间更低的加工温度和挤出机扭矩。可行的是，增塑剂将赋予所产生的药学制剂一些尤其有利的物理性能。

如本文中使用的，术语“活性药学成分”或“API”是指具有对哺乳动物期望的有益和治疗效果的有机化学物质。这种化合物通常被分类为药物或生物制品。只要治疗化合物在暴露于生物流体时可以从制剂中扩散，其结构不是特别是关键的。

API可以以一种或多种药学上可接受的盐、酯、衍生物、类似物、前药和其溶剂化物的形式存在。如本文中使用的，“药学上可接受的盐”被理解为是指通过酸和碱的相互作用形成的化合物，酸的氢原子被碱的正离子代替。

在本发明范围内考虑的API包括疏水性、亲水性和两亲性化合物。它们可以是它们的游离酸、游离碱或药学上可接受的盐形式。它们可以是给定药物的衍生物或前药。

应当理解，本发明中使用的某些API可含有不对称取代的碳原子并且可以以光学活性或外消旋形式中分离。本领域众所周知如何通过光学活性起始材料制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过合成。此外，认识到治疗化合物的顺式和几何反式异构体被描述为异构体的混合物或为分离的异构形式，并且可以作为异构体的混合物或作为分离的异构形式分离。除非明确指出特定的立体化学或异构体形式，否则意指结构的所有手性、非对映异构、外消旋形式和所有几何异构形式。

如本文中使用的，“溶解性差”是指具有这样的溶解性，该溶解性是指物质需要≥100ml的溶剂来溶解1g物质。

API不必溶于任何给定的制剂组分中。API可为溶解于、部分溶解于或悬浮于制剂的聚合物基质中。API必须在所采用的热熔体挤出方法条件期间是稳定的。“稳定的”是指，大部分治疗化合物在热熔体挤出方法期间将不会显著降解或分解。

如本文中使用的，“衍生物”是指化学改性的抑制剂或刺激剂(stimulator)，其仍保留原始API的期望的效果或性能。这种衍生物可以通过在母体分子上添加、去除或取代一个或多个化学部分而得到。这些部分可以包括但不限于例如氢或卤素(halide)的元素，或者例如甲基的分子基团。这种衍生物可以通过本领域技术人员已知的任何方法制备。这种衍生物的性能可以通过本领域技术人员已知的任何方式来测定它们的期望的性能。如本文中使用的，“类似物”包括结构等价物或模拟物。

有多种给药途径可用于将API提供给有需要的患者。选择的特定途径取决于所选择的特定药物，患者的体重和年龄以及治疗效果所需的剂量。药学组合物可方便地以单位剂型给出。依据本公开合适使用的API和它们的药学上可接受的盐、衍生物、类似物、前药及其溶剂化物可以单独给药，但通常以与根据预期给药途径和标准药学实践选择合适的药学赋形剂、稀释剂或载体混合一起给药。

API可以多种应用方式使用，包括作为片剂、胶囊或悬浮液口服递送；肺和鼻腔递送；作为乳液、软膏或乳膏局部递送；透皮递送；和作为悬浮液、微乳液或贮库(depot)的肠胃外递送。如本文中使用的，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内或输注给药途径。

溶液中使用的溶剂可以是水性的，例如水，一种或多种有机溶剂，或其组合。使用的有机溶剂可以是水混溶的或非水混溶的。合适的有机溶剂可选自乙醇，甲醇，四氢呋喃，乙腈，丙酮，叔丁醇，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，二乙醚，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸丙酯，甲苯，己烷，庚烷，戊烷。但甚至更多的溶剂可在这里使用，因此上述列表不是穷尽的。溶剂可以原样使用或作为它们的混合物使用。

可用于制备本发明的组合物和复合材料且已经对于它们本身具有一定活性的赋形剂和佐剂，如抗氧化剂，通常作为增强包含的活性成分的效果和/或功效的化合物而被选用于这样的应用。也可以在挤出方法中使用的特殊溶液中添加多于一种有效的成分，其效果是所产生的产物颗粒包含多于一种有效的成分。如以上已指出的，赋形剂和佐剂可用于增强制剂中API的效果和功效。

根据本发明制备的组合物和复合材料还可包含热粘合剂并还可配制为表现出配制的水溶性差的药物的增强的溶解速率。

取决于期望的给药形式，制剂可以设计成适于不同的释放模式，这是本领域技术人员公知的，比如存在：立即、快速或延长释放，延迟释放或控制释放，缓慢释放剂型或混合释放，包括一种或多种活性药学成分的两种或更多种释放概况(profile)，定时释放剂型，靶向释放剂型，间歇释放剂型或其它释放形式。

可在本发明的制剂中被热熔体挤出的API可用于治疗适应症，例如，但不限于，炎症，痛风，高胆固醇血症，微生物感染，艾滋病，结核病，真菌感染，阿米巴感染，寄生虫感染，癌症，肿瘤，器官排斥，糖尿病，心力衰竭，关节炎，哮喘，疼痛，充血，尿路感染，阴道感染，癫痫相关疾病，抑郁症，精神病，惊厥，糖尿病，凝血，高血压和节育。

将API加载入最终制剂可依照以下技术完成。通常，治疗化合物通过将其与聚乙烯醇和任何其它制剂组分预混合以及热熔体挤出该混合物来加载。当固体存在于混合物中时，作为示例而非限制，它们可以是粉末、结晶、无定形、粒状、珠状、滚圆、颗粒状等。

应理解的是，加载到制剂中的API的量可根据例如挤出前混合物中聚合物：API或聚合物：增塑剂：API的比率而变化。虽然给定加载方法可能对于特定聚乙烯醇：API的组合是最优的，但全部所述方法将通常以一定程度导致API加载。

加载到制剂中的API的治疗量将根据该API的药理活性、被治疗的适应症、目标剂量方案、给药的计划方法(projected method)、最终制剂的完整性或稳定性或其它这样的原因而变化。

美国药典-国家处方集要求，用于药物剂型的可接受的聚乙烯醇的水解百分比必须在85到89％，并且聚合度在500-5000。聚合度(DM)通过下式计算：

DM＝(摩尔质量)/((86)-(0.42(水解程度)))

欧洲药典要求，用于药物剂型的可接受的聚乙烯醇的酯值必须不大于280且平均相对分子质量为20,000-150,000。水解百分比(H)可以由以下等式计算：

H＝((100-(0,1535)(EV))/(100-(0,0749)(EV)))x100

其中EV为该聚合物的酯值。因此，只有水解百分比大于72.2％的聚合物根据欧洲药典专著是可接受的。

如以上提到的，微粒形式的市售聚乙烯醇的流动性质差，特别是如果它们的特征在于低粘度(在20℃在4％水溶液中测得)的情况下。因此，这些粉末不具有连续的无问题流动。然而，后者对于这些粉末材料的加工来说是均匀进料的前提。

理论上，颗粒形状是非常圆的和球形的粉末通常具有最好的流动性质。因此，在过去，已尝试直接通过聚乙烯醇与球形的颗粒合成来生产聚乙烯醇粉末。例如，根据DE 38 11201A，已知通过悬浮聚合生产球形的颗粒的方法。然而，这样的反应需要对反应条件的特殊调节。此外，该反应必须随后是水解反应。由于不同的粒度，难以实现该聚合物颗粒均匀的水解程度。通过这样的方法，产生的聚乙烯醇粉末的粘度为80mPa.s或更高。

因此，对于制备与本发明的那些相容的聚乙烯醇粉末来说，这样的方法并没有提供备选，特别是因为这里需要PVA等级具有≤40mPa.s的粘度。

现在，发现这些粘度≤40mPa.s的聚乙烯醇等级如果是如以下披露的那样预处理的也适于通过熔体挤出制造，并且药学活性成分在聚乙烯醇中的均匀分散的固溶体可以通过挤出生产，并且所施用的PVA粉末可以在不出现问题的情况下供入进料器。

以这样的方式，溶解性差的药学活性成分(来自BCS的第II和IV类)也可以与PVA均匀混合以构建固体分散体。此外，通过实验发现，具有≤40mPa.s的粘度的不同的水解程度的PVA可以通过熔体挤出与溶解性差的活性成分均匀混合，特别是与依据欧洲药典专著的PVA并且是水解等级大于72.2％的药学上可接受的PVA和特别是包括被USP(水解85-89％)或Ph.Eur.(水解等级大于72.2％)药学上可接受的PVA等级。这些PVA规格(quality)的分子量范围在14,000g/mol-250,000g/mol。

根据本发明的粉末组合物可至少包含与药学上可接受的PVA组合的生物活性成分，该药学上可接受的PVA与另一药学上可接受的聚合物组合。这样的药学上可接受的聚合物还可以选自亲水性聚合物，并可以为可以包含于本文披露的组合物中的主要或次要聚合物载体，并且包括聚乙二醇-聚丙二醇(例如POLOXAMERTM)、卡波姆、聚卡波非或壳聚糖，条件是，它们是自由流动的粉末并且是可挤出的聚合物。用于本发明的亲水性聚合物还可包括以下的一种或多种：羟丙基甲基纤维素，羧基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素，天然树胶例如瓜尔胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶或黄原胶和聚维酮。亲水性聚合物还包括聚环氧乙烷，羧甲基纤维素钠，羟乙基甲基纤维素，羟基甲基纤维素，羧基聚亚甲基，聚乙二醇，海藻酸，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，聚甲基丙烯酰胺，聚磷嗪(polyphosphazine)，聚噁唑烷，聚(羟烷基羧酸)，角叉菜胶海藻酸盐(carrageenatealginates)，卡波姆，海藻酸铵，海藻酸钠或其混合物。

通常，必须考虑到，对于用作热熔体挤出赋形剂的聚合物有特殊要求：

该聚合物必须是热塑性的并且必须具有合适的玻璃化转变温度和高热稳定性。该聚合物必须无毒性并且必须具有高生物相容性等。因此，药用级的聚乙烯醇(PVA)(其在这里被选用于通过热熔体挤出制备包含活性成分的制剂)是具有低粘度的那些。

聚乙烯醇(PVA)为合成聚合物，其通过乙酸乙烯酯的聚合和所得酯化聚合物的部分水解而产生。如以上提到的，聚乙烯醇的化学和物理性能，例如粘度、溶解性、热性能等非常取决于其聚合度、PVA聚合物的链长和水解程度。

PVA可以用于制造用于各种给药模式的不同的制剂以治疗多种病症。因此，PVA被以多种药物剂型加工，包括眼科、透皮、局部，特别是口服应用形式。

如本文中使用的，术语“可挤出的热熔体”是指可被热熔体挤出的化合物或制剂。可热熔体挤出的聚合物是在标准环境温度和压力下具有足够刚性，但在升高的热或压力下能够变形或形成半液体状态的聚合物。

虽然所指的方法被称为热熔体挤出，但也可使用其它等同的方法。通过利用任何这些方法，制剂可根据期望的给药模式需要来成形，例如片剂、丸剂、锭剂、栓剂等。

在本发明的一些实施方案中采用的热熔体挤出方法是在升高的温度下进行的，即挤出机的一个或多个加热区高于室温(约20℃)。重要的是选择在加工过程中最小化活性药学化合物的降解或分解的操作温度范围。该操作温度范围通常范围在约60℃到约160℃，如通过以下实验和通过挤出机的一个或多个加热区的设定所决定的。这些实验表明，操作温度可以设定在≤160℃的温度。

在本发明的优选的实施方案中，热熔体挤出可以采用包含聚乙烯醇、喷雾干燥的山梨糖醇和活性成分和任选的其它化合物的固体、粉末或其它这样的进料进行。干燥进料有利地用于本发明的方法。

热熔体挤出方法总体描述如下。有效量的粉末API与用作载体基质并如本文所披露的合适的聚合物、与增塑剂例如喷雾干燥的山梨糖醇混合。其它组分可加入本发明的各种实施方案中。

在本发明的实施方案中，已证明在以下情况下是有利的

a)该喷雾干燥的山梨糖醇、优选

SI在组合物中的含量按重量百分比的量计范围在15-50％，

b)该聚合物、优选PVA的含量按重量百分比的量计范围在50-85％

以及

c)该API的含量按重量百分比的量计范围在0.01-40％，

条件是该组合物的全部成分之和总计为100％，

取决于所选择的活性药学成分的期望的释放概况、药理活性和毒性和其它这样的考量。然后将混合物置于挤出机进料器并在使该聚合物和增塑剂熔融或软化的温度的通过挤出机的加热区域，以形成活性成分贯穿其中均匀分散的基质。然后，熔融或软化的混合物经由模口或其它这样的元件排出，这时，混合物(现在被称为挤出物)开始硬化。由于挤出物在排出模口时仍然是热的或烫的，它可被容易地成形、模制、切碎、研磨、模制、滚圆成珠、切成股、压片或以其他方式加工成期望的物理形式。优选地，挤出物被配制成粉末组合物。

用于实践本发明的挤出机可为任何这样的市售的型号，其配备以处理干燥进料并具有固体输送区，一个或多个加热区和挤出模口。两级单螺杆挤出机是一种这样的装置。对于挤出机来说尤其有利的是具有多个独立的温度可控的加热区。

在挤出方法期间许多条件可改变以获得尤其有利的制剂。这样的条件包括，例如，制剂组成、进料速度、操作温度、挤出机螺杆RPM、停留时间、模口配置、加热区长度和挤出机扭矩和/或压力。优化这些条件的方法是本领域技术人员已知的。

如上所述，为了在挤出方法中成功的工业加工固体，还必须的是，在挤出机的进料中均匀连续的计量是可行的。

实验表明，为此目的，固体必须具有合适的颗粒特性，包括适当的粒度和流动性(flowability)或流体性(fluidity)。

通过实验还发现，通过对任选与合适的成分共混的适当的市售的PVA进行本发明的预处理，获得了稳定的产品，该产品可被制备为能直接使用的产品。这样的产品可以容易地加载到挤出机的进料器而不会有任何间断，并且这使得虽然使用作为具有≤40mPa.s的低粘度的赋形剂的PVA，但挤出方法仍然是可行的。

发现当市售的药品级和≤40mPa.s的低粘度的PVA被磨成细粉末并与成分共混时，可以获得可容易地挤出的产品。

得到的混合物可以连续地进料而没有任何问题且没有进入挤出机的进料器的任何停止。因此，所施用的PVA的预处理使挤出方法以简单的方式可行。此外，已发现，不仅研磨成细粉末改进了PVA粉末进入挤出机的进料器的均匀进料。令人惊奇地，通过将磨制聚合物筛分成各种筛分级分然后将具有特定晶粒尺寸的某些筛分级分彼此合并，实现了磨制的聚合物粉末的流动性的进一步的显著改进。总之，明确限定的粒度和尺寸分布使PVA粉末具有显著改进的流动性，因此使所接收到的PVA粉末的加工性改进。

令人惊奇地，通过制备药学制剂的实验发现，喷雾干燥的山梨糖醇、例如

极其适合作为用于热熔体挤出的含有PVA作为用于活性成分的聚合物基质的制剂的增塑剂。

这是出乎意料的，因为喷雾干燥的山梨糖醇本身可用作制备片剂形式的药学制剂的可直接压缩的载体，而结晶山梨糖醇在本文中是有问题的。上述Parteck

可商购自达姆斯塔特的Merck Millipore。实验表明，喷雾干燥的山梨糖醇或

SI可以更有效地提高成分的溶解性并使挤出物更稳定。另外，用作为聚合物基质的PVA配制的挤出物由于挤出物较高的机械强度而易于磨制。

对于热熔体挤出的药学应用，增塑剂被加入组合物并与活性成分和其它另外的功能赋形剂配制成最终剂型，最终剂型通常为片剂、胶囊、丸剂或聚合物膜。在本文中，

SI，一种直接的压缩赋形剂，与一般结晶山梨糖醇相比，是一种用于(热)熔体挤出的优异的增塑剂。

SI为用于固体剂型制备的可直接压缩的山梨糖醇，其采用独特的喷雾干燥技术生产。它仅由一种组分，山梨糖醇组成，并且不含另外的粘合剂。它独特的和非常大的表面积产生了优异的压缩性和活性成分吸附，并支持良好的内容物均匀性，即使在低剂量配制时也如此。作为直接的压缩赋形剂，

SI具有益处例如高压实性、大的和高度结构化的表面区域、快速崩解等。

SI，赋形剂

exp Ph Eur，USP，JPE，德国达姆斯塔特的Merck KGaA：

·

SI 150 货号 103583

·

SI 200 货号 115079

·

SI 400 货号 103140

·

SI 400 LEX 货号 111597

·

SI 450 货号 103557

加工实验采用

SI作为喷雾干燥的山梨糖醇和作为增塑剂来进行以降低聚乙烯醇的熔体粘度和T_g和T_m。选用这种直接的可压缩的赋形剂是因为由于其特殊制造方法(喷雾干燥)的改进的性能。这样的直接的可压缩的赋形剂适合作为增塑剂并有效地降低聚合物的玻璃化转变温度和熔点。

SI与不是用喷雾干燥生产的结晶状态的相同物质相比显示出更多的益处：

1.成分溶解性的更高增强

2.所产生的挤出物的长期稳定性的增强

3.长期储存后增塑剂没有再结晶

4.挤出物更好的机械强度，这对于挤出物的磨制/研磨来说是重要

的)

5.(热)熔体挤出组合物的改进的流动性。

实施例

即使没有任何进一步的解释，也推定本领域技术人员可以在其最广泛的范围内利用上述描述。因此优选的实施方案和实施例被视为仅仅是描述性的，但绝不限制披露内容。

为了更好地理解和说明，在下面给出实施例，它们在本发明的保护范围内。这些实施例也用于说明可能的变体。

上文和下文提及的所有申请、专利和公开的完整公开内容通过引用结合在本申请中，并且在有疑问的情况下用于澄清。

不言而喻，无论是在给出的实施例还是在说明书的其余部分中，组合物中存在的组分的引用百分比数据总计为100％而不会更多。给出的温度以℃测量。

方法和材料

1.原料和制造方法

1.1材料

原料：

SI 150，货号103583，赋形剂

exp Ph Eur，USP，JPE，Merck KGaA，德国达姆斯塔特：

Sorbogem 834(结晶山梨糖醇)，产品代码10111，PI Pharma，

聚乙烯醇4-88，赋形剂

exp Ph Eur，USP，JPE，货号1.41350，MerckKGaA，德国达姆斯塔特

吲哚美辛，活性成分，Sigma，17378-100G

1.2实验和分析设备

·休止角仪器DIN ISO 4324

搅拌器(不总是需要)

玻璃漏斗

关闭或打开漏斗出口(output)的装置(翻盖)

透明塑料容器(直径10cm)

测量块(用于测量粉末锥体(cone))

带圆盘的支架(Stand with disk)

水平仪

·不同尺寸的筛子

·挤出机：

Mini-Compounder KETSE 12/36 D)

·用于热熔体挤出的组合物(包括活性成分)的物理共混：

振动器-混合器

·将挤出物研磨成粉末的研磨器：

20 Universalmill

·

造粒机

·溶解实验：

Sotax AT 7在线/离线

泵CY-7-50/泵CP 7-35

C613 14 Channel 3通(3-way)阀杆，用于试管

Agilent 8453光度计

光度计Analytic Jena Specord 200 plus

·差示扫描量热法(DSC)

TA Instruments Q2000差示扫描量热计

1.3实验和表征方法

1.3.1热熔体挤出和挤出性

首先，将增塑剂、聚合物和活性成分的混合物用

振动器-混合器共混均匀(聚合物和活性成分的浓度取决于它们的类型和物理性能)。然后将混合物加载到已良好设定挤出参数，例如进料速率、螺杆设计、螺杆速度、挤出温度等的挤出机。这些参数的设定也取决于聚合物和活性成分的类型和物理性能。对于PVA单独与30％吲哚美辛的挤出，我们采用了以下热熔体挤出加工参数：

·温度设定：80℃/200℃/200℃/200℃/200℃

·螺杆速度：170rpm

·组合物的加载速率：170g/h

对于PVA与作为增塑剂的

SI和30％另外的吲哚美辛的挤出，我们采用了以下热熔体挤出加工参数：

·温度设定：80℃/160℃/160℃/160℃/160℃

·螺杆速度：170rpm

·组合物的加载速率：170g/h

对于PVA与作为增塑剂的Sorbogem 834(结晶山梨糖醇)和30％另外的吲哚美辛的挤出，我们采用了以下热熔体挤出加工参数：

·温度设定：80℃/160℃/160℃/160℃/160℃

·螺杆速度：170rpm

·组合物的加载速率：170g/h

1.3.2挤出物的磨制

用通用研磨器将获得的挤出物微粉化成细颗粒(<1000μm)。

1.3.3溶解

对于实时溶解性能，我们采用以下设备：

系统1：

·Sotax AT 7在线/离线

·泵CY-7-50

·C613 14 Channel 3通阀杆，用于试管

·Agilent 8453光度计

系统2

·Sotax AT 7在线/离线

·泵CP 7-35

·C 613 14 Channel 3通阀杆，用于试管

·光度计Analyt ic Jena Specord 200plus

1.3.4差示扫描量热法

·最小温度：-20℃

·最大温度：150℃

·加热速率：10K/min

1.3.5活性成分的有效载荷(API的浓度)

挤出物的活性成分的浓度通过NMR光谱法检测，以评价是否存在活性成分的任何热或机械降解。

通过NMR光谱法确定吲哚美辛含量

为了确定吲哚美辛含量，精确称重约20mg样品和20mg马来酸并溶于DMSO-d6。将透明溶液转移到5mm NMR管。1H-NMR光谱记录在配有低温冷冻的TCI探针的500MHz BrukerAvance I I I分光仪上。将FID通过25ppm光谱宽度上的128k数据点来数字化。累计总计32个光谱，每次扫描之间的松弛延迟(relaxat ion delay)为10s。在傅立叶变换前，将记录的FID乘以指数函数(lb＝0,3Hz)。将相位(phase)和基线进行校正以获得光谱。

为了计算吲哚美辛含量，将马来酸(大约6.3ppm)的CH质子和吲哚美辛(例如6.7ppm、6.9ppm或7.0ppm)的CH质子的共振积分。将马来酸的积分设定为100。含量根据以下通式计算：

w_St[％]＝以％计的标准物含量

z_St＝有助于信号的标准物的质子数

M_x＝所研究的化合物x的摩尔质量

I_x＝所研究的化合物x的信号积分

m_St＝标准物的加权质量

z_x＝有助于信号的所研究的化合物x的质子数

M_St＝标准物的摩尔质量

I_St＝标准物的信号积分

m_x＝所研究的化合物x的加权质量

图1：显示了20mg吲哚美辛和20mg马来酸在DMSO-d6中的NMR光谱图

1.4.6挤出物的长期稳定性

将含有PVA(基质)、山梨糖醇(增塑剂)和吲哚美辛(活性成分)的挤出物磨制成细颗粒并在25℃/60％的条件下储存在封闭容器中至少6个月。长期储存后的样品如果存在活性成分或增塑剂的任何再结晶则对其进行分析。

2.研究结果

2.1增塑剂的物理表征

对

SI和结晶山梨糖醇的物理性能进行表征并对它们作为用于(热)熔体挤出的增塑剂的效率进行比较。

2.1.1流动性

图2：具有不同的山梨糖醇类型的PVA粉末的流动性

2.1.2 DSC

图3：

SI和结晶山梨糖醇的差示扫描量热法(DSC)

2.1.3 REM

图4：

SI和结晶山梨糖醇的扫描电子显微镜

2.1.4挤出物的外观

表1：基于不同的山梨糖醇类型的挤出物的物理性能

表2：山梨糖醇浓度与HME加工温度之间的关系

组成	HME加工温度[℃]	挤出物
			不含山梨糖醇的PVA	190	透明
PVA/喷雾干燥的山梨糖醇＝5/1	160	透明
			PVA/喷雾干燥的山梨糖醇＝4/1	150-160	透明
PVA/喷雾干燥的山梨糖醇＝3/1	150	透明
			PVA/喷雾干燥的山梨糖醇＝2/1	140-150	透明
PVA/喷雾干燥的山梨糖醇＝1/1	140	透明

2.2 API的溶解性改进(溶解)

图5：吲哚美辛对PVA/

SI和PVA/结晶山梨糖醇的挤出物的实时溶解

2.3挤出物的长期稳定性

在25℃/60％的条件下储存6个月后，我们利用DSC来检查是否存在山梨糖醇的再结晶。

图6：在25℃/60％下储存6个月后挤出物PVA/

SI/吲哚美辛的DSC

图7：在25℃/60％下储存6个月后挤出物PVA/结晶山梨糖醇/吲哚美辛的DSC：6个月后观察到山梨糖醇的再结晶峰(在红色圆圈中：6个月后观察到山梨糖醇再结晶)

2.4结果总结

在研究工作期间，我们发现

SI作为热熔体挤出增塑剂与普通结晶山梨糖醇相比的若干显著益处：

·活性成分溶解性的更多增强(吲哚美辛的实时溶解结果)

·挤出物长期稳定性的增强：没有活性成分和

SI本身的再结晶

·挤出物更好的机械强度：

SI的Tg高于结晶山梨糖醇，对于挤出物的长期稳定性和磨制的优势

·用于热熔体挤出的共赋形剂(co-excipient)的流动性增强

Claims

1.喷雾干燥的山梨糖醇在含聚合物的组合物中作为增塑剂的用途，该组合物用于制造通过热熔体挤出(HME)或熔体挤出加工的活性药学成分的非晶固体分散体形式的药学制剂，其中该聚合物是聚乙烯醇(PVA)和该喷雾干燥的山梨糖醇为

SI 150。

2.根据权利要求1的用途，其特征在于所施用的喷雾干燥的山梨糖醇在热熔体挤出(HME)或熔体挤出方法中降低含聚合物的组合物的玻璃化转变温度T_g和熔融温度T_m。

3.根据权利要求1或2的用途，其特征在于所施用的喷雾干燥的山梨糖醇降低含聚合物的热塑性组合物的熔融粘度。

4.根据权利要求1或2的用途，其特征在于所施用的喷雾干燥的山梨糖醇稳定化热不稳定的活性药学成分(API)并减少它们的热降解。

5.根据权利要求1或2的用途，其特征在于该山梨糖醇在热熔体挤出(HME)或熔体挤出期间对于所施用的水溶性差的活性药学成分起溶解增强剂的作用并对于所产生的在聚合物基质中活性药学成分的非晶固体分散体起稳定剂的作用。

6.根据权利要求1或2的用途，其特征在于该喷雾干燥的山梨糖醇被施用于含聚合物的组合物中，其中

b)该聚合物的含量按重量百分比的量计范围在50-85％，

以及

c)该活性药学成分的含量按重量百分比的量计范围在0.01-40％，

条件是该组合物的全部成分之和总计为100％。

7.粉末组合物，其包含至少一种热塑性聚合物，和作为增塑剂的喷雾干燥的山梨糖醇，至少一种活性药学成分，和任选的一种或多种添加剂，所述添加剂选自表面活性物质、抗氧化剂、稳定剂、溶解性增强剂、pH控制剂和流动调节剂，其中该喷雾干燥的山梨糖醇为

SI 150，

该组合物通过以下步骤获得：

a.将成分物理共混或造粒成均匀混合物，

b.热熔体挤出或熔体挤出，

以及

c.之后配制成粉末。

8.根据权利要求7的粉末组合物，其包含作为热塑性聚合物的聚乙烯醇，以及作为增塑剂的喷雾干燥的山梨糖醇和至少一种活性药学成分。

9.根据权利要求7或权利要求8的粉末组合物，其为热塑性聚合物的载体基质中的至少一种活性药学成分和至少一种喷雾干燥的山梨糖醇的长期稳定的非晶固体分散体。

10.制造根据权利要求7、8和9中任一项的粉末组合物的方法，其特征在于

a)通过物理共混或造粒将至少一种热塑性聚合物、喷雾干燥的山梨糖醇、至少一种活性药学成分和任选的一种或多种添加剂加工成均匀混合物，所述添加剂选自表面活性物质、抗氧化剂、稳定剂、溶解性增强剂、pH控制剂和流动调节剂，其中该喷雾干燥的山梨糖醇为

SI 150，

所述均匀混合物

b)通过热熔体挤出或熔体挤出加工，

借此构建了在热塑性聚合物的载体基质中的活性药学成分和至少一种喷雾干燥的山梨糖醇的非晶固体分散体，

以及

c)之后配制成粉末。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于通过物理共混或造粒将聚乙烯醇、喷雾干燥的山梨糖醇和至少一种活性药学成分和任选的一种或多种添加剂加工成均匀混合物，然后通过热熔体挤出或熔体挤出将所述均匀混合物在≤160℃的温度加工，以及配制成粉末，所述添加剂选自表面活性物质、抗氧化剂、稳定剂、溶解性增强剂、pH控制剂和流动调节剂。