BR112018071673B1 - Uso de sorbitol seco por pulverização, composição em pó, e seu processo de produção - Google Patents
Uso de sorbitol seco por pulverização, composição em pó, e seu processo de produção Download PDFInfo
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Abstract
A presente invenção refere-se ao uso de sorbitol seco por pulverização, tal como Parteck® SI, como plastificante para composições contendo polímero processadas por extrusão a quente. Devido às suas propriedades aprimoradas, obtidas por seu processo de fabricação especial (secagem por pulverização), esse excipiente de compressão direta apresenta mais benefícios adicionais do que a mesma substância no estado cristalino.
Description
[001] A presente invenção se refere ao uso de sorbitol seco por pulverização, tal como Parteck® SI, como plastificante para composições contendo polímero processadas por extrusão a quente. Devido às suas propriedades aprimoradas, obtidas por seu processo de fabricação especial (secagem por pulverização), esse excipiente de compressão direta apresenta mais benefícios adicionais do que a mesma substância no estado cristalino.
[002] As dispersões sólidas são definidas como sendo uma dispersão de um ou mais ingredientes ativos em uma matriz sólida inerte e podem ser amplamente classificadas como aquelas contendo uma substância de fármaco no estado cristalino ou no estado amorfo [Chiou W. L. Riegelman S. Pharmaceutical applications of Solid dispersion systems; J. Pharm Sci. 1971, 60 (9), 1281 a 1301]. As dispersões sólidas contendo ingredientes farmacêuticos ativos no estado cristalino fornecem um aumento de dissolução simplesmente diminuindo a tensão superficial, reduzindo a aglomeração e melhorando a molhabilidade da substância ativa [Sinswat P., e outros; Stabilizer choice for rapid dissolving high potency itraconazole particles formed by evaporative precipitation into aqueous solution; Int. J. of Pharmaceutics, (2005) 302; 113 a 124]. Enquanto os sistemas cristalinos são mais termodinamicamente estáveis do que suas contrapartes amorfas, a estrutura cristalina deve ser interrompida durante o processo de dissolução, exigindo energia. As dispersões sólidas contendo um ingrediente ativo, isso significa um fármaco, dissolvidas no nível molecular, conhecidas como soluções sólidas amorfas, podem resultar em um aumento significativo na taxa de dissolução e na extensão da supersaturação [DiNunzio J. C. e outros. III Amorphous compositions using concentration enchancing polymers for improved bioavailability of itraconazole; Molecular Pharmaceutics (2008); 5 (6): 968 a 980]. Embora esses sistemas tenham várias vantagens, a instabilidade física pode ser problemática devido à mobilidade molecular e à tendência do fármaco recristalizar. Carreadores polimé- ricos com altas temperaturas de transição vítrea parecem ser bem adequados para estabilizar esses sistemas limitando a mobilidade molecular.
[003] Como tal, as dispersões sólidas podem ser criadas por vários métodos, incluindo, mas não limitados à secagem por pulverização, extrusão a quente, e composição termocinética.
[004] Embora a extrusão a quente, uma técnica de proces samento de fusão, tenha sido usada na indústria de alimentos e plásticos por mais de um século, só recentemente ela ganhou aceitação na indústria farmacêutica para a preparação de formulações compreendendo ingredientes ativos processados por extrusão. Atualmente, a extrusão a quente (HME) foi introduzida como tecnologia de fabricação farmacêutica e tornou-se um processo bem conhecido para formular dispersão sólida com benefícios como o processamento contínuo e eficaz, número limitado de etapas de processo, processo livre de solvente, etc. Durante a extrusão a quente, misturas de ingredientes ativos, excipientes termoplásticos e outros auxiliares de processamento funcionais, são aquecidos e amolecidos ou derretidos dentro de uma extrusora e extrudados através de bicos em diferentes formas.
[005] Neste método, um veículo termoplástico pode ser misturado com uma substância farmacêutica ativa e excipientes inertes opcionais e outros aditivos. A mistura é alimentada em parafusos rotativos que transportam o pó para uma zona aquecida onde as forças de cisalha- mento são transferidas para a mistura, compondo os materiais até que uma massa fundida seja alcançada.
[006] Para uma dispersão amorfa via extrusão por fusão, o veículo polimérico deve primeiro possuir uma termoplasticidade que permita que o polímero seja passado através da extrusora e, por outro lado, o veículo deve ser termicamente estável em temperaturas de barreira acima da temperatura de transição vítrea ou ponto de fusão do polímero.
[007] Durante a extrusão a quente, os ingredientes ativos são misturados e incorporados em excipientes, tais como polímeros e plastificantes. Além disso, as substâncias de fármacos são expostas a temperaturas elevadas por um período de tempo. Embora uma variedade de fatores possa afetar a distribuição do tempo de permanência de uma substância extrudada, esses tempos caem tipicamente na faixa de 1 a 2 minutos (Breitenbach J., Melt extrusion: from process to drug delivery technology. Eur. J. Pharm Biopharm (2002), 54, 107 a 117).
[008] Uma exposição prolongada a temperaturas elevadas pode induzir a decomposição de compostos termicamente lábeis ou pode acelerar a decomposição de compostos quimicamente instáveis. Mas a adição de auxiliares de processamento, tal como plastificantes, pode permitir que o processamento seja realizado em uma temperatura mais baixa (Schilling S. U. e outros; Citric acid as a solid-state plasticizer for Eudragit RS PO; J. Pharm. Pharmacol. (2007), 59 (11), 1493 a 1500).
[009] Os plastificantes são tipicamente ingredientes com baixo peso molecular relativo, em estado sólido ou líquido, capazes de amolecer polímeros plásticos e tornar a matriz flexível durante o processamento de extrusão a quente (Michael A. Repka. e outros; Melt extrusion: process to product; Expert Opin. Drug Deliv. (2012) 9 (1), 105 a 125)). Os plastificantes são capazes de reduzir a temperatura de transição vítrea e o ponto de fusão (polímero cristalino ou semicris- talino) do polímero utilizando a extrusão a quente, durante a redução da interação da ligação secundária da cadeia polimérica e fornecendo maior mobilidade. Os plastificantes adicionam volume livre de polímero e desse modo afrouxam a estrutura líquida local dos polímeros (Gordon, M. e Taylor, J.S.; Ideal copolymers and second-order transitions of synthetic rubbers. Journal of Applied Chemistry (1952), 2, 493 a 500). Neste caso, os plastificantes também podem diminuir a viscosidade de fusão da composição fundida, resistência à tração, dureza, densidade e, entretanto, podem aumentar os parâmetros tais como alongamento até a ruptura, tenacidade e constante dielétrica. A extrusão a quente é tanto um processo térmico quanto mecânico, essas forças e condições do processo determinam a processabilidade da extrusão e, portanto, podem causar degradação térmica e mecânica do polímero ou dos ingredientes ativos da formulação. Portanto, os plastificantes desempenham um papel crucial no processamento de extrusão a quente.
[0010] O plastificante ideal deve ter alta compatibilidade com o polímero: misturável com o polímero e sem recristalização após a formulação. Além disso, um plastificante ideal também deve ser estável sob condições de extrusão a quente e suficientemente lubrificante e estável no produto final com ingredientes ativos. Mais importante para a aplicação farmacêutica, os plastificantes deveriam ser compatíveis com os regulamentos de saúde e segurança. Portanto, a escolha limitada de plastificantes aprovados para aplicação farmacêutica está disponível. Problema a ser resolvido
[0011] Para a preparação de formulações farmacêuticas na forma de dispersões sólidas, é um método comum para homogeneizar os ingredientes requeridos entre si por extrusão a quente. Mas devido às propriedades químicas e físicas problemáticas já descritas acima do polivinil álcool (PVA), é difícil produzir composições sólidas correspondentes compreendendo PVA como veículo para ingredientes ativos por extrusão a quente sem afetar o ingrediente ativo nas temperaturas requeridas e opcionalmente sua decomposição parcial.
[0012] Portanto, é um objetivo da presente invenção fornecer um aditivo adequado, pelo qual o ponto de fusão de toda a mistura com um ingrediente ativo farmacêutico e PVA como um veículo pode ser reduzido a uma temperatura, que está abaixo do ponto de fusão Tm do PVA aplicado e que é tão baixo que o ingrediente ativo permanece estável durante a extrusão por fusão. É um outro objetivo da presente invenção fornecer um aditivo adequado, pelo qual a viscosidade da mistura compreendendo PVA como veículo ou excipiente para o ingrediente ativo durante o processo de extrusão. É também um objetivo da presente invenção fornecer um aditivo pelo qual a viscosidade da dita mistura é ajustada durante a extrusão de uma maneira adequada.
[0013] Além disso, é também um objetivo da presente invenção fornecer uma formulação compreendendo PVA como veículo para um ingrediente ativo e pelo menos um aditivo em quantidades adequadas, que mostra um ponto de fusão Tm abaixo do ponto de fusão do PVA aplicado e que tem uma viscosidade adequada, tal que o ingrediente ativo permanece estável durante a extrusão a quente e que uma extrusão é possível sem qualquer interrupção.
[0014] Particularmente, é portanto um objetivo da presente invenção fornecer uma composição compreendendo PVA e um aditivo, e opcionalmente outros ingredientes, que permita a formulação de misturas homogêneas estáveis na forma de dispersões sólidas contendo ingredientes ativos (APIs) e que sejam processadas por ex- trusão a quente.
[0015] Inesperadamente, concluiu-se por experimentos que, para a preparação de formulações farmacêuticas, o uso de sorbitol seco por pulverização como plastificante em composições contendo polímero para extrusão a quente (HME) ou processos de extrusão por fusão está associado a grandes vantagens. Os sorbitóis secos por pulverização adequados estão comercialmente disponíveis e são selecionados a partir do grupo Parteck® SI 150, Parteck® SI 200, Parteck® SI 400, Parteck® SI 450. O uso destes sorbitóis secos por pulverização para a preparação de formulações farmacêuticas contendo polímero como matriz carreadora é caracterizado pelo fato de que o poliol aplicado reduz a temperatura de transição vítrea Tg e a temperatura de fusão Tm das ditas composições contendo polímero em processos de extrusão a quente (HME) ou extrusão por fusão. Vantajosamente, o sorbitol aplicado reduz adicionalmente a viscosidade de fusão da composição termoplástica contendo polímero.
[0016] Um outro efeito vantajoso é que o uso do sorbitol seco por pulverização, especialmente de Parteck® SI, estabiliza ingredientes farmacêuticos ativos termicamente instáveis (APIs) e reduz sua degradação térmica e atua como melhorador de solubilização para API pouco solúvel em água aplicado durante a extrusão a quente (HME) ou extrusão por fusão e como estabilizador para a dispersão sólida amorfa produzida do API na matriz polimérica durante a extrusão a quente (HME) ou extrusão por fusão. Particularmente preferencial neste contexto é o uso de um sorbitol seco por pulverização em composições contendo polivinil álcool (PVA) para extrusão a quente (HME) ou processos de extrusão por fusão.
[0017] Além disso, o uso destes polióis é particularmente vantajo so para a preparação de composições em que o sorbitol seco por pulverização está contido em uma quan- tidade percentual em peso na faixa de 15 a 50%, o polímero está contido em uma quantidade percentual em peso na faixa de 50 a 85% e c) a API está contida em uma quantidade percentual em peso na faixa de 0,01 a 40%, com a condição de que a soma de todos os ingredientes da composição seja de 100%.
[0018] Assim, parte da presente invenção é também uma composição em pó, compreendendo pelo menos um polímero termoplástico, e um sorbitol seco por pulverização como plastificante, pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo e opcionalmente um ou mais aditivos, selecionados a partir do grupo de material tensoativo, antioxidante, agente estabilizante, agentes melhoradores de solubilidade, agentes de controle de pH e reguladores de fluxo, que é obtido pelas etapas de mistura física ou granulação dos ingredientes em uma mistura homogênea, extrusão a quente ou extrusão por fusão e c. subsequente conformação em um pó.
[0019] Em particular, parte da invenção são tais composições em pó compreendendo polivinil álcool como polímero termoplástico em combinação com um sorbitol seco por pulverização como plastificante e pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo.
[0020] Uma vantagem particular desta composição em pó é que é uma dispersão sólida amorfa estável a longo prazo de pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo em uma matriz carreadora de um polímero termoplástico e de sorbitol seco por pulverização.
[0021] A presente invenção também fornece um processo para a produção das composições em pó acima, de acordo com a invenção, caracterizado pelo fato de que: pelo menos um polímero termoplástico, um sorbitol seco por pulverização, pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo e, opcionalmente, um ou mais aditivos, selecionados a partir do grupo de material tensoativo, antioxidante, agente estabilizante, agentes melho- radores de solubilidade, agentes de controle de pH e reguladores de fluxo, são processados em um mistura homogênea por mistura física ou granulação, e b) extrusão a quente ou extrusão por fusão desta mistura homogênea é processada, onde uma dispersão sólida do API na matriz carreadora de um polímero termoplástico e de pelo menos um açúcar seco por pulverização, especialmente sorbitol seco por pulverização, é construída e c) que o produto de extrusão é subsequentemente confeccionado em um pó.
[0022] Este processo é caracterizado pelo fato de que o polivinil álcool, sorbitol seco por pulverização e pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo e opcionalmente um ou mais aditivos, selecionados a partir do grupo de material tensoativo, antioxidante, agente estabilizante, agentes melhoradores de solubilidade, agentes de controle de pH. e reguladores de fluxo, são processados em uma mistura homogênea por mistura física ou granulação, que é então processada por extrusão a quente ou extrusão por fusão a uma temperatura < 160° C e conformada em um pó.
[0023] A presente invenção se refere ao uso de sorbitol seco por pulverização, tal como Parteck® SI, como plastificante para compo- sições contendo polímero processadas por extrusão a quente, em particular para formulações contendo PVA. Neste contexto, pode ser conseguida uma melhoria substancial da biodisponibilidade e solubilidade do fármaco. Adicionalmente, o extrudado formulado com sorbitol seco por pulverização, tal como Parteck® SI, pode ser moído muito facilmente devido à maior resistência mecânica do extrudado.
[0024] O polivinil álcool (PVA) é um polímero sintético, que é produzido pela polimerização do vinil acetato e hidrólise parcial do polímero esterificado resultante. As propriedades químicas e físicas do PVA (tais como viscosidade, solubilidade, propriedades térmicas, etc.) são muito dependentes do seu grau de polimerização (comprimento da cadeia do polímero PVA) e do grau de hidrólise. O PVA é útil para diferentes vias de administração para tratar uma variedade de condições médicas e é usado em uma ampla gama de formas de dosagem farmacêutica e incluindo aplicações oftálmicas, transdér- micas, tópicas e especialmente orais.
[0025] Para fabricar uma forma de dosagem de extrusão a quente específica, o ingrediente ativo é embebido na matriz polimérica. Os requisitos básicos para polímeros usados para HME são: termoplástico, de grau farmacêutico, temperatura de transição vítrea adequada, alta estabilidade térmica, ausência de toxicidade e alta biocom- patibilidade. Por conseguinte, os PVAs de grau farmacêutico são escolhidos para formular composições compreendendo ingredientes ativos e que são produzidos utilizando extrusão a quente.
[0026] Mas, em geral, aproximadamente 40% dos ingredientes ativos comercializados e até 90% dos ingredientes ativos experimentais têm o maior problema de baixa solubilidade em água. Portanto, é um objetivo da presente invenção fornecer uma maneira adequada e um ou mais aditivos para a produção de formulações compreendendo ingredientes ativos de BCS (Biopharmaceutics Classification System) classe II e IV com melhor solubilidade em uma matriz polimérica especial. Uma vez que os processos de extrusão são fáceis de realizar por si próprios em comparação com outros métodos de formulação, o objetivo é resolver as exigências descritas acima por formulações extrudadas a quente ou extrudadas por fusão.
[0027] Assim, uma forma de dosagem farmacêutica sólida, que é caracterizada como aqui descrita e que é obtida por um processo como caracterizado aqui, é o assunto da presente invenção. Ao disponibilizar esta formulação sólida, as desvantagens descritas acima podem ser superadas de uma maneira simples.
[0028] É um método comum para melhorar a capacidade de extrusão de formulações contendo polímero pela adição de plastifican- tes. Aqui, o versado na técnica pode escolher dentre vários plastifican- tes que atendem aos requisitos para formulações farmacêuticas e que podem ser aplicados na tecnologia de extrusão a quente. O Biopharmaceutics Classification System é um sistema para diferenciar os fármacos com base na sua solubilidade e permeabilidade. Classe I representa alta permeabilidade, fármacos de alta solubilidade; Classe II é para fármacos com alta permeabilidade, baixa solubilidade, por exemplo, indometacina, enquanto Classe III é para fármacos com baixa permeabilidade, alta solubilidade e Classe IV é para fármacos com baixa permeabilidade, baixa solubilidade. Surpreendentemente, concluiu-se por experimentos que, em particular sorbitol seco por pulverização, tal como Parteck® SI, exerce um efeito positivo sobre a capacidade de extrusão de PVA, mas ao mesmo tempo também melhora a solubilidade de agentes ativos fracamente solúveis em água na matriz de PVA.
[0029] Mas a aplicação de Parteck® SI como plastificante não está limitada a composições com tipos de ingredientes ativos.
[0030] Embora a criação e uso de várias modalidades da presente invenção sejam discutidas em detalhes abaixo, dever-se-ia apreciar que a presente invenção fornece conceitos inventivos mais aplicáveis do que os descritos aqui em detalhes. As modalidades específicas aqui discutidas são meramente ilustrativas de formas específicas para fazer e usar a invenção e não delimitam o escopo da invenção.
[0031] Para facilitar a compreensão desta invenção, vários termos são definidos abaixo. Os termos aqui definidos têm significados como geralmente entendidos por um versado na técnica nas áreas relevantes para a presente invenção. Os termos como "um", "uma" e "o", "a" não se destinam apenas a se referir a uma entidade singular, mas incluem a classe geral da qual um exemplo específico pode ser usado para ilustração. A terminologia aqui utilizada para descrever modalidades específicas da invenção, mas seu uso não delimita a invenção, exceto como descrito nas reivindicações.
[0032] Como aqui utilizado, o termo "uma fusão homogênea, ou mistura ou forma" se refere às várias composições que podem ser feitas por extrusão do material de origem confecionado, que é preparado por moagem e combinação de frações de peneiras selecionadas.
[0033] Como aqui utilizado, o termo "compósito heterogeneamente homogêneo" se refere a uma composição de material tendo pelo menos dois materiais diferentes distribuídos regularmente e uniformemente ao longo do volume e que são preparados de um ou mais APIs e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo um PVA pré-tratado em um compósito.
[0034] Como aqui utilizado, "biodisponibilidade" é um termo que significa o grau em que um fármaco se torna disponível para o tecido alvo após ser administrado ao corpo. A baixa biodisponibilidade é um problema significativo encontrado no desenvolvimento de composições farmacêuticas, particularmente aquelas que contêm um ingrediente ativo que não é altamente solúvel.
[0035] Como aqui utilizado, a frase "farmaceuticamente aceitável" se refere a entidades moleculares, composições, materiais, excipien- tes, carreadores e similares que não produzem uma reação alérgica ou reação similar inconveniente quando administradas a humanos em geral.
[0036] Como aqui utilizado, "veículo farmaceuticamente aceitável" ou "materiais farmaceuticamente aceitáveis" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardamento da absorção, e similares. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmacêuticas ativas é bem conhecido na técnica.
[0037] Como aqui utilizado, o termo "plastificante" inclui todos os compostos capazes de plastificar o polímero aplicado, de preferência polivinil álcool como aqui caracterizado. O plastificante deve ser capaz de reduzir a temperatura de transição vítrea ou o ponto de amolecimento do polímero, a fim de permitir menor temperatura de processamento, torque da extrusora e pressão durante o processo de extrusão a quente. Os plastificantes geralmente ampliam o peso molecular médio do polímero, diminuindo assim a sua temperatura de transição vítrea ou ponto de amolecimento. Os plastificantes também geralmente reduzem a viscosidade de um polímero fundido, permitindo assim menor temperatura de processamento e torque da extrusora durante a extrusão a quente. É possível que o plastificante forneça algumas propriedades físicas particularmente vantajosas à formulação farmacêutica produzida.
[0038] Como aqui utilizado, o termo "ingrediente farmacêutico ativo" ou "API" significa uma substância química orgânica tendo efeitos benéficos e terapêuticos desejados em mamíferos. Tais compostos são geralmente classificados como produtos farmacêuticos ou biológicos. Desde que o composto terapêutico possa se difundir a partir da formulação quando exposto a um fluido biológico, sua estrutura não é especialmente crítica.
[0039] O API pode ser encontrado na forma de um ou mais sais, ésteres, derivados, análogos, profármacos e solvatos farmaceutica- mente aceitáveis. Como aqui utilizado, um "sal farmaceuticamente aceitável" é entendido como significando um composto formado pela interação de um ácido e uma base, os átomos de hidrogênio do ácido sendo substituídos pelo íon positivo da base.
[0040] Os APIs considerados dentro do escopo da invenção incluem compostos hidrofóbicos, hidrofílicos e anfifílicos. Eles podem estar em suas formas de ácido livre, base livre ou de sal farmaceutica- mente aceitáveis. Eles podem ser derivados ou pró-fármacos de um dado produto farmacêutico.
[0041] Será apreciado que certos APIs utilizados na presente invenção podem conter um átomo de carbono assimetricamente substituído, e podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. É bem conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas, tais como por resolução de formas racêmicas ou por síntese, a partir de materiais de partida opticamente ativos. Também, compreende-se que os isômeros cis e trans geométricos dos compostos terapêuticos são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura destinam-se, a menos que a estereoquímica específica ou forma de isômero seja especificamente indicada.
[0042] Como aqui utilizado, "pouco solúvel" se refere a ter uma solubilidade significa que a substância precisa de > 100 mL de solvente para dissolver a substância de 1 g.
[0043] Não é necessário que o API seja solúvel em qualquer componente da formulação. O API pode ser ou dissolvido, parcialmente dissolvido ou suspenso na matriz polimérica da formulação. É necessário que o API seja estável durante as condições do processo de extrusão a quente. Por estável, entende-se que uma porção significativa do composto terapêutico não será significativamente degradada ou decomposta ao longo do processo de extrusão a quente.
[0044] Como aqui utilizado, "derivado" se refere a inibidores ou estimuladores quimicamente modificados que ainda retêm o efeito ou propriedade desejados do API original. Tais derivados podem ser derivados pela adição, remoção ou substituição de uma ou mais porções químicas na molécula de origem. Tais porções podem incluir, mas não estão limitadas a, um elemento tal como um hidrogênio ou um haleto, ou um grupo molecular tal como um grupo metila. Tal derivado pode ser preparado por qualquer método conhecido pelos versados na técnica. As propriedades de tais derivados podem ser ensaiadas quanto às suas propriedades desejadas por qualquer meio conhecido dos versados na técnica. Como aqui utilizado, "análogos" incluem equivalentes estruturais ou miméticos.
[0045] Uma variedade de vias de administração estão disponíveis para entregar os APIs a um paciente em necessidade dos mesmos. A via particular selecionada dependerá do fármaco particular selecionado, do peso e idade do paciente, e da dosagem necessária para o efeito terapêutico. As composições farmacêuticas podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária. Os APIs adequados para uso de acordo com a presente descrição e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados, análogos, profármacos e solvatos, podem ser administrados isoladamente, mas serão geralmente administrados em mistura com um excipiente, diluente ou veículo farmacêutico adequado selecionado com relação à via de administração pretendida e à prática farmacêutica padrão.
[0046] Os APIs podem ser usados em uma variedade de moda lidades de aplicação, incluindo entrega oral como comprimidos, cápsulas ou suspensões; entrega pulmonar e nasal; entrega tópica como emulsões, pomadas ou cremes; entrega transdérmica; e entrega parenteral como suspensões, microemulsões ou depósito. Como aqui utilizado, o termo "parentérico" inclui vias de administração subcutânea, intravenosa, intramuscular ou de infusão.
[0047] O agente de solução usado na solução pode ser um aquoso tal como água, um ou mais solventes orgânicos, ou uma combinação dos mesmos. Os solventes orgânicos usados podem ser miscíveis em água ou não miscíveis em água. Os solventes orgânicos adequados podem ser selecionados a partir do grupo de etanol, metanol, tetraidrofurano, acetonitrilo, acetona, ter-butil álcool, dimetil sulfóxido, N,N-dimetilformamida, dietil éter, cloreto de metileno, etil acetato, isopropil acetato, butil acetato, propil acetato, tolueno, hexa- nos, heptano, pentano. Mas ainda mais solventes podem ser usados aqui, de modo que esse grupo não é completo. Os solventes podem ser aplicados como tal ou como misturas dos mesmos.
[0048] Os excipientes e adjuvantes, que podem ser utilizados para a preparação de composições e compósitos da presente invenção, e que já têm certas atividades para si próprios, como antioxidantes, são geralmente escolhidos para esta aplicação como compostos que aumentam a eficiência e/ou eficácia dos ingredientes ativos. Também é possível adicionar mais de um ingrediente efetivo a uma solução especial, que é usada no processo de extrusão, com o efeito de que as partículas do produto produzidas contêm mais de um ingrediente efetivo. Como já foi dito acima, os excipientes e adjuvantes podem ser utilizados para aumentar a eficácia e eficiência dos APIs nas formulações.
[0049] As composições e compósitos, preparados de acordo com a presente invenção, podem também compreender ligantes térmicos e podem também ser formulados para exibir uma taxa de dissolução aumentada de um fármaco fracamente solúvel formulado em água.
[0050] Dependendo da forma de administração pretendida, as formulações podem ser concebidas para serem adequadas em diferentes modelos de liberação, que são bem conhecidas do versado na técnica, uma vez que existem: liberação imediata, rápida ou prolongada, liberação retardada ou para liberação controlada, forma de dosagem de liberação lenta ou liberação mista, incluindo dois ou mais perfis de liberação para um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos, forma de dosagem de liberação programada, forma de dosagem de liberação dirigida, forma de dosagem de liberação pulsátil, ou outras formas de liberação.
[0051] Os APIs, que podem ser extrudados a quente na formu lação da invenção, podem ser utilizados para tratar indicações tais como, a título de exemplo e sem limitação, inflamação, gota, hiperco- lesterolemia, infecção microbiana, AIDS, tuberculose, infecção fúngica, infecção amebiana, infecção parasitária, câncer, tumor, rejeição de órgãos, diabetes, insuficiência cardíaca, artrite, asma, dor, congestão, infecções do trato urinário, infecção vaginal, distúrbio relacionado com convulsão, depressão, psicose, convulsão, diabetes, coagulação sanguínea, hipertensão e controle de natalidade.
[0052] O carregamento dos APIs na formulação final pode ser realizado seguindo as técnicas abaixo. Geralmente, o composto terapêutico é carregado por pré-mistura com o polivinil álcool e quaisquer outros componentes da formulação e extrusão a quente da mistura. Quando os sólidos estão presentes na mistura, estes podem ser, a título de exemplo e sem limitação, ou em pó, cristalino, amorfo, peletizado, com esferas, esferonizado, granular ou similares.
[0053] Dever-se-ia entender que a quantidade de API carregada na formulação pode ser variada de acordo com, por exemplo, o polímero: API ou o polímero: plastificante: relações de API utilizadas na mistura pré-extrudada. Embora um dado método de carregamento possa ser ideal para uma combinação particular de polivinil álcool : API, todos os métodos descritos geralmente resultarão em carregamento de API em algum grau.
[0054] A quantidade terapêutica de API carregada na formulação variará de acordo com a atividade farmacológica do API, a indicação sendo tratada, o regime de dosagem alvo, o método projetado de administração, a integridade ou a estabilidade da formulação final ou outras razões.
[0055] O Formulário Nacional da Farmacopeia dos Estados Unidos determina que um polivinil álcool aceitável para uso em formas de dosagem farmacêutica deve ter uma porcentagem de hidrólise entre 85 e 89%, bem como um grau de polimerização entre 500 e 5000. O grau de polimerização (DM) é calculado pela equação: DM = (Massa Molar)/((86) - (0,42 (o grau de hidrólise)))
[0056] A Farmacopeia Europeia determina que um polivinil álcool aceitável para uso em formas de dosagem farmacêutica deve ter um valor de éster não superior a 280 e uma massa molecular relativa média entre 20.000 e 150.000. A porcentagem de hidrólise (H) pode ser calculada a partir da seguinte equação: H = ((100 - (0,1535) (EV))/(100 - (0,0749) (EV))) x 100
[0057] Onde EV é o valor éster do polímero. Assim, apenas os polímeros com uma percentagem de hidrólise superior a 72,2% são aceitáveis de acordo com a monografia da Farmacopeia Europeia.
[0058] Como já mencionado acima, os polivinil álcoois comerciais na forma particulada têm um comportamento de fluxo fraco, especialmente se forem caracterizados por baixas viscosidades (medidas em uma solução aquosa a 4% a 20° C). Por conseguinte, estes pós não têm fluxo contínuo sem problemas. No entanto, este último é um pré- requisito para uma alimentação uniforme ao processamento de tais materiais em pó.
[0059] Teoricamente, os pós, cujas formas de partículas são bas tante arredondadas e esféricas, geralmente têm o melhor comportamento de fluxo. Por conseguinte, no passado, foram feitas tentativas para produzir pós de polivinil álcool já diretamente pela sua síntese com partículas esféricas. Por exemplo, a partir de DE 38 1 1 201 A, um método é conhecido para produzir partículas esféricas por polime- rização em suspensão. No entanto, esta reação requer um ajuste especial das condições de reação. Além disso, esta reação deve ser seguida por uma reação de hidrólise. Com diferentes tamanhos de partícula, é difícil conseguir um grau uniforme de hidrólise das partículas de polímero. Por este método, pós de polivinil álcool são produzidos tendo viscosidades de 80 mPa . s ou superiores.
[0060] Portanto, para a produção de pós de polivinil álcool, que são comparáveis com os da presente invenção, este método não fornece alternativa, especialmente porque aqui os graus de PVA são desejáveis tendo viscosidades de < 40 mPa . s.
[0061] Agora, concluiu-se que estes graus de polivinil álcool com viscosidades < 40 mPa . s também são adequados para serem fabricados por extrusão por fusão se forem pré-tratados conforme descrito a seguir e uma solução sólida homogeneamente dispersa de ingrediente farmacêutico ativo em polivinil álcool pode ser produzida por extrusão e o pó de PVA aplicado pode ser alimentado sem problemas no alimentador.
[0062] Deste modo, também ingredientes farmacêuticos ativos fracamente solúveis (de BCS classe II e IV) podem ser homogeneamente misturados com PVA para construir uma dispersão sólida. Além disso, concluiu-se por experimentos que o PVA nos diferentes graus de hidrólise com viscosidades < 40 mPa . s pode ser misturado homogeneamente por extrusão por fusão com ingredientes ativos fracamente solúveis, especialmente com PVA que está de acordo com a monografia da Farmacopeia Europeia e que é um PVA farma- ceuticamente aceitável com graus de hidrólise superiores a 72,2%, e especialmente que inclui graus de PVA que são farmaceuticamente aceitáveis pela USP (hidrólise entre 85 e 89%) ou Ph. Eur. (graus de hidrólise superiores a 72,2%). Estas qualidades de PVA têm um peso molecular na faixa de 14.000 g/mol a 250.000 g/mol.
[0063] As composições em pó de acordo com a invenção podem compreender pelo menos um ingrediente biologicamente ativo combinado com um PVA que é farmaceuticamente aceitável, o qual é combinado com outro polímero farmaceuticamente aceitável. Esse polímero farmaceuticamente aceitável pode também ser selecionado a partir do grupo de polímeros hidrofílicos e pode ser um veículo polimérico primário ou secundário que pode ser incluído na composição descrita aqui e incluindo polietileno-polipropileno glicol (por exemplo, POLOXAMER™), carbômero, policarbofilo ou quitosana, desde que sejam como pó de fluxo livre e sejam polímeros extru- dáveis. Os polímeros hidrofílicos para uso com a presente invenção podem também incluir um ou mais de hidroxi propil metil celulose, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, metil celulose, gomas naturais tais como goma guar, goma-arábica, goma de tragacanto ou goma xantana, e povidona. Os polímeros hidrofílicos também incluem óxido de polietileno, carboximetil celulose sódica, hidroxietil metil celulose, hidroximetil celulose, carboxipolimetileno, polietileno glicol, ácido algínico, gelatina, polivinil pirrolidonas, poliacrilamidas, polimetacrilamidas, polifosfazinas, polioxazolidinas, ácidos poli (hidroxialquilcarboxílicos), alginatos de carragenina, car- bômero, alginato de amônio, alginato de sódio, ou misturas dos mesmos.
[0064] Em geral, deve-se considerar que existem requisitos espe ciais para polímeros usados como excipientes de extrusão a quente:
[0065] O polímero deve ser termoplástico, deve ter uma tempe ratura de transição vítrea adequada e uma alta estabilidade térmica. O polímero não deve ter propriedades tóxicas e deve ter alta biocom- patibilidade, etc. Portanto, graus farmacêuticos de polivinil álcool (PVA), que são escolhidos aqui para a preparação de formulações compreendendo ingredientes ativos por extrusão a quente, são aqueles que têm baixa viscosidade.
[0066] O polivinil álcool (PVA) é um polímero sintético, que é produzido pela polimerização do vinil acetato e a hidrólise parcial do polímero esterificado resultante. Como já mencionado acima, as propriedades químicas e físicas do polivinil álcool, tais como viscosidade, solubilidade, propriedades térmicas, etc. são muito dependentes do seu grau de polimerização, do comprimento da cadeia do polímero PVA, e do grau de hidrólise.
[0067] O PVA pode ser utilizado para a produção de diferentes formulações para vários modos de administração para tratar uma variedade de distúrbios. Consequentemente, o PVA é processado em uma ampla gama de formas de dosagem farmacêutica, incluindo formas de aplicação oftálmica, transdérmica, tópica e, especialmente, oral.
[0068] Como aqui utilizado, o termo "extrudável a quente" se refere a um composto ou formulação que pode ser extrudada a quente. Um polímero extrudável a quente é aquele que é suficientemente rígido em temperatura e pressão ambiente padrão, mas é capaz de deformação ou de formar um estado semilíquido sob calor ou pressão elevados.
[0069] Embora o processo referido tenha sido chamado de extrusão a quente, outros processos equivalentes podem ser usados. Utilizando qualquer um destes métodos, a formulação pode ser moldada conforme necessário de acordo com o modo de administração desejado, por exemplo, comprimidos, pílulas, pastilhas, supositórios e similares.
[0070] O processo de extrusão a quente utilizado em algumas modalidades da invenção é conduzido a uma temperatura elevada, isto é, a(s) zona(s) de aquecimento da extrusora está acima da temperatura ambiente (aproximadamente 20°C). É importante selecionar uma faixa de temperatura operacional que minimize a degradação ou decomposição do composto farmacêutico ativo durante o processamento. A gama de temperatura de operação está geralmente na gama de aproximadamente 60°C a aproximadamente 160°C, conforme determinado pelos seguintes experimentos e pela configuração para a(s) zona(s) de aquecimento da extrusora. Estes experimentos mostraram que a temperatura de operação pode ser ajustada a temperaturas < 160°C.
[0071] Em uma modalidade preferencial da invenção, a extrusão a quente pode ser conduzida utilizando uma alimentação sólida, em pó, ou outra tal alimentação que compreenda polivinil álcool, sorbitol seco por pulverização e um ingrediente ativo e opcionalmente outros compostos. A alimentação seca é vantajosamente empregada no processo da presente invenção.
[0072] O processo de extrusão a quente é geralmente descrito da seguinte forma. Uma quantidade eficaz de um API em pó é misturada com um polímero adequado que atua como matriz carreadora, e tal como descrito aqui, com um plastificante tal como sorbitol seco por pulverização. Outros componentes podem ser adicionados nas várias modalidades da invenção.
[0073] Nas modalidades da presente invenção, ela provou ser vantajosa quando o sorbitol seco por pulverização, de preferência Parteck® SI está contido na composição em uma quantidade em porcentagem em peso na gama de 15 a 50%, o polímero, preferencialmente PVA, está contido em uma quantidade em porcentagem em peso na gama de 50 a 85% e c) o API está contido em uma quantidade de percentagem em peso na gama de 0,01 a 40%, com a condição de que a soma de todos os ingredientes da composição seja de 100%,
[0074] dependendo do perfil de liberação desejado, a atividade farmacológica e a toxicidade do ingrediente farmacêutico ativo selecionado e outras considerações similares. A mistura é então colocada no alimentador da extrusora e passada através da área aquecida da extrusora em uma temperatura que fundirá ou amolecerá o polímero e plastificante, para formar uma matriz através da qual o ingrediente ativo é homogeneamente disperso. A mistura fundida ou amolecida sai então através de uma matriz, ou outro tal elemento, momento no qual, a mistura (agora chamada de extrudado) começa a endurecer. Uma vez que o extrudado ainda está morno ou quente ao sair da matriz, ele pode ser facilmente formado, moldado, moído, esferonizado em contas, cortado em fios, formado em comprimidos ou, de outro modo, processado na forma física desejada. De um modo preferencial, o extrudado é confeccionado em uma composição em pó.
[0075] A extrusora utilizada para praticar a invenção pode ser qualquer modelo disponível comercialmente equipado para manusear a alimentação a seco e tendo uma zona de transporte de sólidos, uma ou múltiplas zonas de aquecimento e uma matriz de extrusão. Uma extrusora de parafuso único de dois estágios é um desses aparelhos. É particularmente vantajoso que a extrusora tenha múltiplas zonas separadas de aquecimento de temperatura controlável.
[0076] Muitas condições podem variar durante o processo de extrusão para chegar em uma formulação particularmente vantajosa. Tais condições incluem, a título de exemplo, composição de formulação, taxa de alimentação, temperatura de operação, RPM do parafuso da extrusora, tempo de permanência, configuração da matriz, comprimento da zona de aquecimento e torque e/ou pressão da extrusora. Os métodos para a otimização de tais condições são conhecidos dos versados na técnica.
[0077] Como mencionado acima, para o processamento industrial bem-sucedido de um sólido em um processo de extrusão, é também necessário que uma medição contínua uniforme seja possível na alimentação da extrusora.
[0078] Os experimentos mostraram que, para este fim, o sólido deve ter características de partícula adequadas, incluindo tamanhos de partícula apropriados, e fluidez.
[0079] Concluiu-se também através dos experimentos, que pelo pré-tratamento inventivo de PVA comercialmente disponível apropriado opcionalmente pela mistura com ingredientes adequados, um produto estável é obtido, que pode ser preparado como um produto pronto para uso. Tal produto pode ser facilmente carregado no alimentador da extrusora sem qualquer interrupção e torna o processo de extrusão possível apesar de ser utilizado um PVA como um excipiente tendo uma baixa viscosidade < 40 mPa . s.
[0080] Concluiu-se que um produto facilmente extrudável pode ser obtido, quando um PVA comercialmente disponível com grau farmacêutico e baixa viscosidade de < 40 mPa . s é moído em pó fino e blindado com ingredientes.
[0081] A mistura resultante pode ser alimentada continuamente sem problemas e sem qualquer parada no alimentador de uma extrusora. Assim, o pré-tratamento do PVA aplicado faz com que o processo de extrusão seja viável de maneira simples. Além disso, verificou-se que, não apenas a moagem até um pó fino melhora a alimentação uniforme do pó de PVA no alimentador da extrusora. Surpreendentemente, outra melhoria significativa na fluidez do pó de polímero moído é obtida peneirando-se o polímero moído em várias frações de peneira, e a subsequente combinação de certas frações de peneira tendo tamanhos de grão específicos entre si. Em resumo, tamanhos de partícula claramente definidos e distribuições de tamanho resultam em pós de PVA com fluidez significativamente melhorada e, assim, em uma melhor processabilidade dos pós de PVA recebidos.
[0082] Surpreendentemente, concluiu-se por experimentos para a preparação de formulações farmacêuticas, que o sorbitol seco por pulverização, tal como Parteck® SI®, é excepcionalmente adequado como plastificante para formulações para extrusão a quente que contêm PVA como matriz polimérica para o ingrediente ativo. Isto é inesperado, uma vez que o próprio sorbitol seco por pulverização é útil como um veículo com compressão direta para a preparação de formulações farmacêuticas sob a forma de comprimidos, enquanto o sorbitol cristalino é problemático neste contexto. O Parteck SI® acima está comercialmente disponível a partir de Merck Millipore, Darmstadt. Os experimentos mostraram que o sorbitol seco por pulverização ou o Parteck® SI pode aumentar a solubilidade dos ingredientes mais eficazes e tornar o extrudado mais estável. Adicionalmente, o extrudado formulado com PVA como matriz polimérica é fácil de ser moído devido à maior resistência mecânica do extrudado.
[0083] Para aplicações farmacêuticas de extrusão a quente, plas- tificantes são adicionados à composição e formulados com ingredientes ativos e outros excipientes funcionais adicionais em uma forma de dosagem final, que é usualmente comprimido, cápsula, péletes ou filme polimérico. Neste contexto, o Parteck® SI, um excipiente de compressão direta, é um excelente plastificante para a extrusão a quente em comparação com o sorbitol cristalino normal. Parteck® SI é um sorbitol com compressão direta para preparação de dosagem sólida, que é produzido usando uma tecnologia única de secagem por pulverização. Consiste em apenas um componente, sorbitol, e é livre de ligante adicional. Sua área de superfície única e muito grande cria excelente compressibilidade e adsorção de ingredientes ativos e suporta uma boa uniformidade de conteúdo mesmo com formulações de baixa dose. Como excipiente de compressão direta, o Parteck® SI tem os benefícios como alta compactabilidade, área de superfície grande e altamente estruturada, desintegração rápida, etc. Parteck® SI, excipiente EMPROVE® exp Ph Eur, USP, JPE, Merck KGaA, Darmstadt, Alemanha: Parteck® SI 150 Art. 103583 Parteck® SI 200 Artigo No. 115079 Parteck® SI 400 Artigo n° 103140 Parteck® SI 400 LEX Artigo No. 111597 Parteck® SI 450 Artigo n° 103557
[0084] Os experimentos processados são realizados usando Parteck® SI como sorbitol seco por pulverização e como plastificante para reduzir a viscosidade de fusão e Tg e Tm de polivinil álcool. Este excipiente de compressão direta é escolhido devido às suas propriedades aprimoradas devido ao seu processo de fabricação especial (secagem por pulverização). Este excipiente de compressão direta é adequado como plastificante e reduz eficazmente a temperatura de transição vítrea e o ponto de fusão do polímero. O Parteck® SI mostra mais benefícios adicionais que a mesma substância no estado cristalino que não é produzido usando a secagem por pulverização:
[0085] Maior aumento da solubilidade do ingrediente
[0086] Aumento da estabilidade a longo prazo do extrudado produzido
[0087] Não recristalização de plastificante após o armazenamento a longo prazo
[0088] Melhor resistência mecânica do extrudado, o que é impor tante para moagem/trituração de extrudado)
[0089] Melhor fluidez da composição de extrusão a quente.
[0090] Mesmo sem quaisquer explicações adicionais, assume-se que um versado na técnica pode fazer uso da descrição acima no seu escopo mais amplo. As modalidades preferenciais e exemplos são, portanto, meramente descritivos, mas de forma alguma limitam as descrições.
[0091] Para melhor compreensão e para ilustração, são dados abaixo exemplos que estão dentro do escopo de proteção da presente invenção. Esses exemplos também servem para a ilustração de possíveis variantes.
[0092] A descrição completa de todas as aplicações, patentes e publicações mencionadas acima e abaixo é incorporada por referência no presente pedido e servirão em casos de dúvida para esclarecimento.
[0093] É evidente que, tanto nos exemplos dados como também no restante da descrição, os dados percentuais citados dos componentes presentes nas composições somam sempre um total de 100% e não mais. As temperaturas dadas são medidas em ° C.
[0094] Parteck® SI 150, Artigo No. 103583, excipiente EMPROVE® exp Ph Eur, USP, JPE, Merck KGaA, Darmstadt, Alemanha:
[0095] Sorbogem 834 (sorbitol cristalino), código do produto 10111, PI Pharma,
[0096] Polivinil álcool 4-88, excipiente EMPROVE® exp Ph Eur, USP, JPE, Artigo No. 1.41350, Merck KGaA, Darmstadt, Alemanha
[0097] Indometacina, ingrediente ativo, Sigma, 17378-100G 1.2. Equipamento para experimentos e análises - Instrumento para ângulo de repouso DIN ISO 4324 - Agitador (nem sempre necessário) - Funil de Vidro - Dispositivo para fechar ou abrir a saída do funil (aba) - Recipiente de plástico transparente (diâmetro 10 cm) - Bloco de medição (para medir o cone do pó) - Suporte com o disco - Nível de bolha - Tamanhos diferentes de peneiras - Extrusora: Brabender® Mini-Compounder KETSE 12/36 D) - Mistura física de composição para extrusão a quente, incluindo ingredientes ativos: Misturador-agitador TURBULA® - Moedor para moer o extrudado em pó: IKA®M 20 Universalmill - Pelletizador Brabender® - Experimento de dissolução: - Sotax AT 7 on/offline - Bomba CY-7-50/Bomba CP 7-35 - Barra de válvula C613 de 3 vias e 14 canais para tubos de ensaio - Fotômetro Agilent 8453 - Fotômetro Analítico Jena Specord 200 plus - Calorimetria de varredura diferencial (DSC) - Calorímetro de Varredura Diferencial TA Instruments Q2000
[0098] Inicialmente, plastificante, polímero e ingrediente ativo foram misturados usando TURBULA® Shaker-Mixer homogeneamente (a concentração de polímero e ingrediente ativo depende dos tipos e propriedades físicas dos mesmos). A mistura foi então carregada na extrusora com parâmetros de extrusão bem projetados, tais como taxa de alimentação, modelo do parafuso, velocidade do parafuso, temperatura de extrusão, etc. A configuração desses parâmetros depende também dos tipos e propriedades físicas do polímero e dos ingredientes ativos. Para a extrusão de PVA isolado com 30% de indometacina, utilizou-se os seguintes parâmetros de processamento de extrusão a quente: • Ajuste de temperatura: 80° C/200° C/200° C/200° C/200° C • Velocidade do parafuso: 170 rpm • Taxa de carregamento da composição: 170 g/h
[0099] Para a extrusão de PVA com Parteck SI como plastificante e 30% de indometacina adicional, usou-se os seguintes parâmetros de processamento de extrusão a quente: • Ajuste de temperatura: 80° C/160° C/160° C/160° C/160° C • Velocidade do parafuso: 170 rpm • Taxa de carregamento da composição: 170 g/h
[00100] Para a extrusão de PVA com Sorbogem 834 (sorbitol cristalino) como plastificante e 30% de indometacina adicional, usou- se os seguintes parâmetros de processamento de extrusão a quente: • Ajuste de temperatura: 80° C/160° C/160° C/160° C/160° C • Velocidade do parafuso: 170 rpm • Taxa de carregamento da composição: 170 g/h
[00101] O extrudado obtido será micronizado em partículas finas (< 1000 μm) usando um moinho universal.
[00102] Para o desempenho de dissolução em tempo real, utilizou- se os seguintes equipamentos: Sistema 1: • Sotax AT 7 on/offline • Bomba CY-7-50 • Barra de válvula C613 de 3 vias e 14 canais para tubos de ensaio • Fotômetro Agilent 8453 Sistema 2 • Sotax AT 7 on/offline • Bomba CP 7-35 • Barra de válvula C 613 de 3 vias e 14 canais para tubos de ensaio • Fotômetro Analítico Jena Specord 200 plus 1.3.4. Calorimetria de varredura diferencial • Temperatura min.: -20° C • Temperatura máx.: 150° C • Taxa de aquecimento: 10 K/min 1.3.5. Carga útil do ingrediente ativo (concentração de API)
[00103] A concentração do princípio ativo do extrudado foi detectada por espectroscopia RMN, para avaliar se houve degradação térmica ou mecânica do ingrediente ativo ou não.
[00104] Para determinação do teor de indometacina, aproximadamente 20 mg de amostra e 20 mg de ácido maleico são exatamente pesados e dissolvidos em DMSO-d6. A solução transparente é transferida para um tubo de RMN de 5 mm. Os espectros de 1H-RMN são registados em um espectrômetro Bruker Avance III de 500 MHz equipado com uma sonda TCI de crio-resfriada. O FID é digitalizado por 128k pontos de dados sobre uma largura espectral de 25 ppm. Um total de 32 espectros é acumulado com um atraso de relaxamento de 10 segundos entre cada varredura. Antes da transformada de Fourier, o FID registrado é multiplicado por uma função exponencial (lb = 0,3 Hz). A fase e a linha de base são corrigidas para o espectro obtido.
[00105] Para o cálculo do teor de Indometacina, as ressonâncias dos prótons CH do ácido maleico (aproximadamente 6,3 ppm) e dos prótons CH da Indometacina (por exemplo, 6,7 ppm, 6,9 ppm ou 7,0 ppm) são integradas. A integral do ácido maleico é ajustada para 100. O teor é calculado de acordo com a fórmula geral: WSt [%] = teor do padrão em % ZSt = número de prótons de padrão contribuindo para o sinal Mx = massa molar do sinal do composto de interesse x Ix = integral do sinal do composto de interesse x mSt = massa ponderada do padrão Zx = Número de prótons do composto de interesse x contribuindo para o sinal MSt = massa molar do padrão ISt = integral do sinal do padrão mx = massa ponderada do composto de interesse x
[00106] A Figura 1 mostra um espectrograma RMN de 20 mg de indometacina e 20 mg de ácido maleico em DMSO-d6 1.4.6 Estabilidade a longo prazo de extrudado
[00107] O extrudado com PVA (matriz), sorbitol (plastificante) e indometacina (ingrediente ativo) foi moído em partículas finas e armazenado sob condição de 25°C/60% em recipiente fechado por pelo menos 6 meses. As amostras após armazenamento a longo prazo serão analisadas quanto ao fato de se houve recristalização do princípio ativo ou plastificante.
[00108] Caracterizou-se as propriedades físicas de Parteck® SI e sorbitol cristalino e foram comparadas em relação à sua eficiência como plastificante para extrusão a quente.
[00109] A Figura 2 mostra a fluidez do pó de PVA com diferentes tipos de sorbitol
[00110] A Figura 3 mostra a calorimetria de varredura diferencial (DSC) de Parteck® SI e sorbitol cristalino
[00111] A Figura 4 mostra Rasterelektronenmikroskop de Parteck® SI e sorbitol cristalino 2.1.4. Aparência do extrudado Tabela 1: Propriedades físicas do extrudado com base em diferentes tipos de sorbitol Tabela 2: Relação entre a concentração de sorbitol e a temperatura de processamento de HME
[00112] A Figura 5 mostra a dissolução em tempo real de indo- metacina com extrudado de PVA/Parteck® SI e PVA/sorbitol cristalino
[00113] Após 6 meses de armazenamento sob condição 25°C/60%, utilizou-se DSC para verificar se houve recristalização do sorbitol ou não.
[00114] A Figura 6 mostra DSC do extrudado PVA Parteck® Sl/ln- dometacina após 6 meses de armazenamento sob 25°C/60%.
[00115] A Figura 7 mostra DSC de extrudado PVA/sorbitol crista- lino/lndometacina após 6 meses de armazenamento sob 25°C/60%: pico recristalino de sorbitol foi observado após 6 meses (no círculo vermelho: recristalização do sorbitol foi observada após 6 meses)
[00116] Durante o trabalho de pesquisa, foram encontrados vários benefícios significativos do Parteck® SI como plastificante de extrusão a quente, em comparação com o sorbitol cristalino normal: • Maior aumento da solubilidade do ingrediente ativo (resultados de dissolução em tempo real de indometacina) • Melhora da estabilidade a longo prazo do extrudado: sem recristalização de ingredientes ativos e do próprio Parteck® SI • Melhor resistência mecânica do extrudado: Tg de Parteck® SI é superior a do sorbitol cristalino, vantagem para estabilidade a longo prazo e moagem de extrudado • Melhora da fluidez dos coexcipientes para extrusão a quente
Claims (12)
1. Uso de sorbitol seco por pulverização, caracterizado pelo fato de que é como plastificante em composições contendo polivinil álcool (PVA) para extrusão a quente (HME) ou processos de extrusão por fusão.
2. Uso de sorbitol seco por pulverização, caracterizado pelo fato de que é como plastificante em composições contendo polivinil álcool (PVA) para produção de formulações farmacêuticas na forma de dispersões sólidas amorfas de ingredientes farmacêuticos ativos processados por extrusão a quente (HME) ou extrusão por fusão.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o sorbitol seco por pulverização aplicado reduz a temperatura de transição vítrea Tg e a temperatura de fusão Tm de composições contendo polímero em processos de extrusão a quente (HME) ou extrusão por fusão.
4. Uso, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o sorbitol seco por pulverização aplicado reduz a viscosidade de fusão da composição termoplástica contendo o polímero.
5. Uso, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o sorbitol seco por pulverização aplicado estabiliza os ingredientes farmacêuticos ativos termicamente instáveis (APIs) e reduz a sua degradação térmica.
6. Uso, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o sorbitol atua como melhorador de solubilização para o API fracamente solúvel em água aplicado durante a extrusão a quente (HME) ou extrusão por fusão e como estabilizador para a dispersão sólida amorfa produzida do API na matriz polimérica.
7. Uso, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o sorbitol seco por pulverização é aplicado em uma composição contendo polímero em que (a) o sorbitol seco por pulverização está contido em uma quantidade de porcentagem em peso na faixa de 15 a 50%; (b) o polímero está contido em uma quantidade de porcentagem em peso na faixa de 50 a 85%; e (c) o API está contido em uma quantidade de porcentagem em peso na faixa de 0,01 a 40%, com a condição de que a soma de todos os ingredientes da composição é de 100%.
8. Composição em pó, caracterizada pelo fato de que compreende: pelo menos um polímero termoplástico, e um sorbitol seco por pulverização como plastificante, pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo, e opcionalmente, um ou mais aditivos, selecionados a partir do grupo de material tensoativo, antioxidante, agente estabilizante, agentes melhoradores de solubilidade, agentes de controle de pH e reguladores de fluxo, que é obtida pelas etapas de: (a) mistura física ou granulação dos ingredientes em uma mistura homogênea, (b) extrusão a quente ou extrusão por fusão, e (c) subsequente conformação em um pó.
9. Composição em pó, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que compreende polivinil álcool, como polímero termoplástico, em combinação com sorbitol seco por pulverização, como plastificante, e pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo.
10. Composição em pó, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que é uma dispersão sólida amorfa estável a longo prazo de pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo em uma matriz carreadora de um polímero termoplástico e de pelo menos um sorbitol seco por pulverização.
11. Processo para produção de uma composição em pó, como definida em qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que: (a) pelo menos um polímero termoplástico, um sorbitol seco por pulverização, pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo e, opcionalmente, um ou mais aditivos, selecionados a partir do grupo de material tensoativo, antioxidante, agente estabilizante, agentes melhoradores de solubilidade, agentes de controle de pH e reguladores de fluxo, são processados em uma mistura homogênea por mistura física ou granulação, que é (b) processada por extrusão a quente ou extrusão por fusão, por meio do qual uma dispersão sólida amorfa do API na matriz carreadora de um polímero termoplástico e de pelo menos um sorbitol seco por pulverização é construída, e (c) subsequentemente conformada em um pó.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que polivinil álcool, sorbitol seco por pulverização e pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo e opcionalmente um ou mais aditivos, selecionados a partir do grupo material tensoativo, antioxidante, agente estabilizante, agentes melhoradores de solubilidade, agentes de controle de pH e reguladores de fluxo, são processados em uma mistura homogênea por mistura física ou granulação, que é, então, processada por extrusão a quente ou extrusão por fusão a uma temperatura < 160°C e conformada em um pó.
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Legal Events
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| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
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| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] | ||
| B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 10/05/2017, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |