KR102358069B1 - 가소제로서 직접 압축성 부형제를 사용하는 핫 멜트 압출 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (핫) 멜트 압출에 의해 가공된 중합체 함유 조성물을 위한 가소제로서 분무-건조 소르비톨, 예컨대 Parteck® SI 의 용도에 관한 것이다. 이의 특수한 생산 공정 (분무 건조) 에 의해 달성된 이의 개선된 특성으로 인해, 이러한 직접 압축성 부형제는 결정질 상태의 동일한 물질보다 더 추가의 이점을 나타낸다.

Description

가소제로서 직접 압축성 부형제를 사용하는 핫 멜트 압출 조성물
본 발명은 (핫) 멜트 압출 ((hot) melt extrusion) 에 의해 가공된 중합체 함유 조성물을 위한 가소제로서의, 분무-건조 소르비톨, 예컨대 Parteck® SI 의 용도에 관한 것이다. 이의 특수한 생산 공정 (분무 건조) 에 의해 달성된 이의 개선된 특성으로 인해, 이러한 직접 압축성 (direct compressible) 부형제는 결정질 상태의 동일한 물질보다 더 추가적인 이점을 나타낸다.
고체 분산물은 불활성 고체 매트릭스 중 하나 이상의 활성 성분의 분산물로서 정의되고, 결정질 상태 또는 비정질 상태의 약물 물질을 함유하는 것으로서 폭넓게 분류될 수 있다 [Chiou W. L., Riegelman S. Pharmaceutical applications of Solid dispersion systems; J. Pharm Sci. 1971, 60 (9), 1281 - 1301]. 결정질 상태의 약학적 활성 성분을 함유하는 고체 분산물은 단순하게 활성 물질의 표면 장력을 감소시키고, 응집을 저하시키고, 습윤성을 개선함으로써 용해 향상을 제공한다 [Sinswat P., et al.; Stabilizer choice for rapid dissolving high potency itraconazole particles formed by evaporative precipitation into aqueous solution; Int. J. of Pharmaceutics, (2005) 302; 113 - 124]. 결정질 시스템이 이의 비정질 대응물보다 더 열역학적으로 안정한 한편, 에너지를 필요로 하는 용해 공정 동안 결정질 구조가 방해되어야 한다. 활성 성분을 함유하는 고체 분산물, 이는 비정질 고체 용액으로서 공지된 분자 수준으로 용해된 약물을 의미하고, 용해 속도 및 과포화 정도의 유의한 증가를 야기할 수 있다 [DiNunzio J. C. et al. III Amorphous compositions using concentration enhancing polymers for improved bioavailability of itraconazole; Molecular Pharmaceutics (2008);5(6):968-980]. 이러한 시스템이 여러 이점을 갖는 한편, 물리적 불안정성은 분자 이동성 및 약물이 재결정화되는 경향으로 인해 문제가 될 수 있다. 높은 유리 전이 온도를 갖는 중합체성 캐리어는 분자 이동성을 제한함으로써 이러한 시스템을 안정화시키는데 매우 적합할 것으로 보인다.
이와 같이, 고체 분산물은 다수의 방법, 예컨대 제한 없이, 분무-건조, (핫) 멜트 압출 및 열역학적 컴파운딩에 의해 달성될 수 있다.
비록 핫 멜트 압출, 퓨전 가공 기술 (fusion processing technique) 이 한 세기 이상 동안 식품 및 플라스틱 산업에서 사용되고 있기는 하지만, 최근에서야 압출에 의해 가공된 활성 성분을 포함하는 제형의 제조를 위해 약학 산업에서 허용되었다. 오늘날, 핫 멜트 압출 (HME: hot melt extrusion) 은 약학적 생산 기술로서 도입되었고, 연속적 및 효과적 가공, 제한된 수의 공정 단계, 무(無)용매 공정 등과 같은 이점을 갖는, 고체 분산물을 제형화하기 위한 익히-공지된 공정이 되었다. 핫 멜트 압출 동안 활성 성분, 열가소성 부형제 및 기타 기능성 가공 보조제의 혼합물은 압출기의 내부에서 가열 및 연화 또는 용융되고, 상이한 형태로 노즐을 통해 압출된다.
이러한 방법에서, 열가소성 캐리어는 약학적 활성 물질 및 임의적 불활성 부형제 및 추가 첨가제와 혼합될 수 있다. 혼합물은 전단력이 혼합물에 부여되는 가열 영역에 분말을 수송하는 회전되는 스크류에 공급되어, 용융된 덩어리 (mass) 가 달성될 때까지 물질을 컴파운딩한다.
멜트 압출을 통한 비정질 분산물의 경우, 중합체성 캐리어 비히클은 먼저 중합체가 압출기를 통해 통과되는 것을 허용하는 열가소성을 가져야 하고, 다른 한 편으로는 캐리어는 중합체의 용융점 또는 유리 전이 온도를 초과하는 배럴 온도에서 열적으로 안정해야 한다.
핫 멜트 압출 동안, 활성 성분은 부형제, 예컨대 중합체 및 가소제와 혼합되고 이에 포매된다. 또한, 약물 물질은 일정 기간 동안 상승된 온도에 노출된다. 비록 다양한 인자가 압출된 물질의 체류 시간 분포에 영향을 줄 수 있기는 하지만, 이러한 시간은 전형적으로 1 내지 2 분 범위 내에 있다 (Breitenbach J., Melt extrusion: from process to drug delivery technology. Eur. J. Pharm. Biopharm. (2002), 54, 107-117).
상승된 온도에 대한 연장된 노출은 열적으로 불안정한 화합물의 분해를 유도하거나 화학적으로 불안정한 화합물의 분해를 가속화할 수 있다. 그러나, 가공 보조제, 예컨대 가소제의 첨가는 더 낮은 온도에서 공정이 수행되는 것을 허용할 수 있다 (Schilling S. U. et al.; Citric acid as a solid-state plasticizer for Eudragit RS PO; J. Pharm. Pharmacol. (2007), 59(11), 1493-1500).
가소제는 전형적으로 플라스틱 중합체를 연화시킬 수 있는 고체 또는 액체 상태의 비교적 낮은 분자량을 갖는 성분이고, (핫) 멜트 압출 공정 동안 매트릭스를 가요성으로 만든다 (Michael A. Repka. et al.; Melt extrusion: process to product; Expert Opin. Drug Deliv. (2012) 9(1), 105-125)). 가소제는 중합체 사슬 2차 결합의 상호작용의 감소 동안 (핫) 멜트 압출에 사용되는 중합체의 유리 전이 온도 및 용융점 (결정질 또는 반결정질 중합체) 을 감소시킬 수 있고, 더 많은 이동성을 제공한다. 가소제는 중합체의 자유 부피 및 이에 따른 중합체의 느슨하고 국부적인 액체 구조를 추가한다 (Gordon, M. and Taylor, J.S.; Ideal copolymers and second-order transitions of synthetic rubbers. Journal of Applied Chemistry (1952), 2, 493-500). 이러한 경우, 가소제는 또한 용융된 조성물의 용융 점도, 인장 강도, 경도, 밀도를 감소시킬 수 있는 한편, 매개변수 예컨대 파단 연신율, 인성 및 유전 상수를 증가시킨다. 핫 멜트 압출은 열적 공정 및 기계적 공정 모두이고, 이러한 힘 및 공정 조건은 압출의 가공성을 결정하고, 이에 따라 제형의 활성 성분 또는 중합체의 열적 및 기계적 열화 (degradation) 를 야기할 수 있다. 따라서, 가소제는 (핫) 멜트 압출 공정의 중요한 역할을 한다.
이상적 가소제는 중합체와의 높은 상용성을 가져야 한다: 중합체와 혼합가능하고 제형화 이후 재결정화되지 않음. 또한, 이상적 가소제는 또한 핫 멜트 압출 조건 하에 안정하고, 활성 성분을 갖는 최종 생성물에서 충분히 윤활성이고 안정해야 한다. 약학적 적용을 위해 더욱 중요하게는, 가소제는 건강 및 안전 규정에 부합해야 한다. 따라서, 약학적 적용을 위해 승인된 가소제의 제한된 선택이 이용가능하다.
해결하고자 하는 문제
고체 분산물의 형태의 약학 제형의 제조의 경우, 핫 멜트 압출에 의해 필요한 성분을 서로 균질화시키는 것이 통상적인 방법이다. 그러나, 이미 상기 기재된 문제가 되는 폴리비닐 알코올 (PVA) 의 화학적 및 물리적 특성으로 인해, 필요한 온도에서 활성 성분에 영향을 주지 않고서 및 임의로는 이의 부분적 분해 없이, 핫 멜트 압출에 의해 활성 성분을 위한 캐리어로서 PVA 를 포함하는 상응하는 고체 조성물을 제조하는 것은 어렵다.
따라서, 본 발명의 목적은, 캐리어로서 PVA 및 약학적 활성 성분을 갖는 전체 혼합물의 용융점이 적용된 PVA 의 용융점 Tm 보다 낮고 활성 성분이 멜트 압출 동안 안정하게 유지될 만큼 낮은 온도로 저하될 수 있는, 적합한 첨가제를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가 목적은 적합한 첨가제를 제공하는 것으로서, 이에 의해 압출 공정 동안 활성 성분을 위한 부형제 또는 캐리어로서 PVA 를 포함하는 혼합물의 점도. 또한 본 발명의 목적은 상기 혼합물의 점도가 적합한 방식으로 압출 동안 조절되는 첨가제를 제공하는 것이다.
이밖에, 본 발명의 목적은 또한 적용된 PVA 의 용융점 미만의 용융점 Tm 을 나타내고 포함된 활성 성분이 핫 멜트 압출 동안 안정하게 유지되고 압출이 임의의 방해 없이 가능해지는 정도의 적합한 점도를 갖는, 적합한 양으로 적어도 첨가제 및 활성 성분을 위한 캐리어로서 PVA 를 포함하는 제형을 제공하는 것이다.
특히 따라서 본 발명의 목적은, 활성 성분 (API) 를 함유하는 고체 분산물의 형태로 안정한 균질 혼합물의 제형을 허용하고 핫 멜트 압출에 의해 가공되는, PVA 및 첨가제, 및 임의로는 기타 성분을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 요약
예상외로, 약학 제형의 제조의 경우, 핫 멜트 압출 (HME) 또는 멜트 압출 공정을 위한 중합체 함유 조성물 중 가소제로서 낮은 분무-건조 소르비톨의 사용이 큰 이점과 연관된다는 것이 본 실험자들에 의해 밝혀졌다. 적합한 분무-건조 소르비톨은 시판되고, Parteck® SI 150, Parteck® SI 200, Parteck® SI 400, Parteck® SI 450 의 군으로부터 선택된다. 캐리어 매트릭스로서 중합체를 함유하는 약학 제형의 제조를 위한 이러한 분무-건조 소르비톨의 사용은, 적용된 폴리올이 핫 멜트 압출 (HME) 또는 멜트 압출 공정에서 상기 중합체 함유 조성물의 유리 전이 온도 Tg 및 용융 온도 Tm 를 감소시킴을 특징으로 한다. 유리하게는, 적용된 소르비톨은 중합체 함유 열가소성 조성물의 용융 점도를 추가로 감소시킨다.
추가 유리한 효과는, 분무-건조 소르비톨, 특히 Parteck® SI 의 사용이 열 불안정성 활성 약학적 성분 (API) 을 안정화시키고, 이의 열적 열화를 감소시키고, 핫 멜트 압출 (HME) 또는 멜트 압출 동안 적용된 난수용성 (poorly water-soluble) API 를 위한 가용화-향상제로서 및 핫 멜트 압출 (HME) 또는 멜트 압출 동안 중합체 매트릭스 중 API 의 제조된 비정질 고체 분산물을 위한 안정화제로서 작용한다는 것이다. 이러한 맥락에서 특히 바람직한 것은, 핫 멜트 압출 (HME) 또는 멜트 압출 공정을 위한 폴리비닐 알코올 (PVA) 함유 조성물 중 분무-건조 소르비톨의 사용이다.
또한 이러한 폴리올의 사용은 하기와 같은 조성물의 제조에 특히 유리하다:
a) 분무-건조 소르비톨은 15 - 50 % 범위의 중량 백분율 양으로 함유됨,
b) 중합체는 50 - 85 % 범위의 중량 백분율 양으로 함유됨, 및
c) API 는 0.01 - 40 % 범위의 중량 백분율 양으로 함유됨,
단, 조성물의 모든 성분의 합계는 더해서 100 % 가 됨.
따라서 본 발명의 일부는, 하기 단계들에 의해 수득되는, 적어도 하나의 열가소성 중합체, 및 가소제로서 분무-건조 소르비톨, 적어도 하나의 활성 약학적 성분, 및 임의로는 표면 활성 물질, 항산화제, 안정화제, 용해도-향상제, pH 조절제 및 흐름 조절제의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 포함하는 분상 (powdery) 조성물이다:
a. 균질 혼합물로 성분을 물리적 블렌딩 또는 과립화하는 단계,
b. 핫 멜트 압출 또는 멜트 압출 단계, 및
c. 이후 분말로의 컨펙셔닝 (confectioning) 단계.
특히, 본 발명의 일부는 적어도 하나의 활성 약학적 성분 및 가소제로서 분무-건조 소르비톨과의 조합으로 열가소성 중합체로서 폴리비닐 알코올을 포함하는 상기 분상 조성물이다.
이러한 분상 조성물의 특정 이점은, 이것이 분무-건조 소르비톨 및 열가소성 중합체의 캐리어 매트릭스 중 적어도 하나의 활성 약학적 성분의 장기간 안정한 비정질 고체 분산물이라는 것이다.
본 발명은 또한 하기를 특징으로 하는, 본 발명에 따른 상기 분상 조성물의 제조 방법을 제공한다:
a) 적어도 하나의 열가소성 중합체, 분무-건조 소르비톨, 적어도 하나의 활성 약학적 성분, 및 임의로는 표면 활성 물질, 항산화제, 안정화제, 용해도-향상제, pH 조절제 및 흐름 조절제의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제는 물리적 블렌딩 또는 과립화에 의해 균질 혼합물로 가공됨,
b) 이러한 균질 혼합물의 핫 멜트 압출 또는 멜트 압출이 가공처리되어, 적어도 하나의 분무-건조 당, 특히 분무-건조 소르비톨 및 열가소성 중합체의 캐리어 매트릭스 중 API 의 고체 분산물이 구축됨, 및
c) 압출 생성물은 이후 분말로 컨펙셔닝됨.
이러한 공정은, 폴리비닐 알코올, 분무-건조 소르비톨 및 적어도 하나의 활성 약학적 성분, 및 임의로는 표면 활성 물질, 항산화제, 안정화제, 용해도-향상제, pH 조절제 및 흐름 조절제의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제가 물리적 블렌딩 또는 과립화에 의해 균질 혼합물로 가공되고, 이는 이후 160 ℃ 이하의 온도에서 핫 멜트 압출 또는 멜트 압출에 의해 가공되고 분말로 컨펙셔닝되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 (핫) 멜트 압출에 의해 가공된 중합체 함유 조성물, 특히 PVA 함유 제형을 위한 가소제로서의 분무-건조 소르비톨, 예컨대 Parteck® SI 의 용도에 관한 것이다. 이러한 맥락에서, 약물의 생체이용률 및 용해도의 실질적 개선이 달성될 수 있다. 추가적으로, 분무-건조 소르비톨, 예컨대 Parteck® SI 와 함께 제형화된 압출물은, 압출물의 더 높은 기계적 강도로 인해 매우 쉽게 밀링 (milling) 될 수 있다.
폴리비닐 알코올 (PVA) 은 비닐 아세테이트의 중합 및 생성된 에스테르화 중합체의 부분 가수분해에 의해 제조되는 합성 중합체이다. PVA (예컨대 점도, 용해도, 열적 특성 등) 의 화학적 및 물리적 특성은 이의 중합도 (PVA 중합체의 사슬 길이) 및 가수분해도에 매우 가변적이다. PVA 는 다양한 의학적 병상을 치료하기 위한 상이한 투여 경로에 유용하고, 이는 넓은 범위의 약학적 투약 형태 및 예컨대 안과적, 경피, 국소 및 특히 경구 적용에서 사용된다.
특정 핫 멜트 압출 투약 형태를 생산하기 위해, 활성 성분은 중합체 매트릭스에 포매된다. HME 에 사용된 중합체에 관한 기본 요건은 하기이다: 열가소성, 약학적 등급, 적합한 유리 전이 온도, 높은 열 안정성, 무독성 및 높은 생체적합성. 따라서, 약학적 등급 PVA 는, 활성 성분을 포함하고 핫 멜트 압출을 사용하여 제조되는 조성물을 제형화하기 위해 선택된다.
그러나 일반적으로, 약 40 % 의 시판 활성 성분 및 90 % 이하의 실험적 활성 성분은 난수용해도의 주요한 문제를 갖는다. 따라서, 본 발명의 목적은, 특수한 중합체 매트릭스 중의 개선된 용해도를 갖는 BCS (생물약제 분류 시스템 (Biopharmaceutics Classification System)) 분류 II 및 IV 로부터의 활성 성분을 포함하는 제형의 제조를 위한 하나 이상의 첨가제 및 적합한 방식을 제공하는 것이다. 압출 공정은 기타 제형화 방법에 비해 그 자체에서 수행하기 용이하므로, 그 목적은 핫 멜트-압출 또는 멜트-압출된 제형에 의해 상기 기재된 요건을 해결하기 위한 것이다.
따라서, 본원에 개시된 바와 같이 특징지어지고 본원에서 특징지어진 방법에 의해 수득될 수 있는 고체 약학적 투약 형태는 본 발명의 주제이다. 이러한 고체 제형을 이용가능하게 만듬으로써, 상기 기재된 바와 같은 단점이 단순한 방식으로 극복될 수 있다.
가소제의 첨가에 의해 중합체-함유 제형의 압출성을 개선하는 것이 통상적인 방법이다. 여기서 전문가는, 약학 제형에 관한 요건을 만족시키고 핫 멜트 압출 기술에 적용될 수 있는 다양한 가소제들 사이에서 선택할 수 있다. 생물약제 분류 시스템은 이의 용해도 및 투과성을 기초로 약물을 구분하는 시스템이다. 분류 I 은 고투과성, 고용해도 약물을 나타내고; 분류 II 는 고투과성, 저용해도를 갖는 약물, 예를 들어 인도메타신을 나타내는 한편, 분류 III 은 저투과성, 고용해도를 갖는 약물을 나타내고, 분류 IV 는 저투과성, 저용해도를 갖는 약물을 나타낸다. 놀랍게도, 특히 분무-건조 소르비톨, 예컨대 Parteck® SI 는 PVA 의 압출성에 긍정적 효과를 발휘하지만 동시에 이는 또한 PVA 매트릭스 중 난수용성 활성제의 용해도를 개선시킨다는 것이 실험에 의해 밝혀졌다.
그러나, 가소제로서 Parteck® SI 의 적용은 활성 성분 유형을 갖는 조성물에 제한되지는 않는다.
본 발명의 다양한 구현예의 제조 및 사용이 이하 상세하게 논의되는 한편, 본 발명은 본원에서 상세하게 기재된 것보다 더 이용가능한 발명 개념을 제공한다는 것이 이해되어야 한다. 본원에서 논의되는 특정 구현예는 단지 본 발명을 제조 및 사용하기 위한 특정 방법의 설명이고, 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어가 아래에서 정의된다. 본원에 정의된 용어는 본 발명과 관련된 영역에서 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 단수 형태와 같은 용어는 단수의 실체만을 나타내는 것으로 의도되지 않으나, 특정 예가 예시를 위해 사용될 수 있는 일반적 부류를 포함한다. 본원에서의 용어는 본 발명의 특정 구현예를 기재하는데 사용되나, 이의 사용은 청구항에 개괄된 것을 제외하고는 본 발명을 제한하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "균질한 용융물, 또는 혼합물 또는 형태" 는, 선택된 체 분획을 밀링 및 조합함으로써 제조되는 구성 원료 물질 (made-up source material) 에 의해 제조될 수 있는 다양한 조성물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "불균질하게 균질한 복합물 (heterogeneously homogeneous composite)" 은, 부피 전반에 걸쳐 균등하고 균일하게 분포되고, 하나 이상의 API 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 전처리된 PVA 의 복합물로 제조되는 적어도 2 개의 상이한 물질을 갖는 물질 조성물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "생체이용률" 은 약물이 신체에 투여된 이후 표적 조직에 이용가능해지는 정도를 의미하는 용어이다. 불량한 생체이용률은 약학적 조성물, 특히 높은 가용성이 아닌 활성 성분을 함유하는 것의 개발에서 부딪히는 상당한 문제이다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한" 은 일반적으로 인간에게 투여될 때 알레르기성 또는 유사한 부작용 반응을 생성하지 않는 분자 실체, 조성물, 물질, 부형제, 캐리어 등을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 캐리어" 또는 "약학적으로 허용가능한 물질" 은 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅물, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연 작용제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 상기 매질 및 작용제의 사용은 업계에 익히 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "가소제" 는 본원에서 특징지어진 바와 같은 적용된 중합체, 바람직하게는 폴리비닐 알코올을 가소화시킬 수 있는 모든 화합물을 포함한다. 가소제는 핫-멜트 압출 공정 동안 더 낮은 가공 온도, 압출기 토크 (torque) 및 압력을 허용하기 위해 중합체의 유리 전이 온도 또는 연화점을 낮출 수 있어야 한다. 가소제는 일반적으로 중합체의 평균 분자량을 넓혀, 이의 유리 전이 온도 또는 연화점을 낮춘다. 가소제는 또한 일반적으로 중합체 용융물의 점도를 감소시켜, 핫-멜트 압출 동안 더 낮은 가공 온도 및 압출기 토크를 허용한다. 가소제는 생성된 약학 제형에 일부 특히 유리한 물리적 특성을 부여할 것임이 가능하다.
본원에서 사용되는 용어 "활성 약학적 성분" 또는 "API" 는 포유류에서 원하는 유익하고 치료적인 효과를 갖는 유기 화학 물질을 의미한다. 상기 화합물은 일반적으로 약제 또는 생물학적 제제로 분류된다. 생물학적 유체에 노출될때 치료적 화합물이 제형으로부터 확산될 수 있는 한, 이의 구조는 특별히 중대하지는 않다.
API 는 하나 이상의 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 유도체, 유사체, 전구약물 및 이의 용매화물의 형태로 발견될 수 있다. 본원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 염" 은 산 및 염기의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 의미하는 것으로 이해되고, 산의 수소 원자는 염기의 양성 이온으로 대체된다.
본 발명의 범주 내에서 고려되는 API 는 소수성, 친수성 및 양쪽성 화합물을 포함한다. 이는 이의 자유 산, 자유 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태일 수 있다. 이는 주어진 약제의 유도체 또는 전구약물일 수 있다. 본 발명에서 사용된 특정 API 가 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있고, 광학적 활성 또는 라세믹 형태로 단리될 수 있음이 이해될 것이다. 광학적 활성 출발 물질로부터 라세믹 형태의 레졸루션 (resolution) 또는 합성에 의해 광학적 활성 형태를 어떻게 제조하는지는 당업계에 익히 공지되어 있다. 또한, 치료적 화합물의 시스 및 기하 (geometric) 트랜스 이성질체가 기재되고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체성 형태로서 단리될 수 있음이 인식된다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 나타내어지지 않는 한, 모든 구조의 키랄, 부분입체 이성질체, 라세믹 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 의도된다.
본원에서 사용되는 "난용성" 은 물질이 1 g 의 물질을 용해시키기 위해 100 ml 이상의 용매를 필요로 하는 용해도를 갖는 것을 나타낸다.
API 가 임의의 주어진 제형 구성성분에 가용성일 필요는 없다. API 는 제형의 중합체 매트릭스에 용해, 일부 용해 또는 현탁될 수 있다. API 는 사용된 핫-멜트 압출 공정 동안 안정할 필요가 있다. 안정성은 치료적 화합물의 상당한 부분이 핫-멜트 압출 공정 전반에 걸쳐서 유의하게 열화 또는 분해되지 않을 것임을 의미한다.
본원에서 사용되는 "유도체" 는 본래의 API 의 원하는 효과 또는 특성을 여전히 유지하는 화학적으로 개질된 저해제 또는 촉진제를 나타낸다. 상기 유도체는 모 (parent) 분자 상에서의 하나 이상의 화학적 모이어티의 부가, 제거 또는 치환에 의해 유도될 수 있다. 상기 모이어티는 구성요소 예컨대 수소 또는 할라이드, 또는 분자 기 예컨대 메틸 기를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 유도체는 당업자에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 유도체의 특성은 당업자에 공지된 임의의 방법에 의해 이의 원하는 특성에 관하여 어세이될 수 있다. 본원에서 사용되는 "유사체" 는 구조적 등가물 또는 모방물을 포함한다.
다양한 투여 경로가 API 를 필요로 하는 환자에게 전달하는데 이용가능하다. 선택된 특정 경로는 선택된 특정 약물, 환자의 체중 및 연령, 및 치료 효과에 필요한 투약량에 가변적일 것이다. 약학적 조성물은 편리하게 단위 투약 형태로 제시될 수 있다. 본 개시내용에 따라 사용하는데 적합한 API, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 유사체, 전구약물 및 이의 용매화물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로는 의도된 투여 경로 및 표준 약학적 실시와 관련하여 선택된 적합한 약학적 부형제, 희석제, 또는 캐리어와 혼합물로 투여될 것이다.
API 는 다양한 적용 양식, 예컨대 정제, 캡슐 또는 현탁액으로서 경구 전달; 폐 및 코 전달; 에멀전, 연고 또는 크림으로서 국소 전달; 경피 전달; 및 현탁액, 마이크로에멀전 또는 데포트 (depot) 로서 비경구 전달로 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "경구" 는 피하, 정맥내, 근육내 또는 인퓨전 (infusion) 투여 경로를 포함한다.
용액에 사용된 용액 작용제는 수성 예컨대 물, 하나 이상의 유기 용매, 또는 이의 조합일 수 있다. 사용된 유기 용매는 수혼화성 또는 수불혼화성일 수 있다. 적합한 유기 용매는 에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 아세톤, tert.-부틸 알코올, 디메틸 술폭사이드, N,N-디메틸 포름아미드, 디에틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 톨루엔, 헥산, 헵탄, 펜탄의 군으로부터 선택될 수 있다. 그러나, 보다 더 많은 용매가 본원에서 사용될 수 있으므로, 이러한 군이 완전한 것은 아니다. 용매는 그 자체로 또는 이의 혼합물로서 적용될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 복합물의 제조에 사용될 수 있고 항산화제와 같이 이미 그 자체로 특정 활성을 갖는 부형제 및 아쥬반트는, 일반적으로는 포함된 활성 성분의 효율 및/또는 효능을 향상시키는 화합물로서 본 출원을 위해 선택된다. 특수 용액을 위해 하나 초과의 유효 성분을 첨가하는 것이 또한 가능한데, 이는 제조된 생성물 입자가 하나 초과의 유효 성분을 함유하는 효과와 함께 압출 공정에서 사용된다. 상기 이미 나타낸 바와 같이, 부형제 및 아쥬반트는 제형에서 API 의 효능 및 효율을 향상시키는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 조성물 및 복합물은 또한 열적 결합제를 포함할 수 있고, 또한 제형화된 난수용성 약물의 향상된 용해 속도를 나타내도록 제형화될 수 있다.
원하는 투여 형태에 따라, 제형은 하기와 같은 당업자에 익히 공지된 상이한 방출 모델에 적합하도록 고안될 수 있다: 즉각적, 급속한 또는 연장된 방출, 지연된 방출, 또는 제어된 방출의 경우, 서방출 투약 형태, 또는 하나 이상의 활성 약학적 성분에 대한 둘 이상의 방출 프로파일을 포함하는 혼합 방출, 점진적 방출 형태, 표적 방출 투약 형태, 박동성 (pulsatile) 방출 투약 형태 또는 기타 방출 형태.
본 발명의 제형에서 핫-멜트 압출될 수 있는 API 는, 예로써 및 제한 없이, 염증, 통풍, 과콜레스테롤혈증, 미생물 감염, AIDS, 결핵, 진균 감염, 아메바성 감염, 기생충 감염, 암, 종양, 장기 거부반응, 당뇨병, 심부전, 관절염, 천식, 통증, 충혈 (congestion), 요로 감염증, 질 감염, 발작 관련 장애, 우울증, 정신병, 경련, 당뇨병, 혈액 응고, 고혈압 및 피임과 같은 징후의 치료에 사용될 수 있다.
최종 제형에의 API 의 로딩은 이하의 기술에 따라 완수될 수 있다. 일반적으로, 치료적 화합물은 이를 폴리비닐 알코올 및 임의의 기타 제형 구성성분과 사전혼합하고, 혼합물을 핫-멜트 압출함으로써 로딩된다. 고체가 혼합물에 존재하는 경우, 이는 예로써 및 제한 없이, 분말화, 결정질, 비정질, 펠릿화, 비이드화, 구형화 (spheronize), 과립 등일 수 있다.
제형에 로딩된 API 의 양은 예를 들어 사전-압출된 혼합물에서 사용된 중합체 : API 또는 중합체 : 가소제 : API 비율에 따라 변화될 수 있음이 이해되어야 한다. 비록 주어진 로딩 방법이 특정 폴리비닐 알코올 : API 조합에 최적일 수 있기는 하지만, 모든 기재된 방법은 일반적으로 API 로딩을 어느 정도로 야기할 것이다.
제형에 로딩된 API 의 치료적 양은 API 의 약물학적 활성, 치료되는 징후, 표적 투약 요법, 계획된 투여 방법, 최종 제형의 무결성 또는 안정성, 또는 기타 상기 이유에 따라 변화할 것이다.
미국 약전-국가 의약품집 (United States Pharmacopeia-National Formulary) 은, 약학적 투약 형태로의 사용을 위한 허용가능한 폴리비닐 알코올은 85 내지 89 % 의 가수분해도의 백분율, 및 500 내지 5000 의 중합도를 가져야 함을 규정하고 있다. 중합도 (DM) 은 하기 수식에 의해 계산된다:
DM = (몰 질량)/((86)-(0.42(가수분해도)))
유럽 약전은 약학적 투약 형태로 사용하기 위한 허용가능한 폴리비닐 알코올이 280 이하의 에스테르 값 및 20,000 내지 150,000 의 평균 상대적 분자 질량을 가져야 함을 규정하고 있다:
H = ((100-(0.1535)(EV))/(100-(0.0749)(EV)))x100
여기서, EV 는 중합체의 에스테르 값이다. 따라서, 72.2 % 초과의 가수분해의 백분율을 갖는 중합체만이 유럽 약전 단행본 (European Pharmacopoeia monograph) 에 따라 허용가능하다.
이미 상기 언급된 바와 같이, 미립자 형태의 시판 폴리비닐 알코올은 특히 이들이 낮은 점도 (20 ℃ 에서 4 % 수용액 중에서 측정됨) 에 의해 특징지어지는 경우에 불량한 흐름 거동을 갖는다. 따라서, 이러한 분말은 연속적인 문제 없는 흐름을 갖지 않는다. 그러나, 후자는 상기 분말 물질의 가공에 대한 균일한 공급을 위한 전제 조건이다.
이론적으로, 입자 형상이 보다 둥글고 구형인 분말은 일반적으로 최상의 흐름 거동을 갖는다. 따라서, 과거에, 이미 구형 입자로 폴리비닐 알코올 분자를 이의 합성에 의해 직접 생성하려는 시도가 이루어졌다. 예를 들어, DE 38 11 201A 로부터 방법은 현탁액 중합에 의한 구형 입자의 제조에 관하여 공지되어 있다. 그러나, 이러한 반응은 반응 조건의 특별한 조절을 필요로 한다. 또한, 이러한 반응은 가수분해 반응이 뒤따라야 한다. 상이한 입자 크기로, 중합체 입자의 균일한 가수분해도를 달성하는 것은 어렵다. 이러한 방법에 의해, 80 mPa.s 이상의 점도를 갖는 폴리비닐 알코올 분말이 제조된다.
따라서, 본 발명의 것에 필적하는 폴리비닐 알코올 분말의 제조를 위해, 이러한 방법은 특히 여기서 PVA 등급이 40 mPa.s 이하의 점도를 갖는 것이 바람직하므로 대안을 제공하지는 않는다.
이제, 40 mPa.s 이하의 점도를 갖는 이러한 폴리비닐 알코올 등급은 또한 이들이 하기에 개시된 바와 같이 전처리 되는 경우에 멜트 압출에 의해 생산되기에 적합하고, 폴리비닐 알코올 중 약학적 활성 성분의 균질하게 분산된 고체 용액이 압출에 의해 제조될 수 있고 적용된 PVA 분말은 공급기에 문제 없이 공급될 수 있음이 밝혀졌다.
이러한 방식으로 또한 난용성 약학적 활성 성분 (BCS 부류 II 및 IV 로부터) 은 고체 분산액을 구축하기 위해 PVA 와 균질하게 혼합될 수 있다. 또한, 40 mPa.s 이하의 점도를 갖는 상이한 가수분해도의 PVA 는 난용성 활성 성분, 특히 유럽 약전 단행본에 따르고 72.2 % 초과의 가수분해 등급을 갖는 약학적으로 허용가능한 PVA 이고 특히 USP (85 내지 89 % 의 가수분해) 또는 Ph. Eur. (72.2 % 초과의 가수분해 등급) 에 의해 약학적으로 허용가능한 PVA 의 등급을 포함하는 PVA 와 멜트 압출에 의해 균질하게 혼합될 수 있다. 이러한 PVA 품질은 14,000 g/mol 내지 250,000 g/mol 범위의 분자량을 갖는다.
본 발명에 따른 분상 조성물은 적어도 또다른 약학적으로 허용가능한 중합체와 조합되는, 약학적으로 허용가능한 PVA 와 조합된 생물학적 활성 성분을 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 중합체는 친수성 중합체의 군으로부터 또한 선택될 수 있고, 본원에 개시된 조성물에 포함될 수 있고 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 (예를 들어 POLOXAMERTM), 카르보머, 폴리카르보필 또는 키토산을 포함하는 1차 또는 2차 중합체성 캐리어일 수 있고, 단 이는 자유-흐름성 분말이고 압출가능 중합체이다. 본 발명에 사용하기 위한 친수성 중합체는 또한 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 천연 검 예컨대 검 구아, 검 아카시아, 검 트라가캔스, 또는 검 잔탄, 및 포비돈 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 친수성 중합체는 또한 폴리에틸렌 옥사이드, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 카르복시폴리메틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리포스파진, 폴리옥사졸리딘, 폴리(히드록시알킬카르복실산), 카라기네이트 알기네이트, 카르보머, 암모늄 알기네이트, 소듐 알기네이트, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
일반적으로, 핫 멜트 압출 부형제로서 사용된 중합체에 대하여 하기와 같은 특수한 요건이 존재함이 고려되어야 한다:
중합체는 열가소성이어야 하고, 적합한 유리 전이 온도 및 높은 열 안정성을 가져야 한다. 중합체는 무독성 특성을 가져야 하고, 높은 생체적합성 등을 가져야 한다. 따라서, 핫 멜트 압출에 의한 활성 성분을 포함하는 제형의 제조를 위해 본원에서 선택되는 폴리비닐 알코올 (PVA) 의 약학적 등급은 낮은 점도를 갖는 것이다.
폴리비닐 알코올 (PVA) 은 비닐 아세테이트의 중합 및 생성된 에스테르화 중합체의 부분 가수분해에 의해 제조되는 합성 중합체이다. 상기 이미 언급된 바와 같이, 폴리비닐 알코올의 화학적 및 물리적 특성, 예컨대 점도, 용해도, 열적 특성 등은 이의 중합도, PVA 중합체의 사슬 길이 및 가수분해도에 매우 가변적이다.
PVA 는 다양한 장애의 치료를 위한 다양한 방식의 투여를 위한 상이한 제형의 제조에 사용될 수 있다. 따라서, PVA 는 넓은 범위의 약학적 투약 형태, 예컨대 안과, 경피, 국소 및 특히 경구 적용 형태로 가공된다.
본원에서 사용되는 용어 "핫-멜트 압출가능" 은 핫-멜트 압출될 수 있는 화합물 또는 제형을 나타낸다. 핫-멜트 압출가능 중합체는 표준 주변 온도 및 압력에서 충분히 강성이지만 상승된 열 또는 압력 하에 반액체 상태를 형성하거나 변형될 수 있는 것이다.
비록 나타낸 공정이 핫-멜트 압출로 칭해지기는 하지만, 다른 동등한 공정이 사용될 수 있다. 이러한 방법 중 임의의 것을 사용함으로써, 제형은 원하는 투여 방식에 따라 필요에 따라 형상화될 수 있다 (예를 들어 정제, 알약, 로젠지, 좌제 등).
본 발명의 일부 구현예에서 사용된 핫-멜트 압출 공정은 상승된 온도에서 수행되고, 즉 압출기의 가열 영역(들) 은 실온 (약 20 ℃) 을 초과한다. 가공 동안 활성 약학적 화합물의 열화 또는 분해를 최소화할 작동 온도 범위를 선택하는 것이 중요하다. 작동 온도 범위는 일반적으로 하기 실험 및 압출기 가열 영역(들)에 대한 설정에 의해 측정된 바 약 60 ℃ 내지 약 160 ℃ 의 범위이다. 이러한 실험은 작동 온도가 160 ℃ 이하의 온도로 설정될 수 있음을 보여주었다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 핫-멜트 압출은, 폴리비닐 알코올, 분무-건조 소르비톨 및 활성 성분 및 임의로는 추가 화합물을 포함하는, 고체, 분말화 또는 다른 상기 공급물을 이용하여 수행될 수 있다. 건조 공급물은 본 발명의 방법에서 유리하게 이용된다.
핫-멜트 압출 공정은 일반적으로 하기와 같이 기재된다. 분말화 API 의 유효량은 캐리어 매트릭스로서 작용하는 적합한 중합체, 및 본원에 개시된 바와 같이 가소제 예컨대 분무-건조 소르비톨과 혼합된다. 기타 구성성분은 본 발명의 다양한 구현예에서 첨가될 수 있다.
본 발명의 발명 구현예에서, 원하는 방출 프로파일, 선택된 활성 약학적 성분의 약물학적 활성 및 독성, 및 기타 상기 고려사항에 따라, 하기일 때 유리한 것으로 증명되었다:
a) 분무-건조 소르비톨, 바람직하게는 Parteck® SI 는 15 - 50 % 범위의 중량 백분율 양으로 조성물에 함유됨,
b) 중합체, 바람직하게는 PVA 는 50 - 85 % 범위의 중량 백분율 양으로 함유됨, 및
c) API 는 0.01 - 40 % 범위의 중량 백분율 양으로 함유됨,
단, 조성물의 모든 성분의 합계는 더해서 100 % 임.
혼합물은 이후 압출기 공급기에 넣어지고, 중합체 및 가소제를 용융 또는 연화시켜 전반적으로 활성 성분이 균질하게 분산된 매트릭스를 형성할 온도에서 압출기의 가열된 영역에 통과된다. 용융 또는 연화된 혼합물은 이후 다이 또는 기타 상기 구성요소를 나가고, 이때 혼합물 (이제 압출물로 칭함) 은 경화되기 시작한다. 압출물은 다이를 나갈때 여전히 따뜻하거나 뜨거우므로, 이는 쉽게 형상화되거나, 성형되거나, 잘리거나, 분쇄되거나, 성형되거나, 비이드로 구형화되거나, 스트랜드로 절단되거나, 정제화되거나, 다르게는 원하는 물리적 형태로 가공될 수 있다. 바람직하게는, 압출물은 분상 조성물로 컨펙셔닝된다.
본 발명을 실시하는데 사용된 압출기는, 고체 수송 영역, 하나 또는 다수의 가열 영역 및 압출 다이를 갖고 건조 공급물을 취급하는 장비가 장착된 임의의 상기 시판 모델일 수 있다. 2 단계 단일 스크류 압출기가 상기 장치의 하나이다. 압출기는 다수의 별도의 온도 제어가능 가열 영역을 가지는 것이 특히 유리하다.
많은 조건이 특히 유리한 제형에 도달하기 위해 압출 공정 동안 변화될 수 있다. 상기 조건은 예로써, 제형 조성, 공급 속도, 작동 온도, 압출기 스크류 RPM, 체류 시간, 다이 형태, 가열 영역 길이 및 압출기 토크 및/또는 압력을 포함한다. 상기 조건의 최적화 방법은 당업자에 공지되어 있다.
상기 언급된 바와 같이, 압출 공정에서 고체의 성공적인 산업적 가공을 위해, 균일한 연속적 계량이 압출기의 공급에서 가능한 것이 또한 필요하다.
실험은 이러한 목적을 위해 고체가 적합한 입자 특징, 예컨대 적절한 입자 크기 및 흐름성 또는 유동성을 가져야 함을 나타냈다.
또한 실험을 통해, 임의로는 적합한 성분과의 블렌딩에 의한 적절한 시판 PVA 의 본 발명의 전처리에 의해, 안정한 생성물이 수득되고, 이는 즉시 사용가능한 (ready-to-use) 제품으로서 제조될 수 있음이 밝혀졌다. 상기 생성물은 어떠한 방해도 없이 압출기의 공급기에 쉽게 로딩될 수 있고, 이는 PVA 가 40 mPa.s 이하의 낮은 점도를 갖는 부형제로서 사용됨에도 불구하고 압출 공정을 실현가능하게 한다.
약학적 등급 및 40 mPa.s 이하의 낮은 점도를 갖는 시판 PVA 가 미세 분말로 밀링되고 성분과 블렌딩될 때 쉽게 압출가능한 생성물이 수득될 수 있음이 밝혀졌다.
생성된 혼합물은 문제 없이 그리고 압출기의 공급기로의 어떠한 중단도 없이 연속적으로 공급될 수 있다. 따라서, 적용된 PVA 의 전처리는 압출 공정이 단순한 방식으로 실현가능하게 한다. 또한, 뿐만 아니라 미세한 분말로의 밀링이 압출기의 공급기로의 PVA 분말의 균일한 공급을 개선한다는 것이 밝혀졌다. 놀랍게도, 밀링된 중합체 분말의 흐름성의 추가 유의한 개선은, 밀링된 중합체의 다양한 체 분획으로의 체질 (sieving) 및 이후 특정 알갱이 (grain) 크기를 갖는 특정 체 분획의 서로와의 조합에 의해 달성된다. 요약하여, 명백하게 정의된 입자 크기 및 크기 분포는, 유의하게 개선된 흐름성을 갖는 PVA 분말 및 이에 따라 받은 PVA 분말의 개선된 가공성을 야기한다.
놀랍게도, 약학 제형의 제조 실험에 의해, 분무-건조 소르비톨, 예컨대 Parteck® SI® 은 활성 성분을 위한 중합체 매트릭스로서 PVA 를 함유하는 핫 멜트 압출을 위한 제형에 가소제로서 현저하게 적합함이 밝혀졌다.
이는 분무-건조 소르비톨 그 자체가 정제 형태의 약학 제형의 제조를 위한 직접 압축성 캐리어로서 유용한 한편, 결정질 소르비톨은 이러한 맥락에서 문제가 되기 때문에 예측되지 않았다. 상기 Parteck SI® 은 Merck Millipore, Darmstadt 로부터 시판된다. 실험은 분무-건조 소르비톨 또는 Parteck® SI 가 성분의 용해도를 더 효과적으로 증가시키고 압출물을 더 안정성으로 만들 수 있다는 것을 나타냈다. 또한, 중합체 매트릭스로서 PVA 와 제형화된 압출물은 압출물의 더 높은 기계적 강도로 인해 밀링되기 용이하다.
핫 멜트 압출의 약학적 적용의 경우, 가소제는 조성물에 첨가되고, 활성 성분 및 기타 추가 기능성 부형제와 함께 일반적으로 정제, 캡슐, 펠릿 또는 중합체성 필름인 최종 투약 형태로 제형화된다. 이러한 맥락에서, Parteck® SI, 직접 압축 부형제는 보통의 결정질 소르비톨에 비해 (핫) 멜트 압출을 위한 우수한 가소제이다. Parteck® SI 는 독특한 분무 건조 기술을 사용하여 제조된 고체 투약량 제제를 위한 직접 압축성 소르비톨이다. 이는 단지 하나의 구성성분, 소르비톨로 이루어지고, 추가 결합제가 없다. 이의 독특하고 매우 큰 표면 영역은 우수한 압축성 및 활성 성분의 흡수를 창출하고, 심지어 낮은 투약량 제형으로도 양호한 함량 균일성을 지원한다. 직접 압축 부형제로서 Parteck® SI 는, 높은 다짐성 (compactibility), 크고 고도로 구조화된 표면적, 빠른 붕괴 등과 같은 이점을 갖는다. Parteck® SI, 부형제 EMPROVE® exp Ph Eur, USP, JPE, Merck KGaA, Darmstadt, Germany:
·Parteck® SI 150 상품 번호 103583
·Parteck® SI 200 상품 번호 115079
·Parteck® SI 400 상품 번호 103140
·Parteck® SI 400 LEX 상품 번호 111597
·Parteck® SI 450 상품 번호 103557.
처리된 실험은, 폴리비닐 알코올의 용융 점도 및 Tg 및 Tm 을 감소시키기 위해 가소제로서 및 분무-건조 소르비톨로서 Parteck® SI 를 사용하여 수행된다. 이러한 직접 압축성 부형제는 이의 특수한 생상 공정 (분무 건조) 으로 인한 이의 개선된 특성 때문에 선택된다. 이러한 직접 압축성 부형제는 가소제로서 적합하고, 효과적으로 중합체의 유리 전이 온도 및 용융점을 감소시킨다. Parteck® SI 는 분무 건조를 사용하여 제조되지 않은 결정질 상태의 동일한 물질보다 더 추가의 이점을 나타낸다:
1. 성분 용해도의 더 높은 향상
2. 생성된 압출물의 장기간 안정성의 향상
3. 장기간 저장 이후 가소제의 재결정화 없음
4. 압출물의 밀링/분쇄에 중요한 압출물의 더 양호한 기계적 강도
5. (핫) 멜트 압출 조성물의 개선된 흐름성
실시예
심지어 임의의 추가 설명 없이도, 당업자는 상기 상세한 설명을 이의 가장 넓은 범주로 사용할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서 바람직한 구현예 및 실시예는 단지 설명적인 것으로 간주되고, 개시내용을 조금도 제한하지 않는다.
더 양호한 이해 및 설명을 위해, 실시예가 아래에 주어지는데, 이는 본 발명의 보호 범주 이내에 있다. 이러한 실시예는 또한 가능한 변형의 설명을 제공한다.
상기 및 하기에 언급된 모든 출원, 특허 및 간행물의 전체 개시내용이 본 출원에서 참조 인용되고, 의심스러운 경우에는 명확함을 위해 이용된다.
주어진 실시예 및 또한 상세한 설명의 나머지 모두에서, 조성물에 존재하는 구성성분의 인용된 백분율 데이터는 항상 더해서 총 100 % 이고 그 이상이 아님은 물론이다. 주어진 온도는 ℃ 로 측정된다.
방법 및 물질
1. 원료 물질 및 생산 방법
1.1 물질
원료 물질:
Parteck® SI 150, 상품 번호 103583, 부형제 EMPROVE® exp Ph Eur, USP, JPE, Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland:
Sorbogem 834 (결정질 소르비톨), 제품 코드 10111, PI Pharma,
폴리비닐 알코올 4-88, 부형제 EMPROVE® exp Ph Eur, USP, JPE, 상품 번호 1.41350, Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland
인도메타신, 활성 성분, Sigma, 17378-100G
1.2 실험 & 분석을 위한 장비
● 안식각 DIN ISO 4324 를 위한 기기
▷ 교반기 (항상 필요하지는 않음)
▷ 유리 깔대기
▷ 깔대기의 아웃풋 (output) 을 닫거나 열기 위한 장치 (플랩)
▷ 투명 플라스틱 그릇 (직경 10cm)
▷ 측정 블록 (분말의 콘을 측정하기 위함)
▷ 디스크를 갖는 스탠드
▷ 스피릿 (spirit) 수준
● 상이한 크기의 체
● 압출기: Brabender® 미니-컴파운더 (Mini-compounder) KETSE 12/36 D)
● 활성 성분을 포함하는, 핫 멜트 압출을 위한 조성물의 물리적 블렌드: TURBULA® 쉐이커-혼합기
● 압출물을 분말로 분쇄하기 위한 밀링기: IKA®M 20 만능 밀링기 (Universalmill)
● Brabender® 펠릿화기
● 용해 실험:
▷ Sotax AT 7 온/오프라인
▷ 펌프 CY-7-50/ 펌프 CP 7-35
▷ 시험 튜브를 위한 C613 14 채널 3-웨이 밸브 바
▷ Agilent 8453 광도계
▷ 광도계 Analytic Jena Specord 200 plus
● 시차 주사 열량계 (DSC)
▷ TA Instruments Q2000 시차 주사 열량계
1.3 실험 및 특징분석 방법
1.3.1 핫 멜트 압출 및 압출성
먼저, 가소제, 중합체 및 활성 성분의 혼합물을 TURBULA® 쉐이커-혼합기를 사용하여 균질하게 블렌딩하였다 (중합체 및 활성 성분의 농도는 이들의 유형 및 물리적 특성에 가변적임). 혼합물을 이후 잘 고안된 압출 매개변수, 예컨대 공급 속도, 스크류 디자인, 스크류 속도, 압출 온도 등으로 압출기에 로딩하였다. 이러한 매개변수의 설정은 또한 중합체 및 활성 성분의 유형 및 물리적 특성에 가변적이다. 30 % 인도메타신을 갖는 PVA 단독의 압출의 경우, 본 출원인은 하기 핫 멜트 압출 공정 매개변수를 사용하였다:
● 온도 설정: 80 ℃/200 ℃/200 ℃/200 ℃/200 ℃
● 스크류 속도: 170 rpm
● 조성물의 로딩 속도: 170 g/h
가소제로서 Parteck® SI 및 30 % 추가 인도메타신을 갖는 PVA 의 압출의 경우, 본 출원인은 하기 핫 멜트 압출 공정 매개변수를 사용하였다:
● 온도 설정: 80 ℃/160 ℃/160 ℃/160 ℃/160 ℃
● 스크류 속도: 170 rpm
● 조성물의 로딩 속도: 170 g/h
가소제로서 Sorbogem 834 (결정질 소르비톨) 및 30 % 추가 인도메타신을 갖는 PVA 의 압출의 경우, 본 출원인은 하기 핫 멜트 압출 공정 매개변수를 사용하였다:
● 온도 설정: 80 ℃/160 ℃/160 ℃/160 ℃/160 ℃
● 스크류 속도: 170 rpm
● 조성물의 로딩 속도: 170 g/h
1.3.2 압출물의 밀링
수득된 압출물은 만능 밀링기를 사용하여 미세 입자 (<1000μm) 로 마이크로화될 것이다.
1.3.3 용해
실시간 용해 수행의 경우, 본 출원인은 하기 장비를 사용하였다:
시스템 1:
● Sotax AT 7 온/오프라인
● 펌프 CY-7-50
● 시험 튜브를 위한 C613 14 채널 3-웨이 밸브 바
● Agilent 8453 광도계
시스템 2
● Sotax AT 7 온/오프라인
● 펌프 CP 7-35
● 시험 튜브를 위한 C 613 14 채널 3-웨이 밸브 바
● 광도계 Analytic Jena Specord 200 plus
1.3.4 시차 주사 열량계
● 최저 온도: -20 ℃
● 최고 온도: 150 ℃
● 가열 속도: 10K/min
1.3.5 활성 성분의 페이로드 (payload) (API 의 농도)
활성 성분의 임의의 열적 또는 기계적 열화가 존재하는지 존재하지 않는지를 평가하기 위해, 압출물의 활성 성분의 농도를 NMR 분광학에 의해 검출하였다.
NMR 분광학에 의한 인도메타신 함량의 측정
인도메타신 함량을 측정하기 위해, 약 20 mg 의 샘플 및 20 mg 의 말레산을 정확하게 칭량하고, DMSO-d6 에 용해시킨다. 맑은 용액을 5 mm NMR 튜브에 옮긴다. 1H-NMR 스펙트럼을 극저온 냉각 TCI 탐침이 장착된 500 MHz Bruker Avance III 분광계에서 기록한다. FID 를 25 ppm 의 스펙트럼 너비에 걸쳐 128k 데이터 지점에 의해 디지털화한다. 총 32 개의 스펙트럼을 각각의 스캔 사이에 10s 의 완화 지연과 함께 축적시킨다. 푸리에 변환 전에, 기록된 FID 를 지수 함수 (lb=0.3 Hz) 와 곱한다. 얻어진 스펙트럼에 대하여 페이스 (phase) 및 베이스라인을 보정한다.
인도메타신 함량의 계산을 위해, 말레산의 CH 양성자 (약 6.3 ppm) 및 인도메타신의 CH 양성자 (예를 들어 6.7 ppm, 6.9 ppm 또는 7.0 ppm) 의 공명을 적분한다. 말레산의 적분을 100 으로 설정한다. 함량을 하기 식에 따라 계산한다:
Figure 112018124943512-pct00001
도 1: DMSO-d6 중 20 mg 인도메타신 및 20 mg 말레산의 NMR 스펙트로그램을 나타냄.
1.4.6 압출물의 장기간 안정성
PVA (매트릭스), 소르비톨 (가소제) 및 인도메타신 (활성 성분) 을 갖는 압출물을 미세 입자로 밀링하고, 적어도 6 개월 동안 폐쇄된 용기에서 조건 25℃/60% 하에 저장하였다. 활성 성분 또는 가소제의 임의의 재결정화가 존재하는지, 장기간 저장 이후 샘플을 분석할 것이다.
2. 연구 결과
2.1 가소제의 물리적 특징분석
본 출원인은 Parteck® SI 및 결정질 소르비톨의 물리적 특성을 특징분석하고, 이를 (핫) 멜트 압출을 위한 가소제로서 이의 효율과 관련하여 비교하였다.
2.1.1 흐름성
도 2: 상이한 소르비톨 유형을 갖는 PVA 분말의 흐름성
2.1.2 DSC
도 3: Parteck® SI 및 결정질 소르비톨의 시차 주사 열량계 (DSC)
2.1.3 REM
도 4: Parteck® SI 및 결정질 소르비톨의 주사전자 현미경
2.1.4 압출물의 외관
표 1: 상이한 소르비톨 유형을 기반으로 하는 압출물의 물리적 특성
Figure 112018124943512-pct00002
표 2: 소르비톨 농도와 HME 가공 온도 사이의 관계
Figure 112018124943512-pct00003
2.2 API 의 용해도 개선 (용해)
도 5: PVA/Parteck® SI 및 PVA/결정질 소르비톨의 압출물로의 인도메타신의 실시간 용해
2.3 압출물의 장기간 안정성
조건 25℃/60% 하에 6 개월 저장 이후, 본 출원인은 소르비톨의 재결정화가 존재하는지 여부를 확인하기 위해 DSC 를 사용하였다.
도 6: 25℃/60% 하에 6 개월 저장 이후 압출물 PVA/Parteck® SI/인도메타신의 DSC
도 7: 25℃/60% 하에 6 개월 저장 이후 압출물 PVA/결정질 소르비톨/인도메타신의 DSC: 소르비톨의 재결정질 피크가 6 개월 이후 관찰되었다 (적색 원에서: 소르비톨의 재결정화는 6 개월 이후 관찰되었음).
2.4 결과의 요약
본 출원인의 연구 작업 동안, 본 출원인은 보통의 결정질 소르비톨에 비하여, 하기와 같은 핫 멜트 압출 가소제로서의 Parteck® SI 의 여러 상당한 이점을 발견하였다:
● 활성 성분 용해도의 더 많은 향상 (인도메타신의 실시간 용해 결과)
● 압출물 장기간 안정성의 향상: 활성 성분 및 Parteck® SI 그자체의 재결정화 없음
● 압출물의 더 양호한 기계적 강도: Parteck® SI 의 Tg 는 결정질 소르비톨보다 높음, 장기간 안정성 및 압출물의 밀링에 관한 이점
● 핫 멜트 압출을 위한 공동-부형제의 흐름성 향상.

Claims (14)

  1. 가소제로서 분무-건조 소르비톨을 포함하는, 핫 멜트 압출 (HME: hot melt extrusion) 또는 멜트 압출 (melt extrusion) 공정을 위한 중합체 함유 조성물로서,
    분무-건조 소르비톨이 핫 멜트 압출 (HME) 또는 멜트 압출 공정을 위한 폴리비닐 알코올 (PVA) 함유 조성물에 적용되는 것을 특징으로 하는 중합체 함유 조성물.
  2. 가소제로서 분무-건조 소르비톨을 포함하는, 핫 멜트 압출 (HME) 또는 멜트 압출에 의해 가공되는 활성 약학적 성분의 비정질 고체 분산물 형태로의 약학 제형의 제조를 위한 중합체 함유 조성물로서,
    분무-건조 소르비톨이 핫 멜트 압출 (HME) 또는 멜트 압출 공정을 위한 폴리비닐 알코올 (PVA) 함유 조성물에 적용되는 것을 특징으로 하는 중합체 함유 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 적용된 분무-건조 소르비톨이 핫 멜트 압출 (HME) 또는 멜트 압출 공정에서 중합체 함유 조성물의 유리 전이 온도 Tg 및 용융 온도 Tm 을 감소시키는 것을 특징으로 하는 중합체 함유 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 적용된 분무-건조 소르비톨이 중합체 함유 열가소성 조성물의 용융 점도를 감소시키는 것을 특징으로 하는 중합체 함유 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서, 적용된 분무-건조 소르비톨이 열 불안정성 활성 약학적 성분 (API: active pharmaceutical ingredient) 을 안정화시키고, 이의 열적 열화 (degradation) 를 감소시키는 것을 특징으로 하는 중합체 함유 조성물.
  6. 제 2 항에 있어서, 소르비톨이, 핫 멜트 압출 (HME) 또는 멜트 압출 동안 적용된 난수용성 API 를 위한 가용화-향상제로서, 및 중합체 매트릭스 중 API 의 생성된 비정질 고체 분산물을 위한 안정화제로서 작용하는 것을 특징으로 하는 중합체 함유 조성물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    분무-건조 소르비톨이 중합체 함유 조성물에 적용되고, 여기서
    a) 분무-건조 소르비톨이 15 - 50 % 범위의 중량 백분율 양으로 함유되고,
    b) 중합체가 50 - 85 % 범위의 중량 백분율 양으로 함유되고,
    c) API 가 0.01 - 40 % 범위의 중량 백분율 양으로 함유되고,
    단, 조성물의 모든 성분의 합계는 더해서 100 % 이하인 것을 특징으로 하는 중합체 함유 조성물.
  8. 하기 단계에 의해 수득되는, 적어도 하나의 열가소성 중합체, 및 가소제로서 분무-건조 소르비톨, 적어도 하나의 활성 약학적 성분, 및 임의로는 표면 활성 물질, 항산화제, 안정화제, 용해도-향상제, pH 조절제 및 흐름 조절제의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 포함하는 분상 (powdery) 조성물로서:
    a. 균질 혼합물로 성분을 물리적 블렌딩 또는 과립화하는 단계,
    b. 핫 멜트 압출 또는 멜트 압출 단계, 및
    c. 이후 분말로의 컨펙셔닝 (confectioning) 단계
    적어도 하나의 활성 약학적 성분 및 가소제로서 분무-건조 소르비톨과의 조합으로 열가소성 중합체로서 폴리비닐 알코올을 포함하는 분상 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 열가소성 중합체 및 적어도 하나의 분무-건조 소르비톨의 캐리어 매트릭스 중의 적어도 하나의 활성 약학적 성분의 장기간 안정성 비정질 고체 분산물인 분상 조성물.
  10. 하기를 특징으로 하는, 제 8 항 또는 제 9 항에 따른 분상 조성물의 제조 방법:
    a) 적어도 하나의 열가소성 중합체, 분무-건조 소르비톨, 적어도 하나의 활성 약학적 성분, 및 임의로는 표면 활성 물질, 항산화제, 안정화제, 용해도-향상제, pH 조절제 및 흐름 조절제의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제는 물리적 블렌딩 또는 과립화에 의해 균질 혼합물로 가공됨,
    상기 균질 혼합물은
    b) 핫 멜트 압출 또는 멜트 압출에 의해 가공처리되어, 적어도 하나의 분무-건조 소르비톨 및 열가소성 중합체의 캐리어 매트릭스 중 API 의 비정질 고체 분산물이 구축됨, 및
    c) 이후 분말로 컨펙셔닝됨.
  11. 제 10 항에 있어서, 폴리비닐 알코올, 분무-건조 소르비톨 및 적어도 하나의 활성 약학적 성분, 및 임의로는 표면 활성 물질, 항산화제, 안정화제, 용해도-향상제, pH 조절제 및 흐름 조절제의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제가 물리적 블렌딩 또는 과립화에 의해 균질 혼합물로 가공되고, 상기 균질 혼합물이 이후 160 ℃ 이하의 온도에서 핫 멜트 압출 또는 멜트 압출에 의해 가공되고, 분말로 컨펙셔닝되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
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