JP6955517B2 - 可塑剤として直接圧縮可能な賦形剤を使用する加熱溶融押出組成物 - Google Patents
可塑剤として直接圧縮可能な賦形剤を使用する加熱溶融押出組成物 Download PDFInfo
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Description
固体分散体は、不活性な固体マトリックスにおける1種以上の活性成分の分散体と定義され、結晶状態または非晶質状態において薬物物質を含有するものとして大別され得る[Chiou W. L., Riegelman S. Pharmaceutical applications of Solid dispersion systems; J. Pharm Sci. 1971, 60 (9), 1281-1301]。結晶状態にある医薬活性成分含有固体分散体は、単に表面張力を減少させること、凝集を低減させること、および活性物質の濡れ性(wettability)を改善させることによって、溶解促進を提供する[Sinswat P., et al.; Stabilizer choice for rapid dissolving high potency itraconazole particles formed by evaporative precipitation into aqueous solution; Int. J. of Pharmaceutics, (2005) 302; 113-124]。
固体分散体の形態の医薬製剤の調製において、加熱溶融押出により、必要とされる成分を互いに均一化するのは、一般的な方法である。しかし、ポリビニルアルコール(PVA)の、既に上に記載された問題のある化学的および物理的特性のせいで、必要とされる温度において活性成分に影響を及ぼすことなく、および任意にその部分的分解もなく、活性成分のための担体としてPVAを含む対応する固体組成物を加熱溶融押出により製造するのは困難である。
予想外にも、医薬製剤の調製に関し、加熱溶融押出(HME)プロセスまたは溶融押出プロセスのためのポリマー含有組成物における可塑剤としての噴霧乾燥ソルビトールの使用が、大きな利点と関連することが、実験から見出された。好適な噴霧乾燥ソルビトールは、市販されており、Parteck(登録商標)SI 150、Parteck(登録商標)SI 200、Parteck(登録商標)SI 400、Parteck(登録商標)SI 450の群から選択される。
有利なことに、適用されるソルビトールは、加えて、ポリマー含有熱可塑性組成物の溶融粘度を低減させる。
a)噴霧乾燥ソルビトールは、15〜50%の範囲にある重量パーセントの量で含有され、
b)ポリマーは、50〜85%の範囲にある重量パーセントの量で含有され、
および
c)APIが、0.01〜40%の範囲にある重量パーセントの量で含有される、
ただし組成物の全成分の合計が100%になるという条件である。
a.成分を均一混合物中へ物理的にブレンドするまたは粒状にするステップ、
b.加熱溶融押出または溶融押出ステップ、
および
c.続いて、粉末にするステップ
によって得られる。
a)少なくとも1種の熱可塑性ポリマー、噴霧乾燥ソルビトール、少なくとも1種の活性医薬成分ならびに任意に、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、pH制御剤および流量調節剤の群から選択される1種以上の添加剤が、物理的にブレンドすることまたは粒状にすることによって、均一混合物に処理されること、
および
b)この均一混合物の加熱溶融押出または溶融押出が処理され、これによって、熱可塑性ポリマーおよび少なくとも1種の噴霧乾燥糖類、とくに噴霧乾燥ソルビトールの担体マトリックスにおいて、APIの固体分散体が作られること、
および
c)押出生成物が、続いて、粉末にされること
を特徴とする。
本発明は、(加熱)溶融押出によって処理されるポリマー含有組成物のための、とりわけPVA含有製剤のための可塑剤としての、Parteck(登録商標)SIなどの噴霧乾燥ソルビトールの使用に関する。この文脈において、薬物のバイオアベイラビリティおよび可溶性の実質的な改善が達成され得る。加えて、Parteck(登録商標)SIなどの噴霧乾燥ソルビトールとともに製剤化された押出物は、この押出物のより高い機械的強度に起因して、極めて容易に粉砕され得る。
DM=(モル質量)/((86)−(0.42(加水分解度)))
によって計算される。
H=((100−(0.1535)(EV))/(100−(0.0749)(EV)))×100
から計算され得る。
a)噴霧乾燥ソルビトール、好ましくはParteck(登録商標)SIは、15〜50%の範囲にある重量パーセント量で組成物に含有され、
b)ポリマー、好ましくはPVAは、50〜85%の範囲にある重量パーセント量で含有され、
および
c)APIは、0.01〜40%の範囲にある重量パーセント量で含有される、
ただし組成物の全成分の合計が100%である
場合に有利であることが証明されている。
実験は、この目的において、固体が、適切な粒子サイズおよび流動性または流動度を包含する好適な粒子特徴を有さなければならないことを示している。
●Parteck(登録商標)SI 150 商品番号103583
●Parteck(登録商標)SI 200 商品番号115079
●Parteck(登録商標)SI 400 商品番号103140
●Parteck(登録商標)SI 400 LEX 商品番号111597
●Parteck(登録商標)SI 450 商品番号103557
1.成分の可溶性のより高度な増大
2.製造される押出物の長期安定性の増大
3.長期保管後に可塑剤が再結晶化しないこと
4.押出物のより良好な機械的強度(これは、押出物を粉砕すること/グラインドすること(grinding)にとって重要である)
5.(加熱)溶融押出組成物の改善された流動性
さらなる説明が何らなされない場合であっても、当業者は、上の記載をその最も広い範囲で利用し得る。したがって、好ましい態様および例は、決して開示を限定するものではなく、単に記載されたものと見なされるべきである。
1. 原料および生産方法
1.1 材料
原料:
Parteck(登録商標)SI 150、商品番号103583、賦形剤EMPROVE(登録商標)exp Ph Eur、USP、JPE、Merck KGaA、Darmstadt、Deutschland:
Sorbogem 834(結晶性ソルビトール)、製品コード10111、PI Pharma、
ポリビニルアルコール4-88、賦形剤EMPROVE(登録商標)exp Ph Eur、USP、JPE、商品番号1.41350、Merck KGaA、Darmstadt、Deutschland
インドメタシン、活性成分、Sigma、17378-100G
●安息角のための計器DIN ISO 4324
→スターラー(常に必要ではない)
→ガラス漏斗
→漏斗の出口を閉めるまたは開けるためのデバイス(フラップ)
→透明なプラスチック容器(直径10cm)
→(粉末のコーンを測定するための)測定ブロック
→ディスクをもつスタンド
→アルコール水準器
●種々のサイズのふるい
●押出機:Brabender(登録商標)Mini-Compounder KETSE 12/36 D
●活性成分を包含する、加熱溶融押出のための組成物の物理的ブレンド:TURBULA(登録商標)Shaker-Mixer
●Brabender(登録商標)Pelletizer
●溶解実験:
→Sotax AT 7オン/オフライン
→ポンプCY-7-50/ポンプCP 7-35
→試験管用C613 14 Channel三方弁バー(3-way valve bar)
→Agilent 8453 Photometer
→Photometer Analytic Jena Specord 200 plus
●示差走査熱量測定(DSC)
→TA Instruments Q2000 Differential Scanning Calorimeter
1.3.1 加熱溶融押出および押出性
まず、可塑剤、ポリマーおよび活性成分の混合物を、TURBULA(登録商標)Shaker-Mixerを使用して均一にブレンドした(ポリマーおよび活性成分の濃度は、それらのタイプおよび物理的特性に依存する)。次いで混合物を、送出速度、スクリューの設計、スクリューのスピード、押出温度等の、十分に設計された押出パラメータをもつ押出機中へロードした。それらのパラメータのセットアップは、ポリマーおよび活性成分のタイプおよび物理的特性にもまた、依存する。30%インドメタシンとPVAだけの押出のために、我々は、以下の加熱溶融押出加工パラメータを使用した:
●スクリューのスピード:170rpm
●組成物のローディング速度:170g/h
可塑剤としてのParteck(登録商標)SIおよび追加の30%インドメタシンを含むPVAの押出のため、我々は、以下の加熱溶融押出加工パラメータを使用した:
●温度のセッティング:80°C/160°C/160°C/160°C/160°C
●スクリューのスピード:170rpm
●組成物のローディング速度:170g/h
●温度のセッティング:80°C/160°C/160°C/160°C/160°C
●スクリューのスピード:170rpm
●組成物のローディング速度:170g/h
得られる押出物を、万能製粉機を使用して、細かい粒子(<1000μm)になるまで微粉化する。
1.3.3 溶解
リアルタイム溶解性能のため、我々は、以下の機器を使用した:
系1:
●Sotax AT 7オン/オフライン
●ポンプCY-7-50
●試験管用C613 14 Channel三方弁バー
●Agilent 8453 Photometer
●Sotax AT 7オン/オフライン
●ポンプCP 7-35
●試験管用C 613 14 Channel三方弁バー
●Photometer Analytic Jena Specord 200 plus
●最低温度:−20℃
●最高温度:150℃
●加熱速度:10K/min
押出物の活性成分の濃度を、活性成分の熱的または機械的な分解があったか否かを評価するため、NMR分光法によって検出した。
インドメタシン含量の決定のため、約20mgの試料および20mgのマレイン酸を正確に秤量し、DMSO−d6に溶解する。澄んだ溶液を、5mm NMRチューブ中へ移す。1H−NMRスペクトルを、冷凍冷却されたTCIプローブを備える500MHz Bruker Avance III分光計上に記録する。FIDを、25ppmのスペクトル幅上に128kデータポイントによってデジタル化する。32スペクトル全体を、各スキャンの間10sの遅延時間(relaxation delay)で集積させる。フーリエ変換に先立ち、記録されたFIDは指数関数で乗算する(lb=0,3Hz)。位相およびベースラインを、得られたスペクトルについて補正する。
zSt=シグナルに寄与する標準のプロトン数
Mx=対象の化合物xのモル質量
Ix=対象の化合物xのシグナルの積分
mSt=標準の秤量された質量
zx=シグナルへ寄与する対象の化合物xのプロトン数
MSt=標準のモル質量
ISt=標準のシグナルの積分
mx=対象の化合物xの秤量された質量
PVA(マトリックス)、ソルビトール(可塑剤)およびインドメタシン(活性成分)を含む押出物を、細かい微粒子になるまで粉砕し、25℃/60%の条件下、密閉容器中で少なくとも6カ月間保管した。長期保管後の試料を、活性成分または可塑剤の再結晶化があったか分析する。
2.1 可塑剤の物理的特徴付け
我々は、Parteck(登録商標)SIおよび結晶性ソルビトールの物理的特性を特徴付けし、(加熱)溶融押出のための可塑剤としてのそれらの効率に関してそれらを比較した。
2.1.1 流動性
図2:種々のソルビトールタイプを含むPVA粉末の流動性。
図3:Parteck(登録商標)SIおよび結晶性ソルビトールの示差走査熱量測定(DSC)。
2.1.3 REM
図4:Parteck(登録商標)SIおよび結晶性ソルビトールの走査電子顕微鏡。
図5:PVA/Parteck(登録商標)SIおよびPVA/結晶性ソルビトールの押出物との、インドメタシンのリアルタイム溶解。
25℃/60%の条件下での6カ月保管後、我々は、DSCを使用し、ソルビトールの再結晶化があったか否かをチェックした。
図6:25℃/60%の下での6カ月保管後の押出物PVA/Parteck(登録商標)SI/インドメタシンのDSC。
図7:25℃/60%の下での6カ月保管後の押出物PVA/結晶性ソルビトール/インドメタシンのDSC:ソルビトールの再結晶ピークは、6カ月後に観察された(赤色円において:ソルビトールの再結晶化が、6カ月後に観察された)。
我々の研究活動において、我々は、通常の結晶性ソルビトールと比較して、加熱溶融押出可塑剤としてのParteck(登録商標)SIについて幾つかの顕著な有益性を見出した:
●活性成分の可溶性のさらなる増大(インドメタシンのリアルタイム溶解結果)
●押出物の長期安定性の増大:活性成分およびParteck(登録商標)SIそれ自体の再結晶化がない
●押出物のより良好な機械的強度:Parteck(登録商標)SIのTgは、結晶性ソルビトールより高く、押出物の長期安定性および粉砕にとっての利点
●加熱溶融押出のための共賦形剤(co-excipients)の流動性増大
Claims (14)
- 加熱溶融押出(HME)プロセスまたは溶融押出プロセスのためのポリビニルアルコール(PVA)含有組成物における、可塑剤としての噴霧乾燥ソルビトールの使用。
- 加熱溶融押出(HME)または溶融押出によって処理される、活性医薬成分の非晶質固体分散体の形態の医薬製剤の製造のためのポリビニルアルコール(PVA)含有組成物における、可塑剤としての噴霧乾燥ソルビトールの使用。
- 噴霧乾燥ソルビトールが、Parteck(登録商標)SI 150、Parteck(登録商標)SI 200、Parteck(登録商標)SI 400、Parteck(登録商標)SI 400 LEX、Parteck(登録商標)SI 450の群から選択される市販の製品であることを特徴とする、請求項1または2に記載の使用。
- 適用される噴霧乾燥ソルビトールが、加熱溶融押出(HME)プロセスまたは溶融押出プロセスにおけるポリビニルアルコール(PVA)含有組成物のガラス転移温度Tgおよび融解温度Tmを低減することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。
- 適用される噴霧乾燥ソルビトールが、ポリビニルアルコール(PVA)含有熱可塑性組成物の溶融粘度を低減することを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- 適用される噴霧乾燥ソルビトールが、熱的に不安定な活性医薬成分(API)を安定させ、およびそれらの熱分解を低減させることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用。
- ソルビトールが、加熱溶融押出(HME)または溶融押出の間、適用される水難溶性APIのための可溶化促進剤として、およびポリマーマトリックスにおける、製造されるAPIの非晶質固体分散体のための安定剤として、作用する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。
- ポリビニルアルコール(PVA)含有組成物が別の薬学的に許容し得る熱可塑性ポリマーを含有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用。
- 噴霧乾燥ソルビトールが、ポリマー含有組成物において適用され、ここで、
a)噴霧乾燥ソルビトールが、15〜50%の範囲にある重量パーセントの量で含有されること、
b)ポリビニルアルコール(PVA)および、存在する場合には、別の薬学的に許容し得る熱可塑性ポリマーからなるポリマーが、50〜85%の範囲にある重量パーセントの量で含有されること、
および
c)APIが、0.01〜40%の範囲にある重量パーセントの量で含有されること、を特徴とし、ただし組成物の全成分の合計が100%になるという条件である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用。 - 熱可塑性ポリマーとしてのポリビニルアルコール(PVA)、および可塑剤としての噴霧乾燥ソルビトール、少なくとも1種の活性医薬成分、ならびに任意に、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、pH制御剤および流量調節剤の群から選択される1種以上の添加剤を含む、粉状組成物であって、
a.成分を均一混合物中へ物理的にブレンドするまたは粒状にするステップ、
b.加熱溶融押出または溶融押出ステップ、
および
c.続いて、粉末にするステップ
によって得られる、前記組成物。 - 別の薬学的に許容し得るポリマーを熱可塑性ポリマーとしてさらに含む、請求項10に記載の粉状組成物。
- 熱可塑性ポリマーおよび少なくとも1種の噴霧乾燥ソルビトールの担体マトリックスにおける、少なくとも1種の活性医薬成分の長期安定非晶質固体分散体である、請求項10または11に記載の粉状組成物。
- 請求項10、11および12のいずれか一項に記載の粉状組成物の製造のためのプロセスであって、
a)熱可塑性ポリマーとしてのポリビニルアルコール(PVA)、噴霧乾燥ソルビトール、少なくとも1種の活性医薬成分、ならびに任意に、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、pH制御剤および流量調節剤の群から選択される1種以上の添加剤が、物理的にブレンドすることまたは粒状にすることによって均一混合物に処理されること、
これが、
b)加熱溶融押出または溶融押出によって処理されること、
これによって、熱可塑性ポリマーおよび少なくとも1種の噴霧乾燥ソルビトールの担体マトリックスにおいて、APIの非晶質固体分散体が、作られること、
および
c)続いて、粉末にされること
を特徴とする、前記プロセス。 - 請求項13に記載のプロセスであって、ポリビニルアルコール、噴霧乾燥ソルビトールおよび少なくとも1種の活性医薬成分、ならびに任意に、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、pH制御剤および流量調節剤の群から選択される1種以上の添加剤が、物理的にブレンドすることまたは粒状にすることによって均一混合物に処理されること、次いでこれが、≦160℃の温度で加熱溶融押出または溶融押出によって処理されること、および粉末にされることを特徴とする、前記プロセス。
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