RU2454220C2 - Способ получения твердых дисперсий высококристаллических терапевтических соединений - Google Patents

Способ получения твердых дисперсий высококристаллических терапевтических соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2454220C2
RU2454220C2 RU2009109357/15A RU2009109357A RU2454220C2 RU 2454220 C2 RU2454220 C2 RU 2454220C2 RU 2009109357/15 A RU2009109357/15 A RU 2009109357/15A RU 2009109357 A RU2009109357 A RU 2009109357A RU 2454220 C2 RU2454220 C2 RU 2454220C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
poloxamer
mixture
therapeutic compound
midostaurin
temperature
Prior art date
Application number
RU2009109357/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009109357A (ru
Inventor
Индраджит ГОШ (US)
Индраджит ГОШ
Дженнифер СНАЙДЕР (US)
Дженнифер СНАЙДЕР
Вэйцинь ТОН (US)
Вэйцинь ТОН
Судха ВИППАГУНТА (US)
Судха ВИППАГУНТА
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2009109357A publication Critical patent/RU2009109357A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2454220C2 publication Critical patent/RU2454220C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики и касается способа получения твердой дисперсии, содержащей мидостаурин, путем смешения мидостаурина с полимером, полоксамером и необязательно сорбитолом, обработки полученной смеси в экструдере при температуре, не превышающей температуру деградации мидостаурина, с последующей экструзией указанной смеси. Способ позволяет получить лекарственную форму мидостаурина с высокой растворимостью. 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к способу изменения физического состояния терапевтического соединения с низкой растворимостью в воде, например, для получения твердой дисперсии. Более подробно, способ по настоящему изобретению обеспечивает переход плохо растворимого терапевтического соединения из высококристаллического состояния в аморфное состояние.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Многие терапевтические соединения с низкой растворимостью в воде существуют в физическом состоянии, которое характеризуется высокой кристалличностью. Кроме того, в большинстве случаев указанные высококристаллические терапевтические соединения характеризуются высокими значениями температуры плавления. Переход физического состояния указанного терапевтического соединения в аморфное состояние обеспечивает более высокую растворимость и более высокую скорость растворения терапевтического соединения. В связи с этим указанный способ позволяет повысить биодоступность лекарственного средства.
Для перехода в аморфное состояние используют различные способы, при этом происходит молекулярное диспергирование терапевтического соединения в инертном носителе, обычно в полимере. Указанные способы включают упаривание растворителя, высушивание при распылении и смешивание в расплаве. Не все из указанных способов являются идеальными для перехода высококристаллического терапевтического соединения в аморфное состояние. Согласно некоторым способам образуется продукт, который возвращается в прежнее состояние (или снова кристаллизуется) с образованием соединения в кристаллическом состоянии. В других способах используют органические растворители, которые нежелательны с точки зрения охраны окружающей среды и техники безопасности.
Особый интерес представляет смешивание в расплаве, при этом смешивание терапевтического соединения с инертным носителем с образованием твердой дисперсии используют двухшнековый экструдер. Обычно рабочую зону двухшнекового экструдера нагревают для ускорения смешивания терапевтического соединения с носителем. В некоторых случаях нагревание зоны плавильного экструдера до температуры выше температуры плавления терапевтического соединения является непригодным, поскольку указанная температура может превышать температуру плавления носителя и в результате происходит его разложение. Кроме того, некоторые терапевтические соединения разлагаются при плавлении.
В связи с этим существует необходимость в разработке способа, который позволяет использовать экструзию из расплава для перехода физического состояния терапевтического соединения из высококристаллического в аморфное, что прежде всего является пригодным для терапевтических соединений, которые характеризуются высокой температурой плавления и/или разлагаются при температуре плавления или при близких значениях температуры. В настоящем изобретении указанные требования обеспечиваются при использовании процесса экструзии из расплава, который включает солюбилизирующий агент. Указанный солюбилизирующий агент позволяет снизить температуру обработки терапевтического соединения с целью сохранения целостности терапевтического соединения и при этом обеспечивать переход физического состояния терапевтического соединения из кристаллического в аморфное. Более того, указанный способ позволяет расширить область применения составов, поскольку можно использовать носители или полимеры, которые обычно разлагаются при высоких температурах, таким образом обеспечивается универсальность фармацевтических составов.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предлагается способ получения твердой дисперсии, которая прежде всего пригодна для терапевтических соединений, характеризующихся высокой температурой плавления (т.е. равной 200°С или более), и/или термически лабильных терапевтических соединений. Способ включает стадии смешивания указанного терапевтического соединения с носителем и солюбилизирующим агентом, при этом получают смесь, последующую обработку смеси в экструдере при нагревании и экструдирование смеси, при этом получают экструдат. В ходе обработки в плавильном экструдере солюбилизирующий агент ускоряет переход физического состояния терапевтического соединения из кристаллического в аморфное при пониженной температуре обработки. Указанный переход в аморфное состояние позволяет получить твердую дисперсию, которая включает исходное кристаллическое терапевтическое соединение.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в качестве солюбилизирующего агента используют полоксамер, прежде всего полоксамер 188. Плавильный экструдер нагревают при температуре от 50°С до 175°С или прежде всего от 150°С до 170°С.
Краткое описание фигур
На прилагаемых фигурах, которые включены в качестве составной части в настоящее описание, иллюстрируются типичные примеры вариантов осуществления настоящего изобретения.
На фиг.1 приведен график, на котором представлены две порошковые рентгеновские дифрактограммы физической смеси типичных компонентов, указанных в табл.2, по сравнению с образцом твердой дисперсии указанных компонентов.
На фиг.2 приведен график, на котором представлены соответствующие порошковые рентгеновские дифрактограммы отдельных компонентов, указанных в табл.2, и их физической смеси.
Подробное описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к способу экструзии из расплава для получения твердой дисперсии характеризующегося высокой температурой плавления кристаллического и/или термически лабильного, плохо растворимого терапевтического соединения в инертном носителе в смеси с солюбилизирующим агентом с использованием плавильного экструдера, например двухшнекового экструдера. В качестве солюбилизирующих агентов прежде всего пригодны блок-сополимеры, например неионогенные синтетические блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, то есть полоксамер. В другом варианте солюбилизирующие агенты кроме упомянутого выше класса блок-сополимеров включают также другие ПАВ.
Использованный в данном контексте термин «фармацевтическая композиция» означает смесь, содержащую терапевтическое соединение, предназначенное для введения млекопитающему, например человеку, для профилактики, лечения или снижения интенсивности симптомов конкретного заболевания или состояния, от которого страдает млекопитающее.
Использованный в данном контексте термин «фармацевтически приемлемый» относится к соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые согласно медицинским требованиям пригодны для контактирования с тканями млекопитающих, прежде всего человека, без избыточной токсичности, раздражения, аллергической ответной реакции и других осложнений при целесообразном соотношении польза/риск.
Использованный в данном контексте термин «терапевтическое соединение» означает любое соединение, вещество, лекарственное средство, лекарственный препарат или активный ингредиент, характеризующийся терапевтическим или фармакологическим действием, и которое пригодно для введения млекопитающему, например человеку, в виде композиции, которая прежде всего пригодна для перорального введения.
Использованный в данном контексте термин «плохо растворимый» относится соединениям с низкой или очень низкой растворимостью, как определено в фармакопее США, например если на одну часть растворяемого соединения требуется от приблизительно 100 до 10000 частей растворителя.
Использованный в данном контексте термин «кристаллическое» или «кристаллическая форма» означает физическое состояние, которое характеризуется упорядоченным трехмерным расположением атомов, ионов, молекул или молекулярных ассоциатов. Кристаллические формы характеризуются наличием кристаллической решетки из асимметрических звеньев, которые расположены в четко определенной симметрии в ячейках решетки, повторяющихся в трехмерном пространстве. В отличие от указанного термина термин «аморфный» или «аморфная форма» относится к неорганизованной (неупорядоченной) структуре. Физическое состояние терапевтического соединения определяют с использованием стандартных методов анализа, таких как дифракция рентгеновских лучей, микроскопия в поляризованном свете и/или дифференциальная сканирующая калориметрия.
Использованный в данном контексте термин «термически лабильное» терапевтическое соединение относится к терапевтическому соединению, если происходит самопроизвольная деградация или распад при нагревании терапевтического соединения выше или приблизительно при температуре его плавления.
Использованный в данном контексте термин «высокая температура плавления» относится к температуре плавления или наиболее низкой температуре в диапазоне температуры плавления, которая превышает или равна 200°С.
Примеры терапевтических классов терапевтических соединений включают, без ограничения перечисленным, антациды, противовоспалительные средства, коронарные дилататоры, церебральные дилататоры, периферические вазодилататоры, противоинфекционные, психотропные, антиманиакальные средства, возбуждающие средства, антигистаминные, противораковые терапевтические соединения, слабительные средства, противоотечные средства, витамины, желудочно-кишечные седативные средства, противодиарейные препараты, антиангинальные терапевтические соединения, сосудорасширяющие средства, антиаритмические, антигипертензивные терапевтические соединения, сосудосуживающие средства и средства для лечения мигрени, антикоагулянты и противотромботические терапевтические соединения, анальгетики, жаропонижающие средства, снотворные, седативные, противорвотные средства, средства против тошноты, противосудорожные, нервно-мышечные терапевтические соединения, гипер- и гипогликемические агенты, тиреостимулирующие и антитиреоидные препараты, диуретики, спазмолитические средства, маточные релаксанты, минеральные и пищевые добавки, терапевтические соединения против ожирения, анаболические терапевтические соединения, эритропоэтические терапевтические соединения, противоастматические, отхаркивающие, противокашлевые, муколитические средства, терапевтические соединения против урикемии, а также терапевтические соединения или вещества местного действия в ротовой полости.
Терапевтическое соединение(я) включено(ы) в фармацевтические композиции по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве или концентрации. Указанное терапевтически эффективное количество или концентрация известны специалисту в данной области медицины и изменяются в зависимости от используемого терапевтического соединения и назначенного показания. Например, согласно настоящему изобретению количество терапевтического соединения составляет от приблизительно 0,05 мас.% до приблизительно 99 мас.% в расчете на массу фармацевтической композиции. В одном варианте количество терапевтического соединения составляет от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 95 мас.% в расчете на массу фармацевтической композиции.
Использованный в данном контексте термин «носитель» относится к фармацевтически приемлемой матрице, пригодной для получения твердой или молекулярной дисперсии терапевтического соединения. В качестве носителей пригодны прежде всего полимеры или смеси полимеров. Типы полимеров включают, без ограничения перечисленным, растворимые в воде, набухающие в воде, не растворимые в воде полимеры и их комбинации.
Примеры полимеров включают, без ограничения перечисленным:
гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, например гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона (например, поливинилпирролидон), сополимеры N-винилпирролидона и винилацетата или винилпропионата,
сложные и простые эфиры целлюлозы (например, метилцеллюлоза и этилцеллюлоза), гидроксиалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилцеллюлоза), гидроксиалкилалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), фталаты целлюлозы (например, фталат-ацетатцеллюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы) и сукцинаты целлюлозы (например, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или сукцинат-ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы),
высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид, а также сополимеры этиленоксида и пропиленоксида,
полиакрилаты и полиметакрилаты (например, сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимеры бутилметакрилата и 2-диметиламиноэтилметакрилата, полигидроксиалкилакрилаты, полигидроксиалкилметакрилаты),
полиакриламиды,
полимеры на основе винилацетата, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, прежде всего гидролизованный поливинилацетат,
поливиниловый спирт и
олиго- и полисахариды, такие как каррагинаны, галактоманнаны и ксантановая камедь, или смеси одного или более из указанных соединений.
Пригодными носителями являются прежде всего соединения, характеризующиеся низкими значениями температуры стеклования (т.е. Тст). Примеры носителей с низкими значениями температуры стеклования включают, без ограничения перечисленным, ПВП К30, ПВП К17 и ПВП/ВА.
Наряду с полимером носитель может содержать другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, например пластификаторы.
Использованный в данном контексте термин «пластификатор» относится к материалу, который включают в фармацевтическую композицию для снижения температуры стеклования и вязкости расплава полимера за счет увеличения свободного объема между полимерными цепями. Пластификаторы включают, например, без ограничения перечисленным, воду, сложные эфиры лимонной кислоты (например, триэтилцитрат, триацетин), низкомолекулярные полиалкиленоксиды (например, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, полиэтилен/пропиленгликоли), глицерин, пентаэритрит, моноацетат, диацетат или триацетат глицерина, пропиленгликоль, диэтилсульфосукцинат натрия и терапевтическое соединение в свободной форме. Концентрация пластификатора составляет от приблизительно 0 мас.% до 15 мас.%, например от 0,5 мас.% до 5 мас.% в расчете на массу фармацевтической композиции. Примеры пластификаторов представлены также в справочнике The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash и др., Gower Publishing (2000).
Использованный в данном контексте термин «солюбилизирующий агент» относится к материалу, способному солюбилизировать или частично солюбилизировать терапевтическое соединение и/или полимер. В качестве солюбилизирующих агентов пригодны прежде всего ПАВ. Использованный в данном контексте термин «ПАВ» включает неоионогенные ПАВ, анионные ПАВ и т.п., а также пригодные комбинации двух или более указанных ПАВ.
В качестве солюбилизирующего агента пригодны прежде всего растворимые в воде неионогенные синтетические блок-сополимеры, такие как блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена с общим названием полоксамер. Использованный в данном контексте термин «полоксамер» означает, по крайней мере, один полимер формулы:
НО(С2Н4)а(С3Н6О)b(C2H4O)аН, где индексы «а» и «b» означают число звеньев полиоксиэтилена и полиоксипропилена соответственно. Примеры полоксамеров и соответствующие индексы «а» и «b» для указанной выше формулы представлены в следующей табл.1.
Таблица 1
полоксамер 105 а=11 b=16   полоксамер 235 а=27 b=39
полоксамер 108 а=46 b=16 полоксамер 237 а=62 b=39
полоксамер 122 а=5 b=21 полоксамер 238 а=97 b=39
полоксамер 123 а=7 b=21 полоксамер 282 а=10 b=47
полоксамер 124 а=11 b=21 полоксамер 284 а=21 b=47
полоксамер 181 а=3 b=30 полоксамер 288 а=122 b=47
полоксамер 182 а=8 b=30 полоксамер 331 а=7 b=54
полоксамер 183 а=10 b=30 полоксамер 333 а=20 b=54
полоксамер 184 а=13 b=30 полоксамер 334 а=31 b=54
полоксамер 185 а=19 b=30 полоксамер 335 а=38 b=54
полоксамер 188 а=75 b=30   полоксамер 338 а=128 b=54
полоксамер 212 а=8 b=35 полоксамер 401 а=6 b=67
полоксамер 215 а=24 b=35 полоксамер 402 а=13 b=67
полоксамер 217 а=52 b=35 полоксамер 403 а=21 b=67
полоксамер 231 а=16 b=39 полоксамер 407 а=98 b=67
полоксамер 234 а=22 b=39  
Прежде всего примером пригодного полоксамера является полоксамер 188, который выпускается под торговым названием плюроник F68 фирмой BASF (Mt. Olive, Нью-Джерси).
Использованный в данном контексте термин «гранулирование из расплава» означает типичный способ получения молекулярной дисперсии исходного высококристаллического и/или термически лабильного терапевтического соединения. Обработку проводят с использованием экструдера.
В основном экструдер состоит из вращающегося шнека(ов) в неподвижном цилиндре и необязательно формующей головки, расположенной на одном конце цилиндра. По всей длине шнека за счет ротации шнека(ов) в цилиндре обеспечивается распределительное смешивание материалов (например, терапевтического соединения, замедлителя высвобождения и любых других необходимых эксципиентов). Условно экструдер включает три зоны: зону загрузки, зону нагрева и зону дозировки. В зоне загрузки необработанные материалы подаются в экструдер, например, из бункера. Необработанные материалы подают в бункер напрямую без растворителя. В зоне нагрева необработанные соединения нагревают до требуемой температуры обработки. Температура обработки не превышает температуру деградации материалов. Например, температура деградации полоксамера 188 составляет 175°С. Температуру обработки изменяют в диапазоне приблизительно от 50°С до приблизительно 175°С, например от 150°С до приблизительно 170°С. После зоны нагрева следует зона дозировки, в которой смешанные материалы необязательно пропускают через формующую головку экструдера и получают конкретную форму материала. Типы экструдеров по настоящему изобретению включают одно- и двухшнековые экструдеры. Указанное оборудование и методики, используемые для получения фармацевтической композиции экструзией, разработаны и широко известны в предшествующем уровне техники, см., например, книгу Breitenbach J., Melt extrusion: from process to drug delivery technology, 54 Eur. J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, c. 107-117 (2002), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. Также см., например, патенты US №4801460, 5456923, 5700410 и 5945127.
Получение твердых дисперсий по настоящему изобретению начинают со смешивания терапевтического соединения с солюбилизирующим агентом, необязательно пластификатором и носителем методом экструзии из расплава, при этом получают экструдат. Количество солюбилизирующего агента составляет, например, от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 40 мас.% в расчете на массу композиции экструдата, например от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 35 мас.%, например от приблизительно 25 мас.% до приблизительно 30 мас.%. Аналогичным образом, количество терапевтического соединения составляет от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 50 мас.% в расчете на массу композиции экструдата, например от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 40 мас.%, например от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 20 мас.%. Нагревание и смешивание терапевтического соединения и носителя проводят в экструдере, при этом получают экструдат. Количество носителя составляет, например, от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 99 мас.% в расчете на массу композиции. В отличие от гранул, полученных способом влажной грануляции, в процессе экструзии из расплава по настоящему изобретению не требуется жидкость для грануляции, например вода, метанол, этанол, изопропанол или ацетон.
Затем экструдат, например, измельчают в гранулы, которые образуют внутреннюю фазу фармацевтической композиции. Необходимый размер гранул для конкретной разрабатываемой фармацевтической композиции определяется специалистом в данной области техники. Например, пригодный размер частиц составляет менее или равно 1000 мкм, 750 мкм, 500 мкм или 250 мкм. В другом варианте экструдат напрямую формуют в таблетки, измельчают на микрочастицы или перерабатывают в любые другие формы, как известно специалисту в данной области техники.
Гранулы получают, например, в виде частиц инкапсулированного терапевтического соединения, в основном инкапсулированного в замедлитель высвобождения, или наносят непрерывный или дискретный слой замедлителя высвобождения.
Полученные гранулы представляют собой, например, частицы терапевтического соединения, покрытые или в основном покрытые слоем эксципиента для грануляции, или, в другом варианте, частицы терапевтического соединения инкапсулированы или в основном инкапсулированы в эксципиент для грануляции.
После получения гранул их перерабатывают в пероральные формы, например твердые пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли, лепешки, микротаблетки, капсулы или пакетики, при добавлении дополнительных стандартных эксципиентов, которые составляют внешнюю фазу фармацевтической композиции. Внешняя фаза фармацевтической композиции включает также дополнительное терапевтическое соединение. Указанные твердые пероральные лекарственные формы включают, например, стандартные пероральные лекарственные формы. Примеры указанных эксципиентов включают, без ограничения перечисленным, замедлители высвобождения, пластификаторы, дезинтегрирующие агенты, связующие, замасливатели, глиданты, стабилизаторы, наполнители и разбавители. Для придания твердой пероральной форме определенных требуемых свойств специалист в данной области техники без затруднений может выбрать один или более из указанных выше эксципиентов с помощью простых стандартных экспериментов. Количество каждого используемого эксципиента изменяют в стандартном для данной области техники диапазоне. Методики и эксципиенты, используемые для получения пероральных лекарственных форм, описаны в следующих изданиях, которые в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылок. См. справочники The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4 изд., ред. Rowe и др., American Pharmaceuticals Association (2003) и Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20 изд., ред. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins (2003).
Примеры фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих агентов включают, без ограничения перечисленным, крахмалы, глины, целлюлозы, альгинаты, камеди, сшитые полимеры, например сшитый поливинилпирролидон или кросповидон, например POLYPLASDONE XL фирмы International Specialty Products (Wayne, NJ), сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы или натриевую соль кроскармеллозы, например AC-DI-SOL фирмы FMC, а также сшитую кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, полисахариды из сои и гуаровую камедь. Количество дезинтегрирующего агента составляет от приблизительно 0 мас.% до приблизительно 10 мас.% в расчете на массу композиции. В одном варианте количество дезинтегрирующего агента составляет от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 1,5 мас.% в расчете на массу композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых связующих включают, без ограничения перечисленным, крахмалы, целлюлозы и их производные, например микрокристаллическую целлюлозу, например AVICEL РН фирмы FMC (Филадельфия, РА), гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу METHOCEL фирмы Dow Chemical Corp. (Мидлэнд, MI), сахарозу, декстрозу, кукурузный сироп, полисахариды и желатин. Количество связующего составляет от приблизительно 0 мас.% до приблизительно 50 мас.%, например 10-40 мас.% в расчете на массу композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых замасливателей и фармацевтически приемлемых глидантов включают, без ограничения перечисленным, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, крахмалы, тальк, трикальций фосфат, стеарат магния, стеарат алюминия, стеарат кальция, карбонат магния, оксид магния, полиэтиленгликоль, порошкообразную целлюлозу и микрокристаллическую целлюлозу. Количество замасливателя составляет от приблизительно 0 мас.% до приблизительно 10 мас.% в расчете на массу композиции. В одном варианте количество замасливателя составляет от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 1,5 мас.% в расчете на массу композиции. Количество глиданта составляет от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 10 мас.%.
Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых разбавителей включают, без ограничения перечисленным, сахарную пудру, прессованный сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, сорбит, сахарозу и тальк. Количество наполнителя и/или разбавителя составляет, например, от приблизительно 15 мас.% до приблизительно 40 мас.% в расчете на массу композиции.
Смесь нагревают до температур(ы) ниже температуры плавления терапевтического соединения и температуры плавления солюбилизирующего агента. В ходе нагревания смесь также перемешивается шнеком(ами) экструдера. Смесь выдерживают при повышенной температуре и перемешивают в течение времени, достаточного для образования гранулированного продукта. После пропускания смеси вдоль всей длины цилиндра получают гранулированный продукт (являющийся экструдатом) и гранулированную смесь охлаждают.
После охлаждения экструдат измельчают и затем просеивают через сито. Гранулы (которые составляют внутреннюю фазу фармацевтической композиции) смешивают с эксципиентами твердой пероральной лекарственной формы (внешняя фаза фармацевтической композиции), т.е. наполнителями, связующими, дезинтегрирующими агентами, замасливателями и т.п. Полученную смесь затем перемешивают, например, в V-образном смесителе и затем прессуют или формуют в таблетку, например монолитную таблетку, или инкапсулируют в капсулу.
На полученные таблетки необязательно наносят функциональное или нефункциональное покрытие, как известно в данной области техники. Типичные примеры методик нанесения покрытия включают, без ограничения перечисленным, покрытие сахарной оболочкой, нанесение пленочных покрытий, микроинкапсулирование и покрытие оболочкой при прессовании. Типы покрытий включают, без ограничения перечисленным, энтеросолюбильные покрытия, покрытия с замедленным высвобождением, покрытия с контролируемым высвобождением.
Применимость фармацевтических композиций по настоящему изобретению оценивают в ходе стандартных клинических испытаний, например при введении доз лекарственных средств, обеспечивающих терапевтически эффективные уровни терапевтического соединения в крови, например при введении дозы в диапазоне 2,5-250 мг терапевтического соединения в сут для млекопитающего с массой тела 75 кг, например взрослого, а также с использованием стандартных моделей животных.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, состояния или нарушения, поддающегося лечению терапевтическим соединением, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем. В примерах предлагается способ осуществления настоящего изобретения на практике.
Примером плохо растворимого в воде терапевтического соединения по настоящему изобретению является мидостаурин, который является ингибитором протеинкиназы С. Указанное кристаллическое соединение характеризуется высоким значением температуры плавления приблизительно 260°С, и соединение разлагается при плавлении. Кроме того, соединение характеризуется чувствительностью к действию света и окислению.
Таблица 2
Ингредиент Процент (мас./мас.)
Мидостаурин 10%
Поливинилпирролидон 40%
Полоксамер 188 40%
Сорбит 10%
Общее количество 100%
Ингредиенты, указанные в табл.2, взвешивали и помещали в ступку, где их осторожно перемешивали пестиком в течение 1 мин и получали смесь. Затем смесь переносили в зону загрузки или в бункер двухшнекового экструдера. Пригодным двухшнековым экструдером является Haake MiniLab Micro Compounds Product №557-2200 фирмы Thermo Electron Corp. (Waltham, Массачусетс). Указанный экструдер включает одну зону смешивания. Экструдер нагревали до температуры 150°С. Материал проходит через экструдер в течение приблизительно 2 мин.
Получали полутвердый экструдат при температуре приблизительно 100°С. Для быстрого отверждения экструдата его помещали в холодильник. Однако для отверждения экструдата можно использовать также охлаждение воздухом. Затем экструдат измельчали и испытывали, как указано выше.
На фиг.1 показаны две порошковые рентгеновские дифрактограммы физической смеси ингредиентов, указанных в табл.2, по сравнению с порошковой рентгеновской дифрактограммой твердой дисперсии, полученной из тех же ингредиентов способом по настоящему изобретению с. На фиг.2 приведено сравнение порошковых рентгеновских дифрактограмм для отдельных ингредиентов. На фиг.2 показаны дифрактограммы физической смеси, мидостаурина, пластификатора (т.е. сорбита), солюбилизирующего агента (т.е. полоксамера 188) и носителя (т.е. поливинилпирролидона). По данным дифрактограммы твердой дисперсии, представленной на фиг.1, мидостаурин является аморфным, т.к. отсутствуют четкие пики, а наблюдается широкая линия (гало), которая свидетельствует об образовании аморфного терапевтического соединения.
Несмотря на то что настоящее изобретение подробно описано в контексте настоящего описания, следует понимать, что приведенное выше описание предназначено для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивает его объем, который определен в следующих пунктах формулы настоящего изобретения. Другие объекты, преимущества и модификации включены в объем пунктов формулы изобретения.

Claims (6)

1. Способ получения твердой дисперсии, содержащей мидостаурин, который заключается в том, что проводят стадии:
a) смешивают кристаллический мидостаурин с полимером, полоксамером и необязательно сорбитолом, при этом получают смесь;
b) обрабатывают указанную смесь в экструдере с одной зоной при нагревании указанной смеси при температуре, не превышающей температуру деградации мидостаурина; и
c) экструдируют указанную смесь, при этом получают экструдат, и указанный мидостаурин в указанном экструдате находится в аморфном состоянии.
2. Способ по п.1, который, кроме того, включает стадию прессования указанного экструдата, при этом получают твердую пероральную лекарственную форму.
3. Способ по п.1, где указанным полоксамером является полоксамер 188.
4. Способ по п.1, где указанное нагревание проводят при температуре от 50°С до 175°С.
5. Способ по п.4, где указанное нагревание проводят при температуре от 150°С до 170°С.
6. Способ по п.1, где количество указанного солюбилизирующего агента в указанной смеси составляет от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 40 мас.% в расчете на массу смеси.
RU2009109357/15A 2006-08-16 2007-08-14 Способ получения твердых дисперсий высококристаллических терапевтических соединений RU2454220C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82255606P 2006-08-16 2006-08-16
US60/822,556 2006-08-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009109357A RU2009109357A (ru) 2010-09-27
RU2454220C2 true RU2454220C2 (ru) 2012-06-27

Family

ID=38657762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009109357/15A RU2454220C2 (ru) 2006-08-16 2007-08-14 Способ получения твердых дисперсий высококристаллических терапевтических соединений

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20100038816A1 (ru)
EP (1) EP2054040B1 (ru)
JP (1) JP5546860B2 (ru)
KR (1) KR101462693B1 (ru)
CN (1) CN101516339B (ru)
AT (1) ATE503484T1 (ru)
AU (1) AU2007284615B2 (ru)
BR (1) BRPI0714963A2 (ru)
CA (1) CA2660086C (ru)
DE (1) DE602007013567D1 (ru)
ES (1) ES2363725T3 (ru)
MX (1) MX2009001636A (ru)
PL (1) PL2054040T3 (ru)
PT (1) PT2054040E (ru)
RU (1) RU2454220C2 (ru)
WO (1) WO2008021347A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10577348B2 (en) 2014-12-18 2020-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. (S)-N-(3-(6-isopropoxypyridin-3-yl)-1H-indazol-5-yl)-1-(2-(4-(4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-2-oxoethyl)-3-(methylthio)pyrrolidine-3-carboxamide compositions for pharmaceutical preparations

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1923053A1 (en) * 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
WO2009100176A2 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor
MX2010011962A (es) * 2008-04-30 2010-11-30 Novartis Ag Proceso continuo para hacer composiciones farmaceuticas.
EP2327706A1 (en) 2009-11-30 2011-06-01 Novartis AG Polymorphous forms III and IV of N-benzoyl-staurosporine
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CN102525879B (zh) * 2010-12-31 2015-01-21 正大天晴药业集团股份有限公司 制备阿瑞匹坦固体分散组合物的方法
KR102352250B1 (ko) 2014-03-25 2022-01-17 제넨테크, 인크. 세포 배양 배지에 사용하기 위한 폴록사머를 제조하는 방법
GB201502073D0 (en) * 2015-02-09 2015-03-25 Cubic Pharmaceuticals Ltd And Delta Pharmaceuticals Ltd HDEG technology
TR201901410T4 (tr) 2015-08-20 2019-02-21 Unilever Nv Geliştirilmiş Laktam Çözünürlüğü
TR201901405T4 (tr) 2015-08-20 2019-02-21 Unilever Nv Geliştirilmiş Laktam Çözünürlüğü
CN107848968B (zh) 2015-08-20 2021-06-18 荷兰联合利华有限公司 从乙醛酸制备内酰胺的方法
EP3337452B1 (en) 2015-08-20 2024-03-27 Unilever IP Holdings B.V. Encapsulated lactams
US10561142B2 (en) * 2015-08-20 2020-02-18 Conopco, Inc. Dispersed lactams
WO2017029093A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Unilever Plc Improved lactam solubility
CN107920978A (zh) 2015-08-20 2018-04-17 荷兰联合利华有限公司 改善的内酰胺溶解度
CA3018629A1 (en) * 2016-03-24 2017-09-28 Locate Therapeutics Limited Scaffolding material, methods and uses
US11510986B2 (en) * 2016-05-13 2022-11-29 Merck Patent Gmbh Hot melt extrusion composition using direct compressible excipient as plasticizer
KR20200117998A (ko) 2018-02-01 2020-10-14 코버스 파마슈티칼스, 인크. 약학적 조성물
US20190231783A1 (en) * 2018-02-01 2019-08-01 Corvus Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations
WO2020172120A1 (en) 2019-02-18 2020-08-27 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of nilotinib
CN114796149A (zh) * 2022-04-27 2022-07-29 苏州中化药品工业有限公司 一种高生物利用度的双醋瑞因胶囊剂及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2205006C2 (ru) * 1997-12-18 2003-05-27 АСТРАЗЕНЕКА Ю Кей ЛИМИТЕД Фармацевтические композиции

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3346123A1 (de) 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
IE80467B1 (en) 1995-07-03 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release formulations for poorly soluble drugs
US5837714A (en) * 1997-03-03 1998-11-17 Sanofi Solid pharmaceutical dispersions
DK0996429T3 (da) * 1997-10-27 2003-05-26 Merck Patent Gmbh Faste opløsninger og faste dispersioner i vand tungtopløselige lægemidler
US6706283B1 (en) * 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
GB9903547D0 (en) * 1999-02-16 1999-04-07 Novartis Ag Organic compounds
US20060034937A1 (en) * 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6593308B2 (en) * 1999-12-03 2003-07-15 The Regents Of The University Of California Targeted drug delivery with a hyaluronan ligand
US20020015730A1 (en) * 2000-03-09 2002-02-07 Torsten Hoffmann Pharmaceutical formulations and method for making
DE10013289A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Knoll Ag Torasemid enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
JP4330343B2 (ja) 2001-03-26 2009-09-16 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 低水溶性活性成分、界面活性剤および水溶性ポリマーを含んでなる医薬組成物
HU229938B1 (en) * 2001-05-03 2015-01-28 Hoffmann La Roche Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate
US20030212102A1 (en) * 2001-06-12 2003-11-13 Koretke Todd W Novel solid dispersion compositions
JP4644397B2 (ja) * 2001-09-05 2011-03-02 信越化学工業株式会社 難溶性薬物を含む医薬用固形製剤の製造方法
US6492379B1 (en) * 2002-02-21 2002-12-10 Super Gen, Inc. Compositions and formulations of 9-nitrocamptothecin polymorphs and methods of use therefor
GB0205253D0 (en) * 2002-03-06 2002-04-17 Univ Gent Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them
US8268352B2 (en) * 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
US7230012B2 (en) * 2002-11-14 2007-06-12 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions and dosage forms of thalidomide
GB0315012D0 (en) * 2003-06-27 2003-07-30 Leuven K U Res & Dev Zeotiles
AR047938A1 (es) * 2003-08-25 2006-03-15 Combinatorx Inc Formulaciones, conjugados y combinaciones de farmacos para el tratamiento de neoplasmas
US20050208095A1 (en) * 2003-11-20 2005-09-22 Angiotech International Ag Polymer compositions and methods for their use
CA2546248A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-09 Schering Corporation Phosphodiesterase v inhibitor formulations
US7498309B2 (en) * 2003-11-29 2009-03-03 Sangstat Medical Corporation Pharmaceutical compositions for bioactive peptide agents
AU2004318013B8 (en) * 2004-03-15 2011-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20050288481A1 (en) * 2004-04-30 2005-12-29 Desnoyer Jessica R Design of poly(ester amides) for the control of agent-release from polymeric compositions
US20060246109A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Hossainy Syed F Concentration gradient profiles for control of agent release rates from polymer matrices
MX2007002415A (es) * 2004-08-31 2007-04-23 Novartis Ag Uso de midostaurina para el tratamiento de tumores estromales gastrointestinales.
US20080038316A1 (en) * 2004-10-01 2008-02-14 Wong Vernon G Conveniently implantable sustained release drug compositions
JO2897B1 (en) * 2004-11-05 2015-09-15 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
JP2008521878A (ja) * 2004-12-02 2008-06-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法
RU2435592C2 (ru) * 2005-12-14 2011-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Композиция пролекарства для борьбы с вирусом гепатита с
PL2526771T3 (pl) * 2006-09-22 2017-06-30 Pharmacyclics Llc Inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona
US8258137B2 (en) * 2008-01-29 2012-09-04 Katholieke Universiteit Leuven Process for release of biologically active species from mesoporous oxide systems
MX2011009312A (es) * 2009-03-06 2012-02-29 Medimmune Llc Formulaciones de anticuerpos humanizados anti-cd19.
TW201120037A (en) * 2009-10-26 2011-06-16 Sunesis Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for treatment of cancer
EP2327706A1 (en) * 2009-11-30 2011-06-01 Novartis AG Polymorphous forms III and IV of N-benzoyl-staurosporine
EA201890869A3 (ru) * 2010-06-03 2019-03-29 Фармасайкликс, Инк. Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (btk)
JP5927194B2 (ja) * 2010-09-24 2016-06-01 マリンクロッド エルエルシー 治療ナノキャリアおよび／または診断ナノキャリアのターゲティングのためのアプタマーコンジュゲート
TWI592411B (zh) * 2011-02-23 2017-07-21 英特爾立秦有限責任公司 激酶抑制劑之組合及其用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2205006C2 (ru) * 1997-12-18 2003-05-27 АСТРАЗЕНЕКА Ю Кей ЛИМИТЕД Фармацевтические композиции

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10577348B2 (en) 2014-12-18 2020-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. (S)-N-(3-(6-isopropoxypyridin-3-yl)-1H-indazol-5-yl)-1-(2-(4-(4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-2-oxoethyl)-3-(methylthio)pyrrolidine-3-carboxamide compositions for pharmaceutical preparations
US10710982B2 (en) 2014-12-18 2020-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. (S)-N-(3-6-isopropoxypyridin-3-3YL)-1H-indazol-5-yl)-1-(2-(4-4(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H-yl)-2-oxoethyl)-3(methylthio)pyrrolidine-3-carboxamide compositions for pharmaceutical preparations
US11034673B2 (en) 2014-12-18 2021-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. (S)-N-(3-(6-isopropoxypyridin-3-yl)-1H-indazol-5-yl)-1-(2-(4-(4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-2-oxoethyl)-3-(methylthio)pyrrolidine-3-carboxamide compositions for pharmaceutical preparations

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0714963A2 (pt) 2013-07-30
PT2054040E (pt) 2011-06-30
WO2008021347A3 (en) 2008-08-07
US8641948B2 (en) 2014-02-04
KR101462693B1 (ko) 2014-11-17
CA2660086C (en) 2014-09-16
AU2007284615A1 (en) 2008-02-21
MX2009001636A (es) 2009-02-23
US20100038816A1 (en) 2010-02-18
JP5546860B2 (ja) 2014-07-09
CN101516339A (zh) 2009-08-26
RU2009109357A (ru) 2010-09-27
DE602007013567D1 (de) 2011-05-12
JP2010500411A (ja) 2010-01-07
EP2054040A2 (en) 2009-05-06
AU2007284615B2 (en) 2011-10-27
CA2660086A1 (en) 2008-02-21
ATE503484T1 (de) 2011-04-15
CN101516339B (zh) 2012-06-13
WO2008021347A2 (en) 2008-02-21
KR20090042961A (ko) 2009-05-04
US20120190667A1 (en) 2012-07-26
EP2054040B1 (en) 2011-03-30
ES2363725T3 (es) 2011-08-12
PL2054040T3 (pl) 2011-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2454220C2 (ru) Способ получения твердых дисперсий высококристаллических терапевтических соединений
US10874671B2 (en) Pharmaceutical compositions of nilotinib
RU2491918C2 (ru) Способ грануляции из расплава
US20110028456A1 (en) Solid Pharmaceutical Dosage Form
RU2430719C2 (ru) Способ приготовления фармацевтических композиций с нестойким пластификатором
MX2007014067A (es) Composiciones farmaceuticas que comprende imatinib y un retardador de liberacion.
JP2010500411A5 (ru)
IL260085A (en) Preparations containing a derivative of phenylaminopyrimidine
EP2701689B1 (en) Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and use thereof
TW201609195A (zh) 固體抗病毒劑型
US20090023754A1 (en) Modified release famciclovir pharmaceutical compositions
US20200222394A1 (en) Pharmaceutical compositions of lurasidone
RU2776962C1 (ru) Твердая дисперсия циннаризина
WO2018093289A1 (ru) Пероральная твердая лекарственная форма и способ ее получения

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180815