RU2491918C2 - Способ грануляции из расплава - Google Patents

Способ грануляции из расплава Download PDF

Info

Publication number
RU2491918C2
RU2491918C2 RU2011103651/15A RU2011103651A RU2491918C2 RU 2491918 C2 RU2491918 C2 RU 2491918C2 RU 2011103651/15 A RU2011103651/15 A RU 2011103651/15A RU 2011103651 A RU2011103651 A RU 2011103651A RU 2491918 C2 RU2491918 C2 RU 2491918C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
granulation
mixture
acid
copolymers
benzimidazol
Prior art date
Application number
RU2011103651/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011103651A (ru
Inventor
Чжисюй ЦЮ
Шоуфэн ЛИ
Даниел Элиот БЕНДЖАМИН
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2011103651A publication Critical patent/RU2011103651A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2491918C2 publication Critical patent/RU2491918C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения твердых фармацевтических лекарственных форм, которые содержат соединение хинолина. Например, способ по изобретению включает применение экструдера, прежде всего двухшнекового экструдера, предназначенного для грануляции из расплава соединения хинолина в смеси с эксципиентом для грануляции. 5 з.п. ф-лы, 2 пр.

Description

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу получения твердых лекарственных форм для перорального введения, содержащих в качестве лекарственного средства соединение хинолина. Признаком указанного способа является применение грануляции из расплава в экструдере. Такие твердые лекарственные формы для перорального введения можно использовать для лечения и профилактики пролиферативных заболеваний, включая рак.
Предпосылки создания изобретения
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому способу грануляции, который позволяет превращать нежелательные полиморфные модификации или смесь различных физических форм активного фармацевтического ингредиента в требуемую форму и обеспечить присутствие только требуемой формы в лекарственном продукте. В случае лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она при получении клинически требуемой безводной формы наблюдается образование моногидрата в качестве примеси, который характеризуется более низкой растворимостью. Однако, моногидрат может полностью и необратимо превращаться в безводную форму при температуре выше 140°C. В настоящем изобретении используют грануляцию из расплава при высокой температуре, что позволяет получать гранулы в чистой безводной форме, не зависимо от состава композиции исходного материала, включающего моногидрат или смесь моногидрата и безводной формы.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтических композиций, прежде всего твердых лекарственных форм для перорального применения на основе соединения хинолина, прежде всего лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она. Признаком способа по изобретению является грануляция из расплава в экструдере.
Термин «фармацевтическая композиция», использованный в данном контексте, обозначает смесь, содержащую лекарственное соединение, предназначенное для введения млекопитающему, например, человеку, с целью профилактики, лечения и контроля конкретного заболевания или состояния у млекопитающего.
Термин «фармацевтически приемлемый», использованный в данном контексте, обозначает такие соединения, материалы и композиции и/или лекарственные формы, которые, в соответствии с мнением медицинского персонала, являются пригодными для контактирования с тканями млекопитающих, прежде всего человека, при отсутствии избыточной токсичности, раздражения, аллергической ответной реакции и других осложнений в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск.
Термин «лекарственное соединение», использованный в данном контексте, обозначает любое соединение, вещество, лекарственное средство; препарат или активный ингредиент, обладающий терапевтическим или фармакологическим действием, таким как ингибирование рецепторных тирозинкиназ, и которое является пригодным для введения млекопитающим, например, человеку, в составе композиции, которая прежде всего пригодна для перорального введения. Термин «лекарственное соединение», использованный в данном контексте, включает соединения хинолина, описанные в US 6774237 и WO 2006/127926. Предпочтительным соединением является 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он формулы (I):
Figure 00000001
Более предпочтительным соединением является соединение формулы (I) в виде соли молочной кислоты, т.е. лактат 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она.
В WO 2006/127926 приводится информация о полиморфных формах и сольватах 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, которое чувствительно к ингибированию рецепторных тирозинкиназ, описанных в US 6774237 и WO 2006/127926. Указанные способы включают, но не ограничиваясь только ими, ингибирование активности VEGFR2 и FGFR3, и включают стадию введения субъекту, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества лекарственных соединений.
Термин «эксципиент для грануляции», использованный в данном контексте, обозначает любой фармацевтически приемлемый материал или соединение, которые можно подвергать грануляции из расплава в смеси с лекарственным соединением, как описано ниже. Например, эксципиент для грануляции может представлять собой полимер или неполимерный материал.
Термин «полимер», использованный в данном контексте, обозначает полимер или смесь полимеров, температура стеклования, температура размягчения или плавления которых в отдельности или в комбинации не превышает температуру плавления (или интервал температуры плавления) лекарственного соединения. Температура стеклования («Тст») представляет собой температуру, при которой происходит изменение характеристик такого полимера, например, из массы высокой вязкости образуется масса относительно более низкой вязкости. Типы полимеров включают, но не ограничиваясь только ими, водораствримые, водонабухающие, водонерастворимые полимеры и комбинации вышеперечисленных типов.
Примеры полимеров включают, но не ограничиваясь только ими,
гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, например гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона(например, поливинилпирролидон), сополимеры N-винилпирролидона и винилцетата или винилпропионата,
сложные и простые эфиры целлюлозы (например, метилцеллюлоза и этилцеллюлоза), гидроксиалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилцеллюлоза), гидроксиалкилалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), фталаты целлюлозы (например, фталат-ацетат целлюлозы и фталат гидроксилпропилметилцеллюлозы) и сукцинаты целлюлозы (например, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или сукцинат-ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы),
высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида,
полиакрилаты и полиметакрилаты (например, сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимеры бутилметакрилата и 2-диметиламиноэтилметакрилата, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты)),
полиакриламиды,
полимеры винилацетата, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат,
поливиниловый спирт, и
олиго- и полисахариды, такие как каррагинаны, галактоманнаны и ксантановая камедь, или смеси одного или более указанных полимеров.
Термин «пластификатор», использованный в данном контексте, обозначает материал, который можно включать в фармацевтическую композицию с целью понижения температуры стеклования и вязкости расплава полимера благодаря увеличению свободного объема между цепями полимера. Пластификаторами являются, но не ограничиваясь только ими, вода, сорбит, сложные эфиры лимонной кислоты (например, триэтилцитрат, триацетин), низкомолекулярные полиалкиленоксиды (например, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, полиэтилен/пропиленгликоли), глицерин, пентаэритрит, моноацетат, диацетат или триацетат глицерина, пропиленгликоль, диэтилсульфосукцинат натрия, и само лекарственное вещество. Пластификатор может присутствовать в концентрации приблизительно 0-15%, например 0,5-5% в расчете на массу фармацевтической композиции. Примеры пластификаторов описаны также в справочнике The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash и др., Gower Publishing (2000).
Неполимерными эксципиентами для грануляции являются, но не ограничиваясь только ими, сложные эфиры, гидрированные масла, масла, природные воски, синтетические воски, углеводороды, жирные спирты, жирные кислоты, моноглицериды, диглицериды, триглицериды и их смеси.
Примеры сложных эфиров, таких как сложные эфиры глицерина, включают, но не ограничиваясь только ими, моностеарат глицерина, например, CAPMUL GMS (фирма Abitec Corp, Columbus, ОН), падьмитостеарат глицерина, ацетилированный моностеарат глицерина, моностеарат сорбита, например, ARLACEL 60 (фирма Uniqema, New Castle, Германия), цетилпальмитат, например, CUTINA СР (фирма Cognis Corp, Дюссельдорф, Германия), стеарат магния и стеарат кальция.
Примеры гидрированных масел включают, но не ограничиваясь только ими, гидрированное касторовое масло, гидрированное хлопковое масло, гидрированное соевое масло, гидрированное пальмовое масло. Пример масла включает кунжутное масло.
Примеры восков включают, но не ограничиваясь только ими, карнаубский воск, пчелиный воск и спермацетовый воск. Примеры углеводородов включают, но не ограничиваясь только ими, микрокристаллический воск и парафин, Примеры жирных спиртов, т.е. высокомолекулярных нелетучих спиртов, содержащих от приблизительно 14 до приблизительно 31 атомов углерода, включают, но не ограничиваясь только ими, цетиловый спирт, например, CRODACOL С-70 (фирма Croda Corp, Edison, NJ), стеариловый спирт, например, CRODACOL S-95 (фирма Croda Corp), лауриловый спирт, миристиловый спирт.
Примеры жирных кислот, которые могут содержать от приблизительно 10 до приблизительно 22 атомов углерода, включают, но не ограничиваясь только ими, стеариновую кислоту, например, HYSTRENE 5016 (фирма Crompton Corp., Middlebury, СТ), декановую кислоту, пальмитиновую кислоту, лауриновую кислоту и миристиновую кислоту.
Термин «грануляция из расплава», использованный в данном контексте, относится к способу обработки, который включает следующие стадии:
(а) получение смеси лекарственного вещества по крайней мере с одним эксципиентом для грануляции,
(б) грануляция смеси с использованием экструдера при нагревании смеси до температуры, которая ниже или приблизительно равна температуре плавления (интервала температуры плавления) лекарственного соединения, и
(в) охлаждение экструдата до комнатной температуры, например, при контролируемой скорости.
Нагревание и смешивание лекарственного соединения с эксципиентом для грануляции с образованием внутренней фазы в виде гранул (т.е. из экструдата) проводят в экструдере. Например, эксципиент для грануляции может присутствовать в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 50% в расчете на массу композиции, В одном варианте эксципиент для грануляции может присутствовать в количестве от приблизительно 3 до приблизительно 25% в расчете на массу композиции. В отличие от гранул, полученных влажной грануляцией, при осуществлении способа грануляции из расплава по настоящему изобретению не требуется присутствие в ходе грануляции жидкости, например, воды, метанола, этанола, изопропанола или ацетона.
Полученные гранулы представляют собой, например, частицы лекарственного вещества, полностью или в значительной степени покрытые оболочкой из эксципиента для грануляции, или, в другом варианте, частицы лекарственного вещества, включенные полностью или в значительной мере в состав частиц эксципиента для грануляции или в смеси с ним.
В общем случае, экструдер состоит из вращающегося шнека (шнеков), установленного в неподвижном цилиндре, на одном из концов которого необязательно установлена профилирующая головка. Равномерное перемешивание материалов по всей длине шнека (например, лекарственного вещества, компонента, замедляющего скорость высвобождения, и любых других необходимых эксципиентов) обеспечивается за счет вращения шнека внутри цилиндра. Соответственно, экструдер можно разделить по крайней мере на три зоны: зона питания, зона нагрева, зона дозирования. В зоне питания исходные материалы подают в экструдер, например, из бункера. В зоне нагрева исходные материалы нагревают до температуры ниже температуры плавления лекарственного вещества. За зоной нагрева расположена зона дозирования, в которой смешанные материалы подвергают экструзии через необязательную профилирующую головку, при этом получают продукт определенной формы, например, в виде гранул или ленты. Типы экструдеров, которые прежде всего можно использовать в настоящем изобретении включают одно-, двух- и многошнековые экструдеры, которые необязательно оснащены перемешивающими лопастями.
Полученные гранулы можно перерабатывать в формы для перорального применения, например, твердые пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли, пастилки, микротаблетки, капсулы или пакетики, при добавлении стандартных эксципиентов, которые представляют собой внешнюю фазу фармацевтической композиции. Внешняя фаза фармацевтической композиции может также содержать дополнительное лекарственное соединение. Указанными твердыми пероральными лекарственными формами являются, например, стандартные пероральные лекарственные формы. Примеры указанных эксципиентов включают, но не ограничиваясь только ими, замедлители высвобождения, пластификаторы, дезинтегрирующие агенты, связующие агенты, смазывающие вещества, скользящие вещества, стабилизирующие агенты, наполнители и разбавители. Специалист в данной области техники может выбрать один или более указанных эксципиентов в зависимости от конкретных требуемых свойств твердой пероральной лекарственной формы с использованием простых стандартных экспериментов без дополнительных затрат. Количество каждого эксципиента можно изменять в известном интервале. Методики и эксципиенты, которые используются при получения пероральных лекарственных форм, описаны в следующих публикациях, которые включены в описание заявки в качестве ссылок (см. The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4 изд. Ред. Rowe, American Pharmaceuticals Association (2003), Remington, the Science and Practice of Pharmacy, 20-е изд., ред. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins (2003).
Термин «замедлитель высвобождения», использованный в данном контексте, обозначает любой материал или соединение, которые замедляют высвобождение лекарственного соединения из фармацевтической композиции при пероральном введении. С использованием компонента, замедляющего высвобождение, можно получить различные системы с замедленным высвобождением, известные в данной области техники, например, диффузионную систему, систему на основе растворения и/или осмотическую систему. Замедлитель высвобождения может представлять собой полимер или неполимерное вещество. Фармацевтические композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению могут содержать, например, по крайней мере 5% замедлителя высвобождения в расчете на массу композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих агентов включают, но не ограничиваясь только ими, крахмалы, целлюлозы, натриевую соль гликолята, сшитые полимеры, например, сшитый поливинилпирролидон или кросповидон, например, POLYPLASDONE XL (фирма International Specialty Products, Wayne, NJ), сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы или натриевая соль кроскармеллозы, например AC-DI-SOL (фирма FMC), сшитая кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы и гуаровая камедь. Дезинтегрирующий агент может присутствовать в количестве от приблизительно 0% до приблизительно 10% в расчете на массу композиции. В одном варианте дезинтегрирующий агент присутствует в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 8% в расчете на массу композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых связующих агентов включают, но не ограничиваясь только ими, крахмалы, целлюлозы и их производные, например, микрокристаллическая целлюлоза, например AVICEL РН (фирма FMC, Philadelphia, PA), повидон, кополивидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксилэтилцеллюлоза и гидроксилпропилметилцеллюлоза METHOCEL (фирма Dow Chemical Corp., Midland, MI) и желатин. Связующий агент может присутствовать в количестве от приблизительно 0% до приблизительно 50% в расчете на массу композиции, например 10-40% в расчете на массу композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых смазывающих веществ и фармацевтически приемлемых скользящих веществ включают, но не ограничиваясь только ими, крахмалы, тальк, трехзамещенный фосфат кальция, стеарат кальция, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, гидрированные масла, компритол, полиэтиленгликоль. Смазывающее вещество может присутствовать в количестве от приблизительно 0% до приблизительно 10% в расчете на массу композиции. В одном варианте смазывающее вещество может присутствовать в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 1,5% в расчете на массу композиции. Скользящее вещество может присутствовать в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% в расчете на массу композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых разбавителей включают, но не ограничиваясь только ими, сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, сорбит, сахарозу и тальк. Наполнитель и/или разбавитель, например, может присутствовать в количестве от приблизительно 15% до приблизительно 40% в расчете на массу композиции.
Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению лекарственное соединение и эксципиент для грануляции смешивают в соотношении в интервале от 99:1 до 1:1 (в расчете на сухую массу) до или после добавления в бункер экструдера. В одном варианте соотношение лекарственного соединения и эксципиента для грануляции находится в интервале от 97:3 до 40:60 (в расчете на сухую массу). В другом варианте соотношение компонентов может находиться в интервале от 97:3 до 75:25 (в расчете на сухую массу). Необязательно во внутреннюю фазу можно добавлять пластификатор.
Смесь нагревают до температуры ниже температуры плавления лекарственного соединения. При нагревании смеси ее перемешивают шнеком (шнеками) экструдера. Смесь выдерживают при повышенной температуре и размешивают в течение времени, достаточного для получения гранулированного продукта. После прохождения смеси вдоль всей длины цилиндра экструдера, образуется гранулированный продукт (который является экструдатом), и гранулированную смесь охлаждают.
После охлаждения экструдат можно измельчить и затем просеивать через сито. Затем гранулы (которые представляют собой внутреннюю фазу фармацевтической композиции) смешивают с эксципиентами для твердой пероральной лекарственной формы (внешняя фаза лекарственной композиции), т.е. с наполнителями, связующими веществами, дезинтегрирующими агентами, смазывающими веществами и т.п. Полученную смесь можно затем перемешивать, например, в смесителе V-blender, а затем прессовать или формировать в таблетки, например, в монолитные таблетки, или смесью заполнять капсулы.
На таблетки необязательно можно наносить функциональное или нефункциональное покрытие, известное в области техники. Примеры методик нанесения покрытий включают, но не ограничиваясь только ими, сахарное покрытие, пленочное покрытие, нанесение покрытий микроинкапсулированием или прессованием. Примеры покрытий включают, но не ограничиваясь только ими, энтеросолюбильные покрытия, покрытия для замедленного высвобождения, покрытия для контролируемого высвобождения.
Эффективность всех фармацевтических композиций по настоящему изобретению можно оценивать в ходе стандартных клинических испытаний, например, при введении известных доз лекарственного средства для известных показаний, которые обеспечивают терапевтически эффективный уровень лекарственного соединения в крови, например, при введении доз в интервале 2,5-1000 мг лекарственного соединения в сутки млекопитающему массой 75 кг, например, взрослому человеку и стандартным моделям животных.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, состояния или нарушения, которое поддается лечению лекарственным соединением, причем указанный способ заключается в том, что субъекту, который нуждается в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем. Примеры приводятся для иллюстрации способа применения настоящего изобретения на практике.
Пример 1
  % в расчете на массу композиции Количество в таблетке (мг)
Ингредиент
Внутренняя фаза    
Моногидрат лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она 40,00% 260,0
Гидроксипропилцеллюлоза EXF 4,00% 26,0
Внешняя фаза    
Микрокристаллическая целлюлоза (AVICEL PH102) 50,5% 328,2
Натриевая соль кроскармеллозы 5,00% 32,5
Стеарат магния 0,50% 3,3
Всего 100% 650,0
Ингредиенты внутренней фазы, т.е. моногидрат лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она и гидроксипропилцеллюлозу Klusel EXF (фирма Aqualon) смешивали и перемешивали в бункерном смесителе в течение приблизительно 200 оборотов. Смесь направляли в зону загрузки или в бункер двухшнекового экструдера. Пригодным двухшнековым экструдером является фармацевтический двухшнековый экструдер PRISM 16 мм (фирма Thermo Electron Corp., Waltham, Massachusetts).
На одном из концов двухшнекового экструдера расположена профилирующая головка с размером отверстия приблизительно 3 мм, Двухшнековый экструдер состоит из пяти отдельных зон или секций цилиндра, в которых можно независимо устанавливать различные параметры. По направлению от бункера к профилирующей головке, зоны в указанном порядке нагревали до следующих температур: 145°C, 145°C, 120°C, 80°C и 40°C. Скорость вращения шнека устанавливали на 150 об/мин, но можно использовать и более высокие скорости до 400 об/мин.
Экструдат или гранулы, поступающие из экструдера, охлаждали до комнатной температуры, выдерживая их в течение 15-20 мин. Затем охлажденные гранулы просеивали через сито с размером ячеек 18 меш. Охлажденные гранулы содержат безводную форму лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она.
Для получения внешней фазы авицел и натриевую соль кроскармеллозы смешивали с полученными гранулами в пригодном бункерном смесителе, в течение приблизительно 200 оборотов. Стеарат магния сначала просеивали через сито с размером ячеек 30 меш. Затем стеарат магния перемешивали со смесью в течение приблизительно 60 оборотов. Конечную смесь прессовали в таблетки в стандартной ротационной машине для таблетирования (фирма Manesty Beta Press) при силе прессования в интервале от 6 кН до 40 кН или в прессе Claver, при силе прессования в интервале 5-15 кН. Получали монолитные таблетки твердость которых находится в интервале 100-400 Н, с приемлемой хрупкостью менее 1,0 мас.% после 500 падений.
Следующие таблетки получали аналогичным способом.
Пример 2
    Количество в таблетке (мг)
Ингредиент Мас.%
Внутренняя фаза
Моногидрат лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она 90,00% 765,0
Гидроксипропилцеллюлоза (HPC-EXF) 10,0% 85,0
Внешняя фаза
Стеарат магния Следовое количество (внешнее смазывающее вещество) Следовое количество
Всего 100% 850
 
  Сила прессования (кН) Твердость (Н) Хрупкость (%) Время распадаемости (мин)
Пример 1 7 300 0.4 ~2.5
Пример 2 12 200 0.3 ~30
Следует понимать, что настоящее изобретение описано достаточно подробно, и настоящее описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает объем изобретения, который определяется прилагаемыми пунктами формулы изобретения. Другие объекты, преимущества и модификации изобретения включены в объем прилагаемых пунктов формулы изобретения.

Claims (6)

1. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадии:
(а) смешивания лекарственного соединения лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она по меньшей мере с одним эксципиентом для грануляции с образованием смеси,
(б) перемешивания указанной смеси в экструдере при одновременном нагревании указанной смеси до температуры ниже температуры плавления указанного лекарственного соединения, и
(в) экструзии указанной смеси с получением гранул.
2. Способ по п.1, где указанным соединением является моногидрат лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она.
3. Способ по п.1 или 2, где указанный эксципиент для грануляции выбирают из группы, включающей:
поливинилпирролидон, винилацетат, винилпропионат, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталат-ацетат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат-ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленоксид, полипропиленоксид, этиленоксид, пропиленоксид, сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры этилакрилата, сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, сополимеры бутилметакрилата, сополимеры 2-диметиламиноэтилметакрилата, полиакриламиды поли(гидроксиалкилакрилатов), полиакриламиды поли(гидроксиалкилметакрилатов), винилацетат и кротоновую кислоту, частично гидролизованный поливинилацетат, поливиниловый спирт, каррагинаны, галактоманнаны, ксантановую камедь, воду, сорбит, триэтил цитрат, триацетин, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, глицерин, пентаэритрит, моноацетат, диацетат, триацетат глицерина, пропиленгликоль, диэтилсульфосукцинат натрия, моностеарат, глицерилпальмитостеарат, ацетилированный глицерилмоностеарат, моностеарат сорбита, цетилпальмитат, стеарат магния и стеарат кальция, гидрированное касторовое масло, гидрированное хлопковое масло, гидрированное соевое масло, гидрированное пальмовое масло, карнаубский воск, пчелиный воск, спермацетовый воск, микрокристаллический воск и парафин, цетиловый спирт, стеариловый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, стеариновую кислоту, декановую кислоту, пальмитиновую кислоту, лауриновую кислоту и миристиновую кислоту.
4. Способ по п.1 или 2, где указанный эксципиент для грануляции выбирают из группы, включающей сорбит, гидроксипропилцеллюлозу и пропиленэтиленгликоль.
5. Способ по п.1 или 2, где температура нагревания составляет менее 140°C.
6. Способ по п.1 или 2, где указанные гранулы содержат безводный лактат 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она.
RU2011103651/15A 2008-07-03 2009-07-02 Способ грануляции из расплава RU2491918C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13385108P 2008-07-03 2008-07-03
US61/133,851 2008-07-03
PCT/US2009/049548 WO2010003078A2 (en) 2008-07-03 2009-07-02 Melt granulation process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011103651A RU2011103651A (ru) 2012-08-10
RU2491918C2 true RU2491918C2 (ru) 2013-09-10

Family

ID=41328880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011103651/15A RU2491918C2 (ru) 2008-07-03 2009-07-02 Способ грануляции из расплава

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20110092515A1 (ru)
EP (1) EP2309987B1 (ru)
JP (1) JP2011526928A (ru)
KR (1) KR20110031485A (ru)
CN (1) CN102076329B (ru)
AU (1) AU2009266833B2 (ru)
BR (1) BRPI0913843A2 (ru)
CA (1) CA2729596A1 (ru)
ES (1) ES2393949T3 (ru)
MX (1) MX2010014566A (ru)
PL (1) PL2309987T3 (ru)
PT (1) PT2309987E (ru)
RU (1) RU2491918C2 (ru)
WO (1) WO2010003078A2 (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
JP5774853B2 (ja) 2008-01-25 2015-09-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 医薬投薬形
CA2723438C (en) 2008-05-09 2016-10-11 Gruenenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
MX2012000317A (es) 2009-07-22 2012-02-08 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente.
MX2012000369A (es) 2009-07-22 2012-02-01 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion para opioides sensibles a la oxidacion.
EP2531176B1 (en) * 2010-02-03 2016-09-07 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
RU2604676C2 (ru) 2010-09-02 2016-12-10 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль
ES2487244T3 (es) 2010-09-02 2014-08-20 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende un polímero aniónico
US20130028972A1 (en) 2011-07-29 2013-01-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
PT2736495T (pt) 2011-07-29 2017-11-30 Gruenenthal Gmbh Comprimido resistente à adulteração proporcionando libertação imediata de fármaco
BR112014019988A8 (pt) 2012-02-28 2017-07-11 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico
JP6282261B2 (ja) 2012-04-18 2018-02-21 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
GB2502080A (en) * 2012-05-15 2013-11-20 Univ Bradford Preparation of metastable polymorphs of active pharmaceutical ingredients
US9395468B2 (en) 2012-08-27 2016-07-19 Ocular Dynamics, Llc Contact lens with a hydrophilic layer
HUE048041T2 (hu) * 2013-05-27 2020-05-28 Steerlife India Private Ltd Forró olvadék-fragmentációs extruder és eljárás
BR112015029616A2 (pt) 2013-05-29 2017-07-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à adulteração com perfil de liberação bimodal
CA2907950A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
KR20160031526A (ko) 2013-07-12 2016-03-22 그뤼넨탈 게엠베하 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형
EP3570093B1 (en) 2013-11-15 2021-09-15 Tangible Science, Inc. Contact lens with a hydrophilic layer
MX371372B (es) 2013-11-26 2020-01-28 Gruenenthal Gmbh Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda.
CA2947786A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
WO2015181059A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US10525170B2 (en) 2014-12-09 2020-01-07 Tangible Science, Llc Medical device coating with a biocompatible layer
CN107889459A (zh) 2015-04-24 2018-04-06 格吕伦塔尔有限公司 具有立即释放和对溶剂萃取的抗性的抗篡改剂型
AU2016319203A1 (en) 2015-09-10 2018-02-22 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US10342886B2 (en) 2016-01-26 2019-07-09 S.C. Johnson & Son, Inc. Extruded wax melt and method of producing same
US10010638B2 (en) 2016-06-14 2018-07-03 S. C. Johnson & Son, Inc. Wax melt with filler
KR102530612B1 (ko) * 2020-08-21 2023-05-09 한국휴텍스제약 주식회사 자가과립화 기법을 이용한 딜티아젬 서방정 조성물의 제조방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007064719A2 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Novartis Ag Formulations of quinolinones
RU2006133536A (ru) * 2004-02-20 2008-03-27 Чирон Корпорейшн (Us) Модуляция воспалительных и метастатических процессов

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE19504832A1 (de) * 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
HN1998000115A (es) * 1997-08-21 1999-06-02 Warner Lambert Co Formas de dosificación farmacéuticas sólidas
RU2405539C2 (ru) * 2005-05-10 2010-12-10 Новартис Аг Экструзионный способ приготовления композиций, содержащих плохо прессующиеся лекарственные соединения
CN101166517B (zh) * 2005-05-10 2012-01-04 诺瓦提斯公司 制备含有可压性差的治疗性化合物的组合物的挤压方法
CN101218228A (zh) * 2005-05-23 2008-07-09 诺瓦提斯公司 4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮乳酸盐的结晶和其它形式
CN101316593B (zh) * 2005-11-29 2012-05-02 诺瓦提斯公司 喹啉酮类的制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2006133536A (ru) * 2004-02-20 2008-03-27 Чирон Корпорейшн (Us) Модуляция воспалительных и метастатических процессов
WO2007064719A2 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Novartis Ag Formulations of quinolinones

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0913843A2 (pt) 2015-10-20
EP2309987A2 (en) 2011-04-20
CN102076329B (zh) 2013-03-06
CA2729596A1 (en) 2010-01-07
AU2009266833B2 (en) 2013-01-31
EP2309987B1 (en) 2012-08-29
PT2309987E (pt) 2012-12-13
ES2393949T3 (es) 2013-01-02
US20110092515A1 (en) 2011-04-21
WO2010003078A3 (en) 2010-05-27
JP2011526928A (ja) 2011-10-20
RU2011103651A (ru) 2012-08-10
PL2309987T3 (pl) 2013-01-31
CN102076329A (zh) 2011-05-25
MX2010014566A (es) 2011-02-15
WO2010003078A2 (en) 2010-01-07
AU2009266833A1 (en) 2010-01-07
KR20110031485A (ko) 2011-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2491918C2 (ru) Способ грануляции из расплава
RU2404775C2 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие иматиниб и замедлитель высвобождения
JP5400377B2 (ja) 圧縮性に乏しい治療用化合物を有する組成物の製造法
KR101462693B1 (ko) 고도 결정질 치료용 화합물의 고체 분산체 제조 방법
EP2701689B1 (en) Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and use thereof
US20090023754A1 (en) Modified release famciclovir pharmaceutical compositions
WO2021074808A1 (en) Pharmaceutical composition comprising sacubitril and valsartan and process for preparation thereof
US20090148522A1 (en) Heated roller compaction process for making pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160703