RU2405539C2 - Экструзионный способ приготовления композиций, содержащих плохо прессующиеся лекарственные соединения - Google Patents

Экструзионный способ приготовления композиций, содержащих плохо прессующиеся лекарственные соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2405539C2
RU2405539C2 RU2007145522/15A RU2007145522A RU2405539C2 RU 2405539 C2 RU2405539 C2 RU 2405539C2 RU 2007145522/15 A RU2007145522/15 A RU 2007145522/15A RU 2007145522 A RU2007145522 A RU 2007145522A RU 2405539 C2 RU2405539 C2 RU 2405539C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
therapeutic compound
mixture
extruder
granules
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RU2007145522/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007145522A (ru
Inventor
ВАСАНТАВАДА Мадхав (US)
ВАСАНТАВАДА Мадхав
ЛАКШМАН Джей (US)
ЛАКШМАН Джей
ТОН Вэйцинь (US)
ТОН Вэйцинь
Т. М. СЕРАДЖУДДИН Абу (US)
Т. М. СЕРАДЖУДДИН Абу
ЙОШИ Ятиндра (US)
ЙОШИ Ятиндра
КОВАЛСКИ Джеймс (US)
КОВАЛСКИ Джеймс
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2007145522A publication Critical patent/RU2007145522A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2405539C2 publication Critical patent/RU2405539C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Способ приготовления фармацевтической композиции с немедленным высвобождением включает объединение плохо прессующегося терапевтического соединения - метформина гидрохлорида с гранулирующим компонентом - полимером, температура стеклования которого ниже температуры плавления метформина гидрохлорида, замешивание указанной смеси в экструдере при нагревании смеси до температуры, меньшей, чем температура плавления метформина гидрохлорида, и большей или равной температуре стеклования указанного полимера, экструдирование смеси с образованием гранул и прессование гранул в твердую пероральную дозированную форму. Гранулирование из расплава с применением экструдера при контролируемом повышении температуры позволяет получить фармацевтическую композицию метформина гидрохлорида с немедленным высвобождением, обладающую улучшенными свойствами прессуемости и истираемости. 9 н. и 5 з.п. ф-лы.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу приготовления твердых пероральных дозированных форм из плохо прессующихся и/или влагочувствительных лекарственных соединений. Особенностями способа является проведение гранулирования расплава с помощью экструдера.
Уровень техники
Плохая прессуемость может помешать приготовлению лекарственного соединения в виде твердой пероральной дозированной формы, например таблетки. Обычные композиции для таблеток, содержащие плохо прессующиеся лекарственные соединения, часто не обладают достаточной твердостью и являются хрупкими. Поэтому для приготовления пригодных для продажи твердых пероральных дозированных форм, в особенности таблеток, из плохо прессующихся терапевтических соединений необходимы специальные методики.
Одним путем преодоления затруднений, связанных с плохой прессуемостью, является использование мокрого гранулирования для приготовления таблеток. Это включает дополнительные операции мокрого размола, сушки и размола высушенного гранулята. Однако у таблеток, изготовленных по мокрым технологиям, в зависимости от времени и температуры хранения может меняться твердость. Поэтому у таблеток, изготовленных по мокрым технологиям, могут меняться рабочие характеристики. Кроме того, некоторые терапевтические соединения разлагаются при соприкосновении с водой, поэтому мокрое гранулирование с использованием воды может оказаться неидеальным.
Таким образом, необходим способ приготовления фармацевтических композиций плохо прессующихся терапевтических соединений, которые обладали бы необходимой твердостью при хорошей воспроизводимости. Настоящее изобретение решает эту задачу путем использования технологии гранулирования расплава. В частности, особенностью настоящего изобретения является использование экструдера для проведения гранулирования расплава.
Обычно в фармацевтике экструдирование при повышенных температурах используют для приготовления твердых дисперсий и/или твердых растворов, для чего необходимо по меньшей мере частичное плавление терапевтического соединения. Согласно изобретению неожиданно было установлено, что использование экструдеров может быть полезным для приготовления гранулированных из расплава твердых дозированных форм без необходимости плавления терапевтического соединения.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к способу приготовления фармацевтической композиции, который включает стадии объединения плохо прессующегося и/или влагочувствительного терапевтического соединения по меньшей мере с одним инертным наполнителем для гранулирования с получением смеси; смешивания или замешивания смеси в экструдере, например двушнековом экструдере, при нагревании смеси до температуры, меньшей, чем температура плавления или меньшей нижней границы диапазона плавления терапевтического соединения; и экструдирования смеси через необязательный мундштук с получением экструдата.
В предпочтительном варианте осуществления экструдат можно необязательно размолоть в гранулы и затем с использованием обычных средств спрессовать в твердую пероральную дозированную форму. В другом варианте осуществления настоящего изобретения инертным наполнителем для гранулирования является полимер, обладающий температурой стеклования, которая ниже температуры плавления терапевтического соединения. Особенно подходящие полимеры включают растворимые в воде, набухающие в воде и нерастворимые в воде полимеры.
Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, можно применять для приготовления фармацевтических композиций и немедленного высвобождения, и замедленного высвобождения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу приготовления фармацевтических композиций плохо прессующихся и/или влагочувствительных терапевтических соединений. Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает гранулирование расплава, с использованием экструдера, плохо прессующегося терапевтического соединения с инертным наполнителем для гранулирования. Гранулирование расплава плохо прессующегося терапевтического соединения осуществляется без необходимости какого-либо плавления терапевтического соединения.
При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтическая композиция" означает смесь, содержащую терапевтическое соединение, вводимую млекопитающему, например человеку, для предупреждения, лечения или устранения конкретного заболевания или патологического состояния, которым страдает млекопитающее.
При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемой" означает такие соединения, материалы, композиции и/или дозированные формы, которые с точки зрения медицинских норм применимы для взаимодействия с тканями млекопитающих, в особенности людей, без проявления чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и других осложнений в сочетании с приемлемым соотношением польза/опасность.
При использовании в настоящем изобретении термин "терапевтическое соединение" означает любое соединение, вещество, лекарственное средство, лекарственный препарат или активный ингредиент, оказывающий терапевтическое или фармакологическое воздействие, который пригоден для введения млекопитающему, например человеку, в композиции, которая является особенно подходящей для перорального введения.
При использовании в настоящем изобретении термин "плохо прессующееся" терапевтическое соединение означает соединение, которое путем приложения усилия затруднительно связать с образованием таблетки. Таблетка, полученная только из терапевтического соединения массой 1 г и спрессованная при воздействии усилия в диапазоне от 5 до 25 кН при времени воздействия до 30 с, обладает хрупкостью, равной или превышающей предельно допустимое значение, составляющее 1,0% (мас./мас.), которая определена для таблеток массой примерно 10 г (или не менее 10 таблеток) при исследовании после 500 падений сразу же после прессования. Для таких соединений до прессования может потребоваться дополнительная обработка и особая методика приготовления, например мокрое гранулирование или вальцовое уплотнение. Большие дозы терапевтического соединения также могут сделать терапевтическое соединение непригодным для прямого прессования вследствие плохой сыпучести и плохой прессуемости.
При использовании в настоящем изобретении термин "влагочувствительное" терапевтическое соединение означает, что терапевтическое соединение самопроизвольно разлагается, например, путем гидролиза по меньшей мере 1 мас.% терапевтического соединения при соприкосновении терапевтического соединения с водой.
Примеры терапевтических классов терапевтических соединений включают, но не ограничиваются только ими, антациды, противовоспалительные вещества, средства расширения коронарных сосудов, средства расширения сосудов головного мозга, средства расширения периферических сосудов, противоинфекционные средства, психотропные средства, средства против маний, стимуляторы, антигистаминные средства, противораковые терапевтические соединения, слабительные, противоотечные средства, витамины, желудочно-кишечные успокаивающие средства, противодиарейные препараты, противостенокардические терапевтические соединения, сосудорасширяющие средства, антиаритмические средства, гипотензивные терапевтические соединения, сосудосуживающие средства и средства для лечения мигрени, антикоагулирующие и антитромботические терапевтические соединения, анальгетики, антипиретики, снотворные средства, успокаивающие средства, противорвотные средства, средства против тошноты, противосудорожные средства, нейромышечные терапевтические соединения, гипер- и гипогликемические средства, тиреоидные и противотиреоидные препараты, диуретики, спазмолитические средства, маточные релаксанты, минеральные и питательные добавки, терапевтические соединения против ожирения, анаболические терапевтические соединения, эритропоэтические терапевтические соединения, противоастматические средства, отхаркивающие средства, средства подавления кашля, муколитики, терапевтические соединения, способствующие выведению мочевой кислоты, и терапевтические соединения или вещества, местно воздействующие во рту.
Типичные терапевтические соединения включают, но не ограничиваются только ими, желудочно-кишечные успокаивающие средства, такие как метоклопрамид и пропантелина бромид; антациды, такие как трисиликат алюминия, гидроксид алюминия и циметидин; противовоспалительные терапевтические соединения, такие как фенилбутазон, индометацин, напроксен, ибупрофен, флурбипрофен, диклофенак, дексаметазон, преднизон и преднизолон; терапевтические соединения для расширения коронарных сосудов, такие как глицерилтринитрат, изосорбиддинитрат и пентаэритриттетранитрат; средства расширения периферических сосудов и сосудов головного мозга, такие как солоктидий, винкамин, нафтидрофурила оксалат, кодергокрина мезилат, цикландеоат, папаверин и никотиновая кислота; противоинфекционные терапевтические соединения, такие как эритромицина стеарат, цефалексин, налидиксовая кислота, тетрациклина гидрохлорид, ампициллин, флукоксациллин натрий, гексамина манделат и гексамина гиппурат; нейролептические терапевтические соединения, такие как флуазепам, диазепам, темазепам, амитриптилин, доксепин, карбонат лития, сульфат лития, хлорпромазин, тиоридазин, трифлуперазин, флуфеназин, пиперотиазин, галоперидол, мапротилина гидрохлорид, имипрамин и дезметилимипрамин; стимуляторы центральной нервной системы, такие как метилфенидат, эфедрин, эпинефрин, изопротеренол, амфетамина сульфат и амфетамина гидрохлорид; антигистаминные терапевтические соединения, такие как дифенилгидрамин, дифенилпиралин, хлорфенирамин и бромфенирамин; противодиарейные терапевтические соединения, такие как бисакодил и гидроксид магния; слабительные терапевтические соединения, такие как диокситнатрийсульфосукцинат; питательные добавки, такие как аскорбиновая кислота, альфа-токоферол, тиамин и пиридоксин; спазмолитические терапевтические соединения, такие как дицикломин и дифеноксилат; терапевтические соединения, воздействующие на сердечный ритм, такие как верапамил, нифедипин, дилтиазем, прокаинамид, дизопирамид, бретилия тозилат, хинидина сульфат и хинидина глюконат; терапевтические соединения, применяющиеся для лечения гипертензии, такие как пропранолола гидрохлорид, гванетидина моносульфат, метилдофа, окспренолона гидрохлорид, каптоприл и гидралазин; терапевтические соединения, применяющиеся для лечения мигрени, такие как эрготамин; терапевтические соединения, влияющие на свертываемость крови, такие как эпислон-аминокапроевая кислота и протамина сульфат; анельгетические терапевтические соединения, такие как ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен, кодеина фосфат, кодеина сульфат, оксикодон, дигидрокодеина тартрат, оксикодеинон, морфин, героин, налбуфин, буторфанола тартрат, пентазоцина гидрохлорид, циклазацин, петидин, бупренорфин, скополамин и мефенамовая кислота; противоэпилептические терапевтические соединения, такие как фенитоин натрий и вальпроат натрия; нейромышечные терапевтические соединения, такие как дантролен натрий; терапевтические соединения, применяющиеся для лечения диабета, такие как метформин, толбутамид, диабеназа, глюкагон и инсулин; терапевтические соединения, применяющиеся для лечения дисфункции щитовидной железы, такие как трийодтиронин, тироксин и пропилтиоурацил; диуретические терапевтические соединения, такие как фуросемид, хлорталидон, гидрохлортиазид, спиронолактон и триамптерен; терапевтические соединения для релаксации матки, такие как ритодрин; средства подавления аппетита, такие как фенфлурамина гидрохлорид, фентермин и диэтилпроприона гидрохлорид; противоастматические терапевтические соединения, такие как аминофиллин, теофиллин, салбутамол, орципреналина сульфат и тербуталина сульфат, отхаркивающие терапевтические соединения, такие как гвайфенезин; средства подавления кашля, такие как декстрометорфан и носкапин; муколитические терапевтические соединения, такие как карбоцистеин; антисептики, такие как цетилпиридиния хлорид, тиротрицин и хлоргексидин; противоотечные терапевтические соединения, такие как фенилпропаноламин и псевдоэфедрин; снотворные терапевтические соединения, такие как дихлоральфеназон и нитразепам; противорвотные терапевтические соединения, такие как прометазина теоклат; гематопоэтические терапевтические соединения, такие как сульфат двухвалентного железа, фолиевая кислота и глюконат кальция, терапевтические соединения, способствующие выведению мочевой кислоты, такие как сульфинпиразон, аллопуринол и пробенецид и т.п.
Плохо прессующееся терапевтическое соединение (соединения) содержится в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве или концентрации. Такое терапевтически эффективное количество или концентрация известны специалисту с общей подготовкой в данной области техники, как количество или концентрация, которые меняются в зависимости от использующегося терапевтического соединения и показания к применению. Например, в контексте настоящего изобретения терапевтическое соединение может содержаться в количестве, составляющем от примерно 0,05 до примерно 99 мас.% в пересчете на фармацевтическую композицию. В одном варианте осуществления терапевтическое соединение может содержаться в количестве, составляющем от примерно 10 до примерно 95 мас.% в пересчете на фармацевтическую композицию.
При использовании в настоящем изобретении термин "немедленное высвобождение" означает быстрое высвобождение большей части терапевтического соединения, например более примерно 50%, примерно 60%, примерно 70%, примерно 80% или примерно 90%, за относительно короткий промежуток времени, например в течение 1 ч, 40 мин, 30 мин или 20 мин. после перорального введения. Особенно предпочтительными характеристиками немедленного высвобождения является высвобождение по меньшей мере или более примерно 80% терапевтического соединения в течение до 30 мин после перорального введения. Предпочтительные характеристики немедленного высвобождения для конкретного терапевтического соединения должны быть определены специалистом с общей подготовкой в данной области техники или известны ему.
При использовании в настоящем изобретении термин "замедленное высвобождение" или "модифицированное высвобождение" означает постепенное, но непрерывное или замедленное высвобождение терапевтического соединения в течение относительно длительного периода времени после перорального введения. Высвобождение должно продолжаться в течение некоторого периода и может происходить, когда фармацевтическая композиция попадет в кишечник и после этого. Замедленное высвобождение также может означать задержанное высвобождение, при котором высвобождение терапевтического соединения начинается не сразу после того, как фармацевтическая композиция попадет в желудок, а с задержкой на некоторый период времени, например до тех пор, пока фармацевтическая композиция не попадет в кишечник, в котором повышенное значение рН обеспечивает высвобождение терапевтического соединения из фармацевтической композиции.
При использовании в настоящем изобретении термин "инертный наполнитель для гранулирования" означает любой фармацевтически приемлемый материал или вещество, которое можно гранулировать в расплаве с плохо прессующимся терапевтическим соединением, как это дополнительно описано ниже. Инертным наполнителем для гранулирования, например, может быть полимер или неполимерное вещество.
При использовании в настоящем изобретении термин "полимер" означает полимер или смесь полимеров, которая сама или в комбинации обладает температурой стеклования, температурой размягчения или температурой плавления, не превышающей температуры плавления (или не выходящей за пределы диапазона плавления) плохо прессующегося терапевтического соединения. Температура стеклования ("Tg") является температурой, при которой полимер переходит от высоковязкого в относительно менее вязкое состояние. Типы полимеров включают, но не ограничиваются только ими, растворимые в воде, набухающие в воде, нерастворимые в воде полимеры и их комбинации.
Примеры полимеров включают, но не ограничиваются только ими:
гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, например, гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона (например, поливинилпирролидон), сополимеры N-винилпирролидона и винилацетата или винилпропионата; сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы (например, метилцеллюлоза и этилцеллюлоза), гидроксиалкилалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилцеллюлоза), гидроксиалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), фталаты целлюлозы (например, ацетат-фталат целлюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы) сукцинаты целлюлозы (например, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы);
высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида; полиакрилаты и полиметакрилаты (например, сополимеры метакриловая кислота/этилакрилат, сополимеры метакриловая кислота/метилметакрилат, сополимеры бутилметакрилат/2-диметиламиноэтилметакрилат, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты); полиакриламиды;
полимеры винилацетата, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат;
поливиниловый спирт; и
олиго- и полисахариды, такие как каррагенаны, галактоманнаны и ксантановая камедь или смеси одного или большего количества указанных соединений.
При использовании в настоящем изобретении термин "пластификатор" означает материал, который можно включить в фармацевтическую композицию для снижения температуры стеклования и вязкости расплава полимера путем увеличения свободного объема между полимерными цепями. Пластификаторы, например, включают, но не ограничиваются только ими, воду; цитраты (например, триэтилцитрат, триацетин); низкомолекулярные поли(алкиленоксиды) (например, поли(этиленгликоли), поли(пропиленгликоли), поли(этилен/пропиленгликоли)); глицерин, пентаэритрит, моноацетат, диацетат и триацетат глицерина; пропиленгликоль; диэтилсульфосукцинат натрия и само терапевтическое соединение. Пластификатор может содержаться в концентрации, составляющей примерно от 0 до 15%, например от 0,5 до 5 мас.% в пересчете на фармацевтическую композицию. Примеры пластификаторов также приведены в публикации The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash et al., Gower Publishing (2000).
Неполимерные инертные наполнители для гранулирования включают, но не ограничиваются только ими, сложные эфиры, гидрированные масла, масла, натуральные воска, синтетические воска, углеводороды, жирные спирты, жирные кислоты, моноглицериды, диглицериды, триглицериды и их смеси.
Примеры сложных эфиров, таких как глицериловые сложные эфиры, включают, но не ограничиваются только ими, глицерилмоностеарат, например, CAPMUL GMS, выпускающийся фирмой Abitec Corp.(Columbus, ОН); глицерилпальмитостеарат; ацетилированный моностеарат глицерина; сорбитанмоностеарат, например, ARLACEL 60, выпускающийся фирмой Uniqema (New Castle, DE); и цетилпальмитат, например, CUTINA CP, выпускающийся фирмой Cognis Corp. (Düsseldorf, Germany), стеарат магния и стеарат кальция.
Примеры гидрированных масел включают, но не ограничиваются только ими, гидрированное касторовое масло, гидрированное хлопковое масло, гидрированное соевое масло и гидрированное пальмовое масло. Пример масла включает кунжутное масло.
Примеры восков включают, но не ограничиваются только ими, карнаубский воск, пчелиный воск и спермацетовый воск. Примеры углеводородов включают, но не ограничиваются только ими, микрокристаллический воск и парафин. Примеры жирных спиртов, т.е. обладающих большой молекулярной массой нелетучих спиртов, которые содержат от примерно 14 до примерно 31 атомов углерода, включают, но не ограничиваются только ими, цетиловый спирт, например, CRODACOL С-70, выпускающийся фирмой Croda Corp. (Edison, NJ); стеариловый спирт, например, CRODACOL S-95, выпускающийся фирмой Croda Corp; лауриловый спирт и миристиловый спирт. Примеры жирных кислот, которые могут содержать от примерно 10 до примерно 22 атомов углерода, включают, но не ограничиваются только ими, стеариновую кислоту, например, HYSTRENE 5016, выпускающийся фирмой Crompton Corp.(Middlebury, СТ); декановую кислоту, пальмитиновую кислоту, лауриновую кислоту и миристиновую кислоту.
При использовании в настоящем изобретении термин "гранулирование расплава" означает указанную ниже технологию компаундирования, которая включает стадии:
(a) получения смеси плохо прессующегося терапевтического соединения по меньшей мере с одним инертным наполнителем для гранулирования;
(b) гранулирования смеси с использованием экструдера при нагревании смеси до температуры, которая меньше или примерно равна температуре плавления (или меньшей нижней границы диапазона плавления) плохо прессующегося терапевтического соединения; и
(c) охлаждения экструдата до комнатной температуры, например, с регулируемой скоростью.
Нагревание и перемешивание терапевтического соединения и инертного наполнителя для гранулирования с образованием внутренней фазы гранул (т.е. с образованием экструдата) проводят путем использования экструдера. Инертный наполнитель для гранулирования, например, может содержаться в количестве, составляющем от примерно 1 до примерно 50 мас.% в пересчете на композицию. В одном варианте осуществления инертный наполнитель для гранулирования может содержаться в количестве, составляющем от примерно 3 до примерно 25 мас.% в пересчете на композицию. Терапевтическое соединение может содержаться в количестве, составляющем от примерно 50 до примерно 99 мас.% в пересчете на композицию. В одном варианте осуществления терапевтическое соединение может содержаться в количестве, составляющем от примерно 60 до примерно 97%. В отличие от приготовления гранул по технологии мокрого гранулирования, в способе гранулирования расплава, предлагаемом в настоящем изобретении, для гранулирования не требуется обязательное применение гранулирующей жидкости, например воды, этанола, изопропанола или ацетона.
Полученные гранулы представляют собой, например, частицы терапевтического соединения, покрытые или в основном покрытые инертным наполнителем для гранулирования, или, альтернативно, частицы терапевтического соединения, в которые включен или в основном включен инертный наполнитель для гранулирования или которые включены или в основном включены в инертный наполнитель для гранулирования.
Обычно экструдер содержит вращающийся шнек (шнеки) со стационарным барабаном и с необязательным мундштуком, расположенным в конце барабана. По всей длине шнека происходит распределительное замешивание материалов (например, терапевтического соединения, вещества, задерживающего высвобождение, и любых других необходимых инертных наполнителей), обеспечиваемое вращением шнека (шнеков) в барабане. Технически экструдер можно разделить по меньшей мере на три секции: секцию загрузки, секцию нагрева и секцию дозирования. В секции загрузки сырье загружают в экструдер, например, из бункера. В секции нагрева сырье нагревают до температуры, меньшей температуры плавления плохо прессующегося терапевтического соединения. После секции нагрева расположена секция дозирования, в которой смешанные материалы экструдируются через необязательный мундштук в виде материала определенной формы, например гранул или ленты. Типами экструдеров, особенно подходящих для настоящего изобретения, являются одно-, двух- и многошнековые экструдеры, необязательно снабженные замешивающим лопастями.
После изготовления гранул их можно превратить в пероральные формы, например твердые пероральные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли, лепешки, каплеты, капсулы или пастилки, путем прибавления дополнительных обычных инертных наполнителей, которые образуют наружную фазу фармацевтической композиции. Наружная фаза фармацевтической композиции также может включать дополнительное терапевтическое соединение. Такими пероральными дозированными формами, например, являются разовые пероральные дозированные формы. Примеры таких инертных наполнителей включают, но не ограничиваются только ими, вещества, задерживающие высвобождение, пластификаторы, вещества, обеспечивающие распадаемость, связующие, смазывающие вещества, вещества, придающие скользкость, стабилизаторы, наполнители и разбавители. Специалист с общей подготовкой в данной области техники путем стандартных исследований и без излишних затруднений может выбрать один или большее количество указанных выше инертных наполнителей в соответствии с конкретными необходимыми характеристиками твердой пероральной дозированной формы. Количество каждого использующегося инертного наполнителя может меняться в диапазонах, обычных для данной области техники. В указанных ниже публикациях, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки, описаны методики и инертные наполнители, применяющиеся для приготовления пероральных дозированных форм. См. The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); и Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003).
При использовании в настоящем изобретении термин "вещество, задерживающее высвобождение", означает любой материал или вещество, которое замедляет высвобождение терапевтического соединения из фармацевтической композиции после перорального введения. Различные системы замедленного высвобождения, известные в данной области техники, можно образовать путем использования компонента, задерживающего высвобождение, например системы диффузии, системы растворения и/или осмотической системы. Вещество, задерживающее высвобождение, может быть полимерным или неполимерным. Если необходима композиция замедленного высвобождения, то фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут включать, например, не менее 5 мас.% вещества, задерживающего высвобождение, в пересчете на композицию.
Примеры фармацевтически приемлемых веществ, обеспечивающих распадаемость, включают, но не ограничиваются только ими, крахмалы, глины, целлюлозы, альгинаты, камеди, сшитые полимеры, например сшитый поливинилпирролидон или кросповидон, например POLYPLASDONE XL, выпускающийся фирмой International Specialty Products (Wayne, NJ); сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы или натриевая соль кроскармелозы, например AC-DI-SOL, выпускающийся фирмой FMC; и сшитая кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы; полисахариды сои и гуаровая камедь. Вещество, обеспечивающее распадаемость, может содержаться в количестве, составляющем от примерно 0 до примерно 10 мас.% в пересчете на композицию. В одном варианте осуществления вещество, обеспечивающее распадаемость, содержится в количестве, составляющем от примерно 0,1 до примерно 1,5 мас.% в пересчете на композицию.
Примеры фармацевтически приемлемых связующих включают, но не ограничиваются только ими, крахмалы, целлюлозы и их производные, например микрокристаллическую целлюлозу, например AVICEL РН, выпускающийся фирмой FMC (Philadelphia, РА), гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу METHOCEL, выпускающуюся фирмой Dow Chemical Corp.(Midland, MI), сахарозу, декстрозу, кукурузный сироп, полисахариды и желатин. Связующее может содержаться в количестве, составляющем от примерно 0 до примерно 50%, например 10-40 мас.% в пересчете на композицию.
Примеры фармацевтически приемлемых смазывающих веществ и фармацевтически приемлемых веществ, придающих скользкость, включают, но не ограничиваются только ими, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, крахмалы, тальк, трикальцийфосфат, стеарат магния, стеарат алюминия, стеарат кальция, карбонат магния, оксид магния, полиэтиленгликоль, порошкообразную целлюлозу и микрокристаллическую целлюлозу. Смазывающее вещество может содержаться в количестве, составляющем от примерно 0 до примерно 10 мас.% в пересчете на композицию. В одном варианте осуществления смазывающее вещество может содержаться в количестве, составляющем от примерно 0,1 до примерно 1,5 мас.% в пересчете на композицию. Веществ, придающих скользкость, может содержаться в количестве, составляющем от примерно 0,1 до примерно 10 мас.%.
Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых разбавителей включают, но не ограничиваются только ими, кондитерский сахар, прессующийся сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, сорбит, сахарозу и тальк. Наполнитель и/или разбавитель, например, может содержаться в количестве, составляющем от примерно 15 до примерно 40 мас.% в пересчете на композицию.
Для приготовления фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, терапевтическое соединение и инертный наполнитель для гранулирования смешивают в соотношении, находящемся в диапазоне от 99:1 до 1:1 (в пересчете на сухое вещество), до или после загрузки в бункер экструдера. В одном типичном варианте осуществления это отношение количества терапевтического соединения к количеству инертного наполнителя для гранулирования может находиться в диапазоне от 97:3 до 60:40 (в пересчете на сухое вещество). В другом альтернативном варианте осуществления отношение может находиться в диапазоне от 97:3 до 75:25 (в пересчете на сухое вещество). К внутренней фазе необязательно можно прибавить пластификатор.
Смесь нагревают до температуры, меньшей температуры плавления терапевтического соединения. После нагревания смеси ее также замешивают шнеками экструдера. Смесь поддерживают при повышенной температуре и перемешивают в течение периода времени, достаточного для получения гранулированного продукта. После выгрузки смеси из всего барабана получают гранулированный продукт (экструдат) и гранулированную смесь охлаждают.
После охлаждения экструдат можно размолоть и затем просеять через сито. Затем гранулы (которые образуют внутреннюю фазу фармацевтической композиции) объединяют с инертными наполнителями твердой пероральной дозированной формы (наружной фазой фармацевтической композиции), т.е. наполнителями, связующими, веществами, обеспечивающими распадаемость, смазывающими веществами и т.п. Затем объединенную смесь можно дополнительно перемешать, например, в вибрационном смесителе и затем спрессовать или сформовать в таблетки, например в цельные таблетки или поместить в капсулы.
После приготовления таблеток на них необязательно можно нанести функциональное или нефункциональное покрытие, известное в данной области техники. Примеры методик нанесения покрытия включают, но не ограничиваются только ими, нанесение покрытия из сахара, пленочного покрытия, микрокапсулирование и нанесение покрытия путем прессования. Типы покрытий включают, но не ограничиваются только ими, энтеросолюбильные покрытия, покрытия замедленного высвобождения, покрытия регулируемого высвобождения.
Применимость всех фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, можно изучить с помощью стандартных клинических исследований, например, при назначении известных доз лекарственного средства, обеспечивающих терапевтически эффективные концентрации терапевтического соединения в крови; например, использующиеся дозы находятся в диапазоне 2,5-1000 мг терапевтического соединения в сутки для млекопитающего массой 75 кг, например взрослого и по данным стандартных исследований на животных.
Настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего от заболевания, патологического состояния или нарушения, которое можно лечить терапевтическим соединением, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении.
Приведенные ниже примеры являются иллюстративными и не ограничивают объем настоящего изобретения, описанного выше. Примеры предназначены только для того, чтобы предложить методику осуществления настоящего изобретения.
Примером терапевтического соединения, подходящего для настоящего изобретения, является метформингидрохлорид. Разовая дозированная форма, например одна таблетка или капсула метформингидрохлорида, может содержать от 250 до 2000 мг метформингидрохлорида, например 250 мг, 500 мг, 750 мг, 850 мг или 1000 мг метформина. В настоящем изобретении метформингидрохлорид может содержаться во внутренней фазе готовой твердой пероральной дозированной формы.
Пример
Ингредиент Содержание, % (мас./мас.) Количество в одной таблетке (мг)
Внутренняя фаза
Метформин НСl 91% 1000
Гидроксипропилцеллюлоза 9% 99
Наружная фаза
Стеарат магния 1% 11
Всего   1110
Ингредиенты внутренней фазы, т.е. метформингидрохлорид и гидроксипропилцеллюлозу, выпускающуюся под названием KLUCEL EXF фирмой Hercules Chemical Co. (Wilmington, Delaware), объединяют и смешивают в бункерном смесителе с помощью примерно 200 вращений. Смесь подают в секцию загрузки, или в бункер двушнекового экструдера. Подходящим двушнековым экструдером является PRISM 16 мм фармацевтический двушнековый экструдер, выпускающийся фирмой Thermo Electron Corp.(Waltham, Massachusetts).
На конце двушнекового экструдера находится мундштук с отверстием диаметром примерно 3 мм. Двушнековый экструдер содержит 5 отдельных цилиндрических зон, или секций, в которых можно независимо установить разные условия. По направлению от бункера к мундштуку зоны нагреты до следующих температур: 40°C, 110°C, 130°C, 170°С и 185°С. Температуры зон нагревания не превышают температуры плавления метформингидрохлорида, которая равна примерно 232°С. Скорость вращения шнека установлена равной 150 об/мин, но может достигать 400 об/мин, и объемная скорость загрузки установлена такой, чтобы поступало примерно от 30 до 45 г материала в минуту. Количество материала, проходящего через систему, можно установить равным от 4 до 80 г/мин.
Затем экструдат, или гранулы, выходящие из экструдера, охлаждают до комнатной температуры, выдерживая их в течение примерно 15-20 мин. Затем охладившиеся гранулы просеивают через сито 18 меш (т.е. сито с ячейками размером 1 мм).
Предназначенный для наружной фазы стеарат магния сначала просеивают через сито 18 меш. Затем стеарат магния смешивают с полученными гранулами с помощью подходящего бункерного смесителя с помощью примерно 60 вращений. Полученную готовую смесь прессуют в таблетки с помощью обычного роторного таблетирующего пресса (Manesty Beta Press) с использованием прессующего усилия в диапазоне от 6 до 25 кН. Полученные таблетки являются монолитными и обладают твердостью в диапазоне от 5 до 35 кПа. Таблетки, обладающие твердостью в диапазоне от 5 до 35 кПа, характеризуются приемлемой хрупкостью, составляющей менее 1,0 мас./мас.% при исследовании после 500 падений. Кроме того, эти таблетки обладают временем распада, меньшим или равным 20 мин, определенным при использовании дисков при 37°C в 0,1 н. НСl.
В отличие от этого, в случае формования композиции примера в таблетки с помощью мокрого гранулирования или прямого прессования полученные таблетки обладают твердостью в диапазоне от 3 до 7 кПа при прессовании с усилием от 6 до 26 кН. Кроме того, эти таблетки обладают хрупкостью, превышающей 1% (мас./мас.) при исследовании после 500 падений. Таким образом, полученные результаты показывают, что способ гранулирования расплава улучшает прессуемость плохо прессующихся терапевтических соединений.
Следует понимать, что, хотя настоящее изобретение представлено с помощью подробного описания, приведенное выше описание предназначено для иллюстрации, а не для ограничения объема настоящего изобретения, которое определяется объемом приведенной ниже формулы изобретения. Другие особенности, преимущества и изменения входят в объем формулы изобретения.

Claims (14)

1. Способ приготовления фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающий стадии:
объединения плохо прессующегося терапевтического соединения метформина гидрохлорида по меньшей мере с одним гранулирующим компонентом с получением смеси, причем указанным гранулирующим компонентом является полимер, обладающий Tg, меньшей температуры плавления указанного терапевтического соединения;
замешивания указанной смеси в экструдере при нагревании указанной смеси до температуры, меньшей, чем температура плавления указанного терапевтического соединения, и большей или равной Tg указанного полимера;
экструдирования указанной смеси с образованием гранул; и прессования указанных гранул в твердую пероральную дозированную форму.
2. Способ по п.1, в котором указанный полимер выбран из группы, включающей растворимые в воде полимеры, набухающие в воде полимеры и нерастворимые в воде полимеры.
3. Способ по п.1, в котором указанная смесь дополнительно включает пластификатор.
4. Способ по п.1, в котором указанную экструзию проводят через мундштук.
5. Способ по п.1, в котором указанный экструдер является двушнековым экструдером.
6. Способ приготовления фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающий стадии:
объединения влагочувствительного терапевтического соединения метформина гидрохлорида по меньшей мере с одним гранулирующим компонентом с получением смеси, причем указанным гранулирующим компонентом является полимер, обладающий Tg, меньшей температуры плавления указанного терапевтического соединения;
замешивания указанной смеси в экструдере при нагревании указанной смеси до температуры, меньшей, чем температура плавления указанного терапевтического соединения, и большей или равной Tg указанного полимера; и
экструдирования указанной смеси с образованием гранул.
7. Способ уменьшения хрупкости таблетки, содержащей плохо прессующееся терапевтическое соединение, включающий стадии:
объединения плохо прессующегося терапевтического соединения метформина гидрохлорида по меньшей мере с одним гранулирующим компонентом с получением смеси, причем указанным гранулирующим компонентом является полимер, обладающий Tg, меньшей температуры плавления указанного терапевтического соединения;
замешивания указанной смеси в экструдере при нагревании указанной смеси до температуры, меньшей, чем температура плавления указанного терапевтического соединения, и большей или равной Tg указанного полимера;
экструдирования указанной смеси с образованием гранул; и
прессования указанных гранул в таблетку.
8. Фармацевтические гранулы, полученные способом по п.1.
9. Фармацевтические гранулы по п.8, в которых указанный метформин гидрохлорид содержится в количестве, составляющем от 250 до 2000 мг.
10. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтические гранулы по п.8, и дополнительное терапевтическое соединение.
11. Фармацевтическая композиция, включающая гранулы, полученные способом по п.1, причем указанная фармацевтическая композиция обладает твердостью, равной от 15 до 35 кПа.
12. Применение экструдера согласно способу по п.7 для уменьшения хрупкости композиции, содержащей плохо прессующееся терапевтическое соединение метформин гидрохлорид.
13. Применение экструдера согласно способу по п.1 для приготовления фармацевтической композиции, включающей плохо прессующееся терапевтическое соединение метформин гидрохлорид.
14. Применение экструдера согласно способу по п.6 для приготовления фармацевтической композиции, включающей влагочувствительное терапевтическое соединение метформин гидрохлорид.
RU2007145522/15A 2005-05-10 2006-05-08 Экструзионный способ приготовления композиций, содержащих плохо прессующиеся лекарственные соединения RU2405539C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67958705P 2005-05-10 2005-05-10
US60/679,587 2005-05-10
US69315505P 2005-06-23 2005-06-23
US60/693,155 2005-06-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007145522A RU2007145522A (ru) 2009-06-20
RU2405539C2 true RU2405539C2 (ru) 2010-12-10

Family

ID=37022916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007145522/15A RU2405539C2 (ru) 2005-05-10 2006-05-08 Экструзионный способ приготовления композиций, содержащих плохо прессующиеся лекарственные соединения

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20100152299A1 (ru)
EP (1) EP1881819A1 (ru)
JP (1) JP5400377B2 (ru)
KR (2) KR20080007357A (ru)
CN (1) CN102552162A (ru)
AU (2) AU2006244213B2 (ru)
BR (1) BRPI0608609A2 (ru)
CA (1) CA2607624A1 (ru)
IL (1) IL186456A0 (ru)
MA (1) MA29465B1 (ru)
MX (1) MX2007014041A (ru)
NO (1) NO20076298L (ru)
NZ (2) NZ585116A (ru)
RU (1) RU2405539C2 (ru)
TN (1) TNSN07415A1 (ru)
WO (1) WO2006122021A1 (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
GB2447898B (en) * 2007-03-24 2011-08-17 Reckitt Benckiser Healthcare A tablet having improved stability with at least two actives
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
WO2009134848A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Novartis Ag Continuous process for making pharmaceutical compositions
AU2009266833B2 (en) * 2008-07-03 2013-01-31 Novartis Ag Melt granulation process
PE20121067A1 (es) 2009-07-22 2012-09-05 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente
WO2011009604A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
CA2808541C (en) 2010-09-02 2019-01-08 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
WO2012028319A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
KR20140053158A (ko) 2011-07-29 2014-05-07 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
JP6282261B2 (ja) 2012-04-18 2018-02-21 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
GB201218012D0 (en) 2012-10-08 2012-11-21 Jagotec Ag Dosage forms
EP3003279A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
AU2014289187B2 (en) 2013-07-12 2019-07-11 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
US10195153B2 (en) 2013-08-12 2019-02-05 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
MX371372B (es) 2013-11-26 2020-01-28 Gruenenthal Gmbh Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda.
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CA2947786A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
WO2015181059A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
JP6371463B2 (ja) 2014-07-17 2018-08-08 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 即時放出性乱用抑止性液体充填剤形
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
WO2016170093A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles and a matrix
JP2018513872A (ja) 2015-04-24 2018-05-31 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 異なる粒子から２種の薬物の急速放出をもたらすタンパレジスタントな固定用量組合せ
JP2018517676A (ja) 2015-04-24 2018-07-05 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤
CA2983634A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
DE102018010063A1 (de) 2018-03-16 2019-09-19 Ludwig-Maximilians-Universität München Herstellung vesikulärer Phospholipid-Gele durch Schnecken-Extrusion
CN108888599B (zh) * 2018-07-26 2021-06-08 国药集团致君（深圳）制药有限公司 双氯芬酸钠缓释组合物及其制备方法
CN116887866A (zh) 2020-12-03 2023-10-13 巴特尔纪念研究院 聚合物纳米颗粒和dna纳米结构组合物及用于非病毒递送的方法
WO2022216977A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Batelle Memorial Institute Rapid design, build, test, and learn technologies for identifying and using non-viral carriers
EP4432860A1 (en) * 2021-11-16 2024-09-25 DSM IP Assets B.V. High potency granules obtainable by continuous melt granulation
EP4432861A1 (en) * 2021-11-16 2024-09-25 DSM IP Assets B.V. Granule comprising encapsulated active ingredients
WO2023145869A1 (ja) * 2022-01-31 2023-08-03 住友精化株式会社 製剤用組成物の製造方法及び製剤の製造方法
WO2023145871A1 (ja) * 2022-01-31 2023-08-03 住友精化株式会社 製剤用組成物の製造方法及び製剤の製造方法
TW202412735A (zh) * 2022-08-31 2024-04-01 義大利商沙克米機械合作伊莫拉公司 製造固體藥劑的方法及裝置

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2571046B1 (fr) * 1984-10-03 1987-10-16 Roquette Freres Procede de preparation de mannitol granulaire directement compressible
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE19504831A1 (de) * 1995-02-14 1996-09-05 Basf Ag Feste Wirkstoffzubereitungen enthaltend Hydroxypropylcellulose
DE19504832A1 (de) * 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
DE19509806A1 (de) * 1995-03-21 1996-09-26 Basf Ag Lagerstabile Arzneiformen
DE19721467A1 (de) * 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
HN1998000115A (es) * 1997-08-21 1999-06-02 Warner Lambert Co Formas de dosificación farmacéuticas sólidas
DE19934610A1 (de) * 1999-07-23 2001-01-25 Bayer Ag Schnellfreisetzende Extrudate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie daraus erhältliche Zubereitungen
WO2002028181A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-11 Usv Limited Sustained release pharmaceutical compositions containing metformin and method of its production
WO2003004009A1 (en) * 2001-07-02 2003-01-16 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition
BR0213079A (pt) * 2001-09-28 2004-11-09 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Forma de dosagem para o tratamento da diabetes mellitus
IN192180B (ru) * 2001-09-28 2004-03-06 Ranbaxy Lab
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
FR2858556B1 (fr) * 2003-08-06 2006-03-10 Galenix Innovations Composition pharmaceutique solide dispersible et/ou orodispersible non pelliculee contenant au moins le principe actif metformine, et procede de preparation
EP1734953A4 (en) * 2004-03-02 2008-08-20 Abeille Pharmaceuticals Inc CO-PR PARATIONS OF KITS OF BIOACTIVE AGENTS
JOP20180109A1 (ar) * 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
EP1968553A2 (en) * 2005-11-09 2008-09-17 Novartis AG Process for making pharmaceutical compositions with a transient plasticizer

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRABANDER DE C ET AL: "MATRIX MINI-TABLETS BASED ON STARCH/MICROCRYSTALLINE WAX MIXTURES", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, AMSTERDAM, NL, vol.199, no.2, 20 April 2000 (2000-04-20), pages 195-203, XP001146289, ISSN: 0378-5173, abstract. *
KELEB E I; VERMEIRE A; VERVAET C; REMON JEAN PAUL: "Extrusion granulation and high shear granulation of different grades of lactose and highly dosed drugs: a comparative study", DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY, vol.30, no.6, 2004, pages 679-691, XP008069495, abstract. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20120077879A1 (en) 2012-03-29
CA2607624A1 (en) 2006-11-16
EP1881819A1 (en) 2008-01-30
AU2006244213A1 (en) 2006-11-16
US20100152299A1 (en) 2010-06-17
NO20076298L (no) 2007-12-06
AU2006244213B2 (en) 2010-05-13
IL186456A0 (en) 2008-01-20
AU2010212296A1 (en) 2010-09-02
AU2010212296B2 (en) 2011-06-16
MA29465B1 (fr) 2008-05-02
KR20080007357A (ko) 2008-01-18
NZ585116A (en) 2011-12-22
BRPI0608609A2 (pt) 2010-01-19
RU2007145522A (ru) 2009-06-20
NZ562304A (en) 2010-06-25
WO2006122021A1 (en) 2006-11-16
MX2007014041A (es) 2008-02-11
JP2008540540A (ja) 2008-11-20
JP5400377B2 (ja) 2014-01-29
TNSN07415A1 (en) 2009-03-17
KR20130135403A (ko) 2013-12-10
CN102552162A (zh) 2012-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2405539C2 (ru) Экструзионный способ приготовления композиций, содержащих плохо прессующиеся лекарственные соединения
EP2309987B1 (en) Melt granulation process
JP2519296B2 (ja) イブプロフェン除放性錠剤及びその製造方法
US11529313B2 (en) Twin-screw dry granulation for producing solid formulations
US20110071137A1 (en) Process for preparing sustained release tablets
BRPI0609910A2 (pt) composições farmacêuticas de famciclovir de liberação modificada
CN101166517B (zh) 制备含有可压性差的治疗性化合物的组合物的挤压方法
AU2011224098B2 (en) Extrusion process for making compositions with poorly compressible therapeutic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140509