PROCESO DE EXTRUSIÓN PARA PREPARAR COMPOSICIONES CON COMPUESTOS TERAPÉUTICOS POCO COMPRIMIBLES
Campo de la invención La presente invención se refiere a un proceso para preparar formas de dosificación sólidas orales de un compuesto terapéutico poco comprimible y/o sensible a la humedad. El proceso destaca el uso de granulación por fusión con un extrusor. Antecedentes de la Invención La baja compresibilidad puede impactar la capacidad de formula un compuesto terapéutico en una forma de dosificación oral sólida, e.g. , una tableta. Las formulaciones convencionales de tabletas que contienen compuestos terapéuticos poco comprimibles frecuentemente carecen de una dureza adecuada y son friables. Así, se usan técnicas especiales de formulación para formular compuestos terapéuticos poco comprimibles en formas de dosificación sólidas orales comercialmente viables, especialmente tabletas. Una manera de superar la baja compresibilidad de los compuestos terapéuticos es utilizar técnicas de granulación en húmedo para preparar la formulación de la tableta. Esto involucra operaciones unitarias adicionales de molido en húmedo, secado y molido de granulación seca. Sin embargo, las tabletas preparadas mediante método en húmedo pueden mostrar dureza incrementada como una función del tiempo y de la temperatura de almacenamiento. Por lo tanto, las tabletas preparadas mediante métodos en húmedo pueden mostrar una eficiencia variable del producto. Adicionalmente, ciertos compuestos terapéuticos son susceptibles de degradarse cuando están en contacto con agua, así, la granulación en húmedo con agua puede no ser ideal. Por lo tanto, existe una necesidad de un método para preparar composiciones farmacéuticas de compuestos terapéuticos poco comprimibles que tienen una dureza adecuada con buena reproducibilidad. Esta invención se dirige a esa necesidad utilizando técnicas de granulación en húmedo. Un aspecto particularmente inventivo de la presente invención es el uso de un extrusor para proporcionar una preparación de granulación por fusión. Tradicionalmente, los extrusores a temperaturas elevadas en un contexto farmacéutico han sido usados para la manufactura de dispersiones y/o soluciones sólidas que han requerido por lo menos una fusión parcial del compuesto terapéutico. Sorprendentemente, se ha encontrado que el uso de extrusores puede ser útil en la preparación de formas de dosificación sólidas granuladas por fusión sin la necesidad de la fusión del compuesto terapéutico. Breve Descripción de la invención La presente invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que incluye las etapas de combinar un compuesto terapéutico poco comprimible y/o sensible a la humedad con por lo menos un excipiente de granulación para formar una mezcla; mezclar o amasar la mezcla en un extrusor, e.g. un extrusor de doble husillo, mientras se calienta la mezcla a una temperatura menor que el punto de fusión o el intervalo de fusión del compuesto terapéutico; y extruir la mezcla a través de una boquilla opcional para formar una mezcla extruida. En un aspecto particular, la mezcla extruida puede opcionalmente ser molida en granulos y posteriormente comprimida usando medios convencionales en una forma de dosificación oral sólida. En otro aspecto de la presente invención, el excipiente de granulación es un polímero que tiene una temperatura de transición vitrea que es menor que el punto de fusión del compuesto terapéutico. Los polímeros particularmente útiles incluyen pol ímeros solubles en agua, hinchables en agua e insolubles en agua. El proceso inventivo de la presente invención puede ser usado para preparar ambas composiciones farmacéuticas de liberación inmediata y de liberación sostenida. Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a un proceso para preparar composiciones farmacéuticas de compuestos terapéuticos poco comprimibles y/o sensibles a la humedad. El proceso inventivo caracteriza la granulación por fusión, usando un extrusor, de un compuesto terapéutico poco comprimible con un excipiente de granulación. La granulación por fusión del compuesto terapéutico poco comprimible se lleva a cabo sin necesidad de fundir el compuesto terapéutico. Como se usa aqu í el término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla que contiene un compuesto terapéutico que es administrado a un mam ífero, e.g. , un humano con el fin de prevenir, tratar o controlar una enfermedad particular o condición que afecta al mam ífero. Como se usa aqu í el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación, que son , dentro del alcance del criterio médico correcto, adecuados para estar en contacto con los tejidos de mamíferos, especialmente humanos, sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas de medida igual a una relación riesgo /beneficio razonable. Como se usa aquí el término "compuesto terapéutico" significa cualquier compuesto, sustancia , fármaco, medicamento, o ingrediente activo que tiene un efecto terapéutico o farmacológico, y el cual es adecuado para administrarse a un mam ífero, e.g. , un humano, en una composición que es particularmente adecuada par administración oral. Como se usa aquí el término compuesto terapéutico "poco comprimible" se refiere a un compuesto que no se une fácilmente para formar una tableta con la aplicación de una fuerza. Una tableta producida únicamente del compuesto terapéutico que pesa un gramo y comprimido bajo una fuerza que varía de 5kN a 25 kN con un tiempo de secado bajo treinta segundos, proporcionaría friabilidad en o por encima de un l ímite aceptable de 1 .0% (peso/peso) cuando las tabletas que pesan aproximadamente diez gramos (o por lo menos diez unidades) son evaluadas después de quinientas caídas inmediatamente después de la compresión. Tales compuestos pueden requerir procesamiento adicional y formulación especial. Por ejemplo granulación en húmedo o compactación con rodillo antes de la compresión. Las altas dosis de un compuesto terapéutico pueden también hacer que un compuesto terapéutico no sea apropiado para compresión directa debido a la baja fluidez y baja compresibilidad . Como se usa aquí, el término compuesto terapéutico "sensible a la humedad" se refiere a un compuesto terapéutico que se degrada espontáneamente, e.g. , por la hidrólisis de por lo menos 1 % en peso del compuesto terapéutico cuando el compuesto terapéutico se pone en contacto con agua. Ejemplos de clases terapéuticas de compuestos terapéuticos incluyen, pero no están limitados a, antiácidos, sustancias antiinflamatorias, dilatadores coronarios, dilatadores cerebrales, vasodilatadores periféricos, antiinfectivos, sicotrópicos, antimaniácos, estimulantes, antihistaminas, compuestos terapéuticos anticáncer, laxantes, descongestionantes, vitaminas, sedantes gastrointestinales, preparaciones antidiarréicas, compuestos terapéuticos antiangina, vasodilatadores, antiarrítmicos, compuestos terapéuticos antihipertensivos, vasoconstrictores, y tratamientos de migraña, anticoagulantes y compuestos terapéuticos antitrombóticos, analgésicos, antipiréticos, hipnóticos, sedantes, antieméticos, anti-nausea, anticonvulsivos, compuestos terapéuticos neuromusculares, agentes hiper- e hipoglicémicos, preparaciones tiroideas y antitiroideas, diuréticos, antiespasmódicos, relajantes uterinos, aditivos minerales y nutricionales, compuestos terapéuticos antiobesidad, compuestos terapéuticos anabólicos, compuestos terapéuticos eritropoyéticos, antiasmáticos, expectorantes, supresores de la tos, mucol íticos, compuestos terapéuticos antiuricémicos, y compuestos terapéuticos o sustancias que actúan localmente en la boca. Ejemplos de compuestos terapéuticos incluyen, pero no se limitan a sedantes gastrointestinales, tales como metoclopramída y bromuro de propantelina; antiácidos, tales como trisilicato de aluminio, hidróxido de aluminio y cimetidina; compuestos terapéuticos antiinflammatorios, tales como fenilbutazona, indometacina, naproxeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, dexametasona, prednisona y prednisolona; compuestos terapéuticos vasodilatadores coronarios, tales como trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbide y tetranitrato de pentaeritritol; vasodilatadores periféricos y cerebrales, tales como soloctidilum , vincamina, naftidrofuril oxalato, mesilato de co-dergocrina, ciclandelato, papaverina y ácido nocotínico; compuestos terapéuticos antiinfectivos, tales como estearato de eritromicina, cefalexin, ácido nalidixico, clorhidrato de tetraciclina, ampicilina, flucolaxacilina sódica, mandelato de hexamina e hipurato de hexamina; compuestos terapéuticos neurolépticos, tales como fluazepam, diazepam, temazepam, amitriptilina, doxepina, carbonato de litio, sulfato de litio, clorpromazina, tioridazina, trifluperazina, flufenazina, piperotiazina, haloperidol, clorhidrato de maprotilina, imipramina y desmetilimipramina; estimulantes del sistema nervios central, tales como metilfenidato, efedrina, epinefrina, isoproterenol, sulfato de anfetamina y clorhidrato de anfetamina; compuestos terapéuticos antihistam ínicos tales como difenhidramina, difenilpiralina, clorfeniramina y bromofeniramina;
compuestos terapéuticos antidiarréicos, tales como bisacodil e hidróxido de magnesio; compuestos terapéuticos laxantes, tales como dioctil sulfosuccinato de sodio; suplementos nutricionales, tales como ácido ascórbico, alfa tocoferol, tiamina y piridoxina; compuestos terapéuticos antiespasmódicos, tales como diciclomina y difenoxilato; compuestos terapéuticos que efectúan el ritmo cardiaco, tales como verapamil, nifedepina, diltiazem, procainamida, disopiramida, tosilato de bretilio, sulfato de quinidina y gluconate de quinidina; compuestos terapéuticos usados en el tratamiento de hipertensión, tales como clorhidrato de propranolol, monosulfato de guanetidina, metildopa, clorhidrato de oxprenolol, captopril e hidralazina; compuestos terapéuticos usados en el tratamiento de migraña, tales como ergotamina; compuestos terapéuticos que efectúan la coagulación de la sangre, tales como ácido épsilon aminocaprólco y sulfato de protamina; compuestos terapéuticos analgésicos, tales como ácido acetilsalicílico, acetaminofén, fosfato de codeína, sulfato de codeína, oxicodona, tartrato de dihidrocodeina, oxicodeinona, morfina, heroína, nalbufina, tartrato de butorfanol, clorhidrato de pentazocina, ciclazacina, petidina, buprenorfina, escopolamina y ácido mefenámico; compuestos terapéuticos anti-epilépticos, tales como fenitoín sódico y valproato sódico; compuestos terapéuticos neuromusculares, tales como dantroleno sódico; compuestos terapéuticos usados en el tratamiento de diabetes, tales como metformina, tolbutamida, diabenase glucagón e insulina; compuestos terapéuticos usados en el tratamiento de la disfunción de la glándula tiroidea, tales como triyodotironina, tiroxina y propiltiouracilo;
compuestos terapéuticos diuréticos, tales como furosemida, clortalidona, hidroclortiazida, espironolactona y triamptereno; compuestos terapéuticos relajantes uterinos, tales como ritodrina; supresores del apetito, tales como clorhidrato de fenfluramina, fentermina y clorhidrato de dietilpropión; compuestos terapéuticos antiasmáticos, tales como aminofilina, teofilina, salbutamol, sulfato de orciprenalina y sulfato de terbutalina, compuestos terapéuticos expectorantes, tales como guaifenesina; supresores de la tos, tales como dextrometorfano y noscapina; compuestos terapéuticos mucolíticos, tales como carbocisteina; antisépticos, tales como cloruro de cetilpiridinio, tirotricina y clorhexidina; compuestos terapéuticos descongestionantes, tales como fenilpropanolamlna y pseudoefedrina; compuestos terapéuticos hipnóticos, tales como dicloralfenazona y nitrazepam; compuestos terapéuticos anti-nausea, tales como teoclato de prometazina; compuestos terapéuticos hemopoyéticos, tales como sulfato ferroso, ácido fólico y gluconato de calcio, compuestos terapéuticos uricosúricos, tales como sulfinpirazona, alopurinol y probenecida y los similares. El (los) compuesto(s) terapéutico(s) poco comprimible(s) está(n) presente(s) en las composiciones farmacéuticas de la presente invención en una cantidad o concentración terapéuticamente efectiva. Tal cantidad o concentración terapéuticamente efectiva es conocida para un experto en la técnica como la cantidad o concentración que varía con el compuesto terapéutico que está siendo usada y la indicación con la cual está siendo dirigida. Por ejemplo, de conformidad con la presente invención, el compuesto terapéutico puede estar presente en una cantidad en peso de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 99% en peso de la composición farmacéutica. En una modalidad, el compuesto terapéutico puede estar presente en una cantidad en peso de aproximadamente 10% a aproximadamente 95% en peso de la composición farmacéutica. Como se usa aquí, el término, "liberación inmediata" se refiere a la liberación rápida de la mayor parte del compuesto terapéutico, e.g. , mayor de aproximadamente 50% , aproximadamente 60% , aproximadamente 70% , aproximadamente 80% , o aproximadamente 90% dentro de un tiempo relativamente corto, e.g. , dentro de 1 hora, 40 minutos, 30 minutos o 20 minutos después de la ingestión oral. Condiciones particularmente útiles para liberación inmediata son la liberación de por lo menos o igual a aproximadamente 80% del compuesto terapéutico dentro de los 30 minutos después de la ingestión oral. Las condiciones particulares de la liberación inmediata para un compuesto terapéutico específico serán reconocidas o conocidas por un experto en la técnica. Como se usa aqu í el término "liberación sostenida" o "liberación modificada" se refiere a la liberación gradual pero continua o sostenida por un periodo relativamente prolongado del contenido del compuesto terapéutico después de la ingestión oral. La liberación continuará por un periodo de tiempo y puede continuar a través hasta y después de que la composición farmacéutica llegue al intestino. La liberación sostenida también puede referir a la liberación retrasada en la cual la liberación del compuesto terapéutico no comienza inmediatamente cuando la composición farmacéutica llega al estómago pero es retrasada durante un periodo de tiempo, por ejemplo, hasta cuando la composición farmacéutica llega al intestino cuando el incremento del pH es usado para desencadenar la liberación del compuesto terapéutico de la composición farmacéutica. Como se usa aqu í el término "excipiente de granulación" se refiere a cualquier material o sustancia farmacéuticamente aceptable que puede ser granulada por fusión con el compuesto terapéutico poco comprimible como se describe más adelante. El excipiente de granulación, por ejemplo, puede ser un material polimérico o no polimérico. Como se usa aqu í el término "polímero" se refiere a un pol ímero o mezcla de pol ímeros que tienen una temperatura de transición vitrea, temperatura de suavización o temperatura de fusión por si mismos o en combinación que no excede la temperatura o el punto de fusión (o intervalo de fusión) del compuesto terapéutico poco comprimible. La temperatura de transición vitrea ("Tg") es la temperatura a la cual tales características del pol ímero cambian de la de masa altamente viscosa a la de masa relativamente menos viscosa. Los tipos de pol ímeros incluyen, pero no se limitan a pol ímeros solubles en agua, hinchables en agua, insolubles en agua y combinaciones de los anteriores. Ejemplos de polímeros incluyen, pero no se limitan a: homopolímeros y copolímeros de N-vinil lactamas, e.g. , homopolímeros y copolímeros de N-vinil pirrolidona (e.g. , polivinilpirrolidona), copolímeros de N-vinil pirrolidona y vinil acetato o vinil propionato; esteres de celulosa y éteres de celulosa (e.g. , metilcelulosa y etilcelulosa) hidroxialquilcelulosas (e.g. , hidroxipropil-celulosa), hidroxialquilalquilcelulosas (e.g. , hidroxipropil metilcelulosa), ftalatos de celulosa (e.g. , acetato ftalato de celulosa y ftalato de hidroxilpropilmetilcelulosa) y succinatos de celulosa (e.g. , succinato de hidroxipropilmetilcelulosa o acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa); óxido de polialquileno de alto peso molecular tales como óxido de polietileno y óxido de polipropileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno; poliacrilatos y polimetacrilatos (e.g. , copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copol ímeros de ácido metacrílico/metil metacrilato, copolímeros de butil metacrilato/2-dimetilaminoetil metacrilato, poli(hidroxialquil acrilatos), poli (hidroxialquil metacrilatos)); poliacrilamidas; polímeros de acetato de vinilo tales como copol ímeros de acetato de vinlo y ácido crotónico, acetato de polivinilo parcialmente hidrolizados; alcohol polivin ílico; y oligo- y polisacáridos tales como carragenanos, galactomananos y goma de xantano, o mezclas e uno o más de los mismos. Como se usa aqu í, el término "plastificante" se refiere a un material que puede ser incorporado en la composición farmacéutica con el fin de disminuir la temperatura de transición vitrea y la viscosidad de fusión de un pol ímero mediante el incremento del volumen libre entre las cadenas del polímero. Los plastificantes, por ejemplo, incluyen, pero no se limitan a, agua; esteres de citrato (e.g. , trietilcitrato, triacetina); óxido de polialquileno de bajo peso molecular (e.g. , poli(etilenglicoles), polipropilenglicoles), poli(etileno/propilenglicoles)); glicerol, pentaeritritol, monoacetato, diacetato o triacetato de glicerol; propilenglicol; dietil sulfosuccinato de sodio; y el compuesto terapéutico mismo. El plastificante puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0% a 1 5% , e.g. , 0.5% a 5% en peso de la composición farmacéutica. Ejemplos de plastificantes se pueden encontrar también en The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash et al. , Gower Publishing (2000). Excipientes de granulación no poliméricos incluyen, pero no se limitan a, esteres, aceites hidrogenados, aceites, ceras naturales, ceras sintéticas, hidrocarburos, alcoholes grasos, ácidos grasos, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos y mezclas de los mismos. Ejemplos de esteres, tales como esteres de glicerilo incluyen, pero no se limitan a, monoestearato de glicerilo, e.g. , CAPMUL GMS de Abitec Corp. (Columbus, OH); palmitoestearato de glicerilo; monoestearato de glicerol acetilado; monoestearato de sorbitán, e.g. , ARLACEL 60 de Uniqema (New Castle, DE); y palmitato de cetilo, e.g. , CUTI NA CP de Cognis Corp. (Dusseldorf, Germany), estearato de magnesio y estearato de calcio. Ejemplos de aceites hidrogenados incluyen, pero no se limitan a, aceite de ricino hidrogenado; aceite de semillas algodón hidrogenado;
aceite de soya hidrogenado; y aceite de palma hidrogenado. Un ejemplo de aceite incluye aceite de ajonjolí. Ejemplos de ceras incluyen, pero no se limitan a, cera de carnauba, cera de abeja y cera de esperma de ballena. Ejemplos de hidrocarburos incluyen, pero no están limitados a, cera microcristalina y parafina. Ejemplos de alcoholes grasos, i.e. , alcoholes no volátiles de alto peso molecular que tienen de aproximadamente 14 a aproximadamente 31 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, alcohol cetílico, e.g. , CRODACOL C-70 de Croda Corp. (Edison, NJ); alcohol estearílico, e.g. , CRODACOL S-95 de Croda Corp; alcohol laurílico; y alcohol miristílico. Ejemplos de ácidos grasos que pueden tener de aproximadamente 10 a aproximadamente 22 átomos de carbono incluyen, pero no están limitados a, ácido esteárico, e.g. , H ISTRENE 5016 de Crompton Corp. (Middlebury, CT); ácido decanóico; ácido palm ítico; ácido láurico; y ácido mirístico. Como se usa aquí, el término "granulación por fusión" se refiere al siguiente proceso de elaboración que comprende las etapas de: (a) formar una mezcla de un compuesto terapéutico poco comprimible con por lo menos un excipiente de granulación; (b) granular la mezcla usando un extrusor mientras se calienta la mezcla a una temperatura que es menor de o aproximadamente el punto de fusión (o intervalo de fusión) del compuesto terapéutico poco comprimible; y (c) enfriar la mezcla extruida a temperatura ambiente, por ejemplo a una velocidad controlada.
El calentamiento y el mezclado del compuesto terapéutico y el excipiente de granulación para formar una fase interna de granulos (i.e. , de la mezcla extruida) se lleva a cabo mediante el uso del extrusor. El excipiente de granulación, e.g. , puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50% en peso de la composición. En una modalidad , el excipiente de granulación puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 3 a aproximadamente 25% en peso de la composición. El compuesto terapéutico puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 50% a aproximadamente 99% en peso de la composición. En una modalidad , el compuesto terapéutico puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 60% a aproximadamente 97% . A diferencia de los granulos hechos durante un proceso de granulación en húmedo, el proceso de granulación en húmedo de la presente invención no necesariamente requiere un fluido de granulación, por ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol o acetona durante el proceso de granulación. Los granulos resultantes son, por ejemplo, partículas del compuesto terapéutico revestido o sustancialmente revestido mediante el excipiente de granulación, o alternativamente, partículas del compuesto terapéutico embebido o sustancialmente embebido con o sin el excipiente de granulación. En general, un extrusor incluye un husillo(s) o tornillo(s) giratorio(s) dentro de un cuerpo cilindrico estacionario con una boquilla opcional colocada en un extremo del cuerpo cilindrico o barril. A lo largo de la longitud total del husillo, se proporciona un amasamiento de distribución de los materiales (e. g. , el compuesto terapéutico, el material que retarda la liberación, y cualquier otro excipiente necesario) mediante la rotación del tornillo dentro del cuerpo cil indrico. Conceptualmente, el extrusor puede estar dividido en por lo menos tres secciones: una sección de alimentación; una sección de calentamiento y una sección de dosificación. En la sección de alimentación , las materias primas son alimentadas hacia el extrusor, e.g. desde una tolva. En la sección de calentamiento, las materias primas son calentadas a una temperatura menor que la temperatura de fusión del compuesto terapéutico poco comprimible. Después de la sección de calentamiento está una sección de dosificación en la cual los materiales mezclados son extru ídos a través de una boquilla opcional en una forma particular, e.g. , granulos o tallarines. Los tipos de extrusores particularmente útiles en la presente invención son extrusores de un solo husillo, de doble husillo y de múltiples husillos, opcionalmente configurado con las paletas de amasamiento.. Una vez que los granulos son obtenidos, los granulos pueden ser formulados en formas orales, e.g. , formas de dosificación orales sólidas, tales como tabletas, pildoras, pastillas, cápsula-tableta, cápsulas o sobres, mediante la adición de excipientes convencionales adicionales que comprenden una fase externa de la composición farmacéutica. La fase externa de la composición farmacéutica también puede comprender un compuesto terapéutico adicional. Tales formas de dosificación orales sólidas, e.g. , son formas de dosificación orales unitarias. Ejemplos de tales excipientes incluyen, pero no están limitados a, retardantes de la liberación, plastificantes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, glidantes, estabilizadores, materiales de relleno y diluyentes. Un experto ordinario en la técnica puede seleccionar uno o más de los excipientes antes mencionados con respecto a las propiedades particulares deseadas de la forma de dosificación oral sólida mediante experimentación de rutina y sin ninguna carga indebida. La cantidad de cada excipiente usado puede variar dentro de intervalos convencionales en la técnica. Las siguientes referencias las cuales están todas incorporadas aqu í como referencia describen técnicas y excipientes usados para formular formas de dosificación orales. Ver The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edición , Rowe et al. , Eds. , American Pharmaceuticals Association (2003); y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Gennaro, Ed. , Lippincott Williams & Wilkins (2003). Como se usa aqu í el término "retardante de la liberación" se refiere a cualquier material o sustancia que disminuya la liberación de un compuesto terapéutico a partir de una composición farmacéutica cuando sea ingerida oralmente. Los diferentes sistemas de liberación sostenida, como se sabe en la técnica, pueden ser completados con el uso de un componente que retarda la liberación, e.g. , un sistema de difusión, un sistema de disolución y/o un sistema osmótico. Un retardante de la liberación puede ser polimérico o no polimérico por naturaleza. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, por lo menos cinco por ciento de un retardante de liberación en peso de la composición si se desea una composición de liberación sostenida. Ejemplos de desintegrantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, almidones; arcillas; celulosas; alginatos; gomas; polímeros reticulados, e.g. , polivinil pirrolidona o crospovidona reticulado, e.g. , POLYPLASDONE XL de International Specialty Products (Wayne, NJ); carboximetilcelulosa sódica reticulada o croscarmelosa sódica, e.g. , AC-DI-SOL de FMC; y carboximetilcelulosa de calcio reticulada; polisacáridos de soya; y goma guar. El desintegrante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0% a aproximadamente 1 0% en peso de la composición. En una modalidad, el desintegrante está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1 .5% en peso de la composición. Ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; celulosas y derivados de los mismos, por ejemplo, celulosa microcristalina, e.g. , AVICEL PH de FMC (Filadelfia, PA), hidroxipropil celulosa hidroxiletil celulosa e hidroxilpropilmetil celulosa METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, Ml); sucrosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina. El aglutinante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0% a aproximadamente 50%, e.g. , 1 0-40% en peso de la composición. Ejemplos de lubricantes farmacéuticamente aceptables y glidantes farmacéuticamente aceptables incluyen , pero no se limitan a, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, almidones, talco, fosfato de calcio tribásico, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, polietilenglicol, celulosa en polvo y celulosa microcristalina. El lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0% a aproximadamente 1 0% en peso de la composición. En una modalidad, el lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1 .5% en peso de la composición. El glidante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 10% en peso . Ejemplos de materiales de relleno farmacéuticamente aceptables y diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azúcar para confitar, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, sorbitol, sucrosa y talco. El material de relleno y/o diluyente, e.g. , puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 15% a aproximadamente 40% en peso de la composición. Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, un compuesto terapéutico y un excipiente de granulación se mezclan en una relación de 99: 1 a 1 : 1 (en base al peso seco) antes de, o con la adición en la tolva de un extrusor. En una modalidad ejemplar, esta relación entre el compuesto terapéutico y el excipiente de granulación puede estar en el intervalo de 97:3 a 60:40 (en base al peso seco). Aún en otra modalidad alternativa, la relación puede estar en el intervalo de 97:3 a 75:25 (en base al peso seco). Opcionalmente, se puede agregar un plastificante a la fase interna. La mezcla es calentada a una temperatura(s) menor(es) que la temperatura de fusión del compuesto terapéutico. Al ser la mezcla calentada, también es amasada por el (los) husillos(s) del extrusor. La mezcla es mantenida a la temperatura elevada y mezclada durante un tiempo suficiente par formar un producto granulado. Después de que la mezcla es conducida por toda la longitud del cuerpo cilindrico, se obtiene un producto granulado (que es la mezcla extruida), y la mezcla granulada es enfriada. Después del enfriamiento la mezcla extruida puede ser molida y posteriormente tamizada a través de una criba. Los granulos (que constituyen la fase interna de la composición farmacéutica) se combinan entonces con excipientes de la forma de dosificación oral sólida (la fase externa de la composición farmacéutica), i.e. , materiales de relleno, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes y etc. La mezcla combinada puede ser además mezclada a través de un mezclador en V, y posteriormente comprimida o moldeada en una tableta, por ejemplo una tableta monolítica, o encapsulada por una cápsula Una vez que son obtenidas las tabletas, se pueden revestir opcionalmente con un recubrimiento funcional o monofuncional conforme a lo conocido en la técnica. Ejemplos de técnicas de revestimiento incluyen, pero no están limitados a, recubrimiento con azúcar, revestimiento con película, microencapsulación y revestimiento por compresión. Los tipos de recubrimiento incluyen, pero no están limitados a recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación sostenida, recubrimientos de liberación controlada. La utilidad de todas las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede ser observada en pruebas clínicas estándar en, por ejemplo, indicaciones conocidas de dosificaciones de fármaco que proporcionan niveles en la sangre terapéuticamente efectivos del compuesto terapéutico; por ejemplo usando dosificaciones en el intervalo de 2.5-1000 mg del compuesto terapéutico por d ía para un mam ífero de 75 kg , e.g. , adulto y en modelos estándar de animales. La presente invención proporciona un método de tratamiento de un sujeto que sufre de una enfermedad, condición o trastorno tratable con un compuesto terapéutico que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la presente invención a un sujeto en necesidad de tal tratamiento. Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitativos del alcance de la invención aqu í descrito. Los ejemplos solo tienen el propósito de sugerir un método para llevar a la práctica la invención. Un ejemplo de un compuesto terapéutico apropiado para la presente invención es el clorhidrato de metformina. Una forma de dosificación unitaria, e.g. , una sola tableta o cápsula, de clorhidrato de metformina, puede comprender entre 250 mg a 2000 mg de clorhidrato de metformina, e.g. , 250 mg, 500 mg, 750 mg , 850 mg ó 1 000 mg de metformina. En la presente invención, el clorhidrato de metformina puede estar presente en la fase interna de la forma de dosificación oral sólida final.
Ejemplo
Los ingredientes de la fase interna i. e. clorhidrato de metformina e hidroxipropil celulosa, disponible como KLUCEL EXF de Hercules Chemical Co. (Wilmington, Delaware) son combinados y mezclados en un mezclador de silo durante aproximadamente doscientas rotaciones. La mezcla es introducida hacia la sección de alimentación, o tolva, de un extrusor de doble husillo. Un extrusor de doble husillo adecuado es el extrusor de doble husillo farmacéutico PRISM de 16 mm disponible de Thermo Electron Corp. (Waltham , Massachusetts). Colocada al final del extrusor de doble husillo está una boquilla con un orificio de aproximadamente 3 mm . El extrusor de doble husillo está configurado con cinco zonas de individuales del cuerpo cilindrico, o secciones, que pueden ser ajustadas independientemente a diferentes parámetros. Comenzando desde la tolva hacia la boquilla, las zonas son calentadas respectivamente a las siguientes temperaturas: 40°C, 1 10°C, 1 30°C, 1 70°C y 185°C. Las temperaturas de las zonas de calentamiento no exceden la temperatura de fusión del clorhidrato de metformina la cual es de aproximadamente 232°C. La velocidad del husillo es ajustada a 1 50 rpm, pero puede ser tan alta como 400 rpm, y la proporción de la alimentación volumétrica es ajustada para suministrar entre aproximadamente 30 a 45 gramos de material por minuto. La tasa de rendimiento total puede ser ajustada de 4 g/min a 80 g/min. La mezcla extruida o granulos, del extrusor son enfriados entonces a temperatura ambiente permitiendo que permanecieran de aproximadamente quince minutos a veinte minutos. Los granulos enfriados son posteriormente tamizados a través de una criba de malla 18 (i. e. , una criba de un mm). Para la fase externa, el estearato de magnesio se pasa primero a través de una malla 18. El estearato de magnesio se mezcla entonces con los granulos obtenidos usando un mezclador de silo durante aproximadamente sesenta rotaciones. La mezcla final resultante se comprime en tabletas usando una prensa convencional de tabletas giratoria (Manesty Beta Press) usando una fuerza de compresión que varía entre 6kN y 25 kN. Las tabletas resultantes son monolíticas y tienen una dureza que varía de 5 kP a 35 kP. Las tabletas que tienen una dureza que varía de 1 5 kP a 35 kP dieron por resultado una friabilidad aceptable menor de 1 .0% peso/peso después de quinientas caídas. Además, estas tabletas tienen un tiempo de desintegración menor de o igual a veinte minutos con discos a 37°C en HCl 0.1 N. En contraste, cuando la formulación del Ejemplo 1 es preparada en tabletas por granulación en húmedo o compresión directa, las tabletas resultantes tienen una dureza de que varía de 3 kP a 7 kP cuando se comprimen entre 6 kN y 26 kN. Además, estas tabletas resultaron en una friabilidad mayor de 1 % (peso/peso) después de quinientas caídas. Así, los resultados muestran que el proceso de granulación por fusión aumenta la compresibilidad de compuestos terapéuticos poco comprimibles. Se entiende que aunque la presente invención se ha descrito en conjunción con la descripción detallada de la misma que la descripción anterior tiene el propósito de ilustrar y no de limitar el alcance de la invención, el cual está definido por el alcance de las siguientes reivindicaciones. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del alcance de las reivindicaciones.