BRPI0608609A2

BRPI0608609A2 - processo de extrusço para preparaÇço de composiÇÕes com compostos terapÊuticos fracamente compressÍveis

Info

Publication number: BRPI0608609A2
Application number: BRPI0608609-8A
Authority: BR
Inventors: Madhav Vasanthavada; Jay Lakshman; Wei-Qin Tong; Abu T M Serajuddin; Yatindra Joshi; James Kowalski
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-05-10
Filing date: 2006-05-08
Publication date: 2010-01-19
Also published as: TNSN07415A1; JP2008540540A; NO20076298L; US20100152299A1; EP1881819A1; US20120077879A1; CN102552162A; KR20130135403A; CA2607624A1; AU2006244213B2; AU2010212296B2; JP5400377B2; AU2010212296A1; MX2007014041A; KR20080007357A; WO2006122021A1; NZ585116A; RU2007145522A; MA29465B1; AU2006244213A1

Abstract

PROCESSO DE EXTRUSçO PARA PREPARAÇçO DE COMPOSIÇÕES COM COMPOSTOS TERAPÊUTICOS FRACAMENTE COMPRESSÍVEIS. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de formas de dosagens sólidas que contêm composto terapêutico fracamente compressível. O processo, por exemplo, provê o emprego inventivo de um extrusor, especialmente um extrusor de duas hélices, para granular por fusão um composto terapêutico com um excipiente de granulação.

Description

neíatório Descritivo da Patente dé Invenção para "PROCESSO DE EXTRUSÃO PARA PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES COM COMPOSTOS TERAPÊUTICOS FRACAMENTE COMPRESSÍVEIS".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo para produção de

formas de dosagens orais sólidas de um composto terapêutico fracamente compressível e/ou sensível à umidade. O processo descreve o emprego de granulação por fusão com um extrusor. Antecedentes da Invenção Má compressibilidade pode impactar a capacidade de formula-

ção de um composto terapêutico em uma forma de dosagem oral sólida, por exemplo, um comprimido. Formulações de comprimidos convencionais que contêm compostos terapêuticos fracamente compressíveis freqüentemente são desprovidos de resistência adequada e são friáveis. Por conseguinte, técnicas de formulação especiais são empregadas para formular compostos terapêuticos fracamente compressíveis em formas de dosagens orais sólidas comercialmente viáveis, especialmente comprimidos.

Um modo para superar a má compressibilidade de compostos terapêuticos é utilizar técnicas de granulação úmida para preparar a formu- lação de comprimido. Isto envolve operações unitárias adicionais de moa-gem úmida, secagem e moagem de granulação seca. Entretanto, comprimidos preparados por métodos úmidos podem apresentar resistência incrementai como uma função do tempo e temperatura de armazenamento. Por esse motivo, comprimidos preparados por métodos úmidos podem apresento tar desempenho de produto variável. Adicionalmente, certos compostos terapêuticos são suscetíveis à degradação quando em contato com água; por conseguinte, granulação úmida com água pode não ser ideal.

Por conseguinte, há uma necessidade com relação a um método de preparação de composições farmacêuticas de compostos terapêuticos fracamente compressíveis que têm resistência adequada com boa reprodu-cibilidade. Esta invenção volta-se para esta necessidade utilizando técnicas de granulação por fusão. Um aspecto particularmente inventivo da presenteinvenção é o emprego de um extrusor para fornecer composição de granula-ção por fusão.

Tradicionalmente, extrusores a temperaturas elevadas em um contexto farmacêutico têm sido empregados para a preparação de dispersão sólida e/ou soluções sólidas que têm requerido pelo menos uma fusão parcial do composto terapêutico. Surpreendentemente, foi constatado que o emprego de extrusores pode ser útil na preparação de formas de dosagens sólidas granuladas por fusão sem a necessidade quanto a fusão do composto terapêutico.

Sumário da Invenção

A presente invenção descreve um processo para a fabricação de uma composição farmacêutica que inclui as etapas de combinar um composto terapêutico fracamente compressível e/ou sensível à umidade com pelo menos um excipiente de granulação para formar uma mistura; misturar ou amassar a mistura em um extrusor, por exemplo, um extrusor de duas héli-ces, ao mesmo tempo que aquecendo a mistura para uma temperatura menor que o ponto de fusão ou faixa de fusão do composto terapêutico; e ex-trusão da mistura através de uma tarraxa opcional formar um extrusado.

Em um aspecto particular, o extrusado pode ser opcionalmente moído em grânulos e subseqüentemente pode ser prensado empregando-se meios convencionais em uma forma de dosagem oral sólida. Em outro aspecto da presente invenção, o excipiente de granulação é um polímero que tem uma temperatura de transição vítrea que é menor que o ponto de fusão do composto terapêutico. Polímeros particularmente úteis incluem polímeros solúveis em água, dilatáveis em água e insolúveis em água.

O processo inventivo da presente invenção pode ser empregado para produzir ambas as composições farmacêuticas de liberação imediata e liberação prolongada.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo para preparar de composições farmacêuticas de compostos terapêuticos fracamente com-pressíveis e/ou sensíveis a umidade. O processo inventivo descreve granu-lação por fusão, empregando-se um extrusor, de um composto terapêutico fracamente compressível com um excipiente de granulação. A granulação por fusão do composto terapêutico fracamente compressível é realizada sem a necessidade de qualquer fusão do composto terapêutico.

Tal como empregada aqui, a expressão "composição farmacêu-

tica" se refere a uma mistura que contém um composto terapêutico a ser administrada a um mamífero, por exemplo, um ser humano a fim de prevenir, tratar ou controlar uma doença ou condição particular afetando um mamífero.

Tal como empregada aqui, a expressão "farmaceuticamente a-

ceitável" se refere a aqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagens que são, dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequados para contato com os tecidos de mamíferos, especialmente seres humanos, sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica e outras complicações do problema comensuráveis com uma relação benefício / risco razoável.

Tal como empregada aqui a expressão "composto terapêutico" significa qualquer composto, substância, fármaco, medicamento, ou ingrediente ativo tendo um efeito terapêutico ou farmacológico, e que é adequado para administração a um mamífero, por exemplo, um ser humano, em uma composição que é particularmente adequada para administração oral.

Tal como empregada aqui a expressão composto terapêutico "fracamente compressível" refere-se a um composto que não se liga facilmente para formar um comprimido na aplicação de uma força. Um comprido mido produzido somente do composto terapêutico pesando um grama e prensado sob uma força que varia de 5 kN a 25 kN com um tempo de permanência abaixo de trinta segundos, forneceria friabilidade a ou acima de um limite aceitável de 1,0% (p/p) quando comprimidos pesando aproximadamente dez gramas (ou pelo menos dez unidades) são testados depois dequinhentas gotas imediatamente após a compressão. Tais compostos podem requerer processo adicional e formulação especial, por exemplo, granulação úmida ou compactação por rolo, antes da compressão. Altas dosagensde um composto terapêutico também podem produzir um composto terapêutico não apropriado para compressão direta por causa da má fluidez e má compressibilidade.

Tal como empregado aqui, a expressão composto terapêutico 5 "sensível à umidade" refere-se a um composto terapêutico que sofre degradação espontânea, por exemplo, por hidrólise de pelo menos 1% em peso do composto terapêutico quando o composto terapêutico contacta a água.

Exemplos de classes terapêuticas de compostos terapêuticos incluem, mas não estão limitados a, antiácidos, substâncias antiinflamató- rias, dilatadores coronários, dilatadores cerebrais, vasodilatadores periféricos, antiinfecciosos, psicotrópicos, antimaníacos, estimulantes, anti-histaminas, compostos terapêuticos anticâncer, laxativos, descongestionantes, vitaminas, sedativos gastrointestinais, preparações antidiarréicas, compostos terapêuticos anti-anginais, vasodilatadores, antiarrítmicos, compostos terapêuticos anti-hipertensivos, tratamentos de enxaqueca e vasoconstrito-res, anticoagulantes e compostos terapêuticos antitrombóticos, analgésicos, antipiréticos, hipnóticos, sedativos, antieméticos, anti-nauseantes, anticon-vulsivantes, compostos terapêuticos neuromusculares, agentes hiper- e hi-poglicêmicos, preparações para tiróide e antitiróides, diuréticos, antiespas-módicos, relaxantes uterinos, aditivos minerais e nutricionais, compostos terapêuticos antiobesidade, compostos terapêuticos anabólicos, compostos terapêuticos eritropoéticos, antiasmáticos, expectorantes, supressores de tosse, mucolíticos, compostos terapêuticos antiuricêmicos, e compostos ou substâncias terapêuticos que agem localmente na boca. Compostos terapêuticos exemplares incluem, mas não estão

limitados a, sedativos gastrointestinais, tais como brometo de metocloprami-da e propantelina; antiácidos, tais como trissilicato dê alumínio, hidróxido e cimetidina de alumínio; compostos terapêuticos antiinflamatórios, tais como fenilbutazona, indometacina, naproxeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, diclofena- co, dexametasona, prednisona e prednisolona; compostos terapêuticos vasodilatadores coronários, tais como trinitrato de glicerila, dinitrato de isossor-beto e tetranitrato de pentaeritritol; vasodilatadores periféricos e cerebrais,tais como soloctidílio, vincamina, naftidrofurila, oxalato, mesilato de co-dergocrina, ciclandelato, papaverina e ácido nicotínico; compostos terapêuticos antiinfectivos, tais como estearato de eritromicina, cefalexina, ácido nali-díxico, cloridrato de tetraciclina, ampicilina, sódio de flucolaxacilina, mande-5 lato de hexamina e hipurato de hexamina; compostos terapêuticos neurolép-ticos, tais como fluazepam, diazepam, temazepam, amitriptilina, doxepina, carbonato de lítio, sulfato de lítio, clorpromazina, tioridazina, trifluperazina, flufenazina, piperotiazina, haloperidol, cloridrato de maprotilina, imipramina e desmetilimipramina; estimulantes nervosos centrais, tais como metilfenidato, 10 efedrina, epinefrina, isoproterenol, sulfato de anfetamina e cloridrato de anfe-tamina; compostos terapêuticos anti-histamínicos tais como difenidramina, difenilpiralina, clorfeniramina e bronfeniramina; compostos terapêuticos anti-diarréicos, tais como bisacodila e hidróxido de magnésio; compostos terapêuticos laxativos, tais como sulfossucinato de sódio de dioctila; suplemen-15 tos nutricionais, tais como ácido ascórbico, tocoferol alfa, tiamina e piridoxi-na; compostos terapêuticos antiespasmódicos, tais como diciclomina e dife-noxilato; compostos terapêuticos efetuando o ritmo cardíaco, tal como vera-pamila, nifedepina, diltiazem, procainamida, disopiramida, tosilato de bretílio, sulfato de quinidina e gluconato de quinidina; compostos terapêuticos em-20 pregados no tratamento de hipertensão, tais como cloridrato de propranolol, monossulfato guanetidina, metildopa, cloridrato de oxprenolol, captoprila e hidralazina; compostos terapêuticos empregados no tratamento de enxaqueca, tais como ergotamina; compostos terapêuticos efetuando coagulação do sangue, tais como ácido épsilon aminocapróico e sulfato de protamina; cornas postos terapêuticos analgésicos, tais como ácido acetilsalicílico, acetamino-feno, fosfato de codeína, sulfato de codeína, oxicodona, tartarato de diidro-codeína, oxicodeinona, morfina, heroína, nalbufina, tartarato de butorfanol, cloridrato de pentazocina, ciclazacina, petidina, buprenorfina, escopolamina e ácido mefenâmico; compostos terapêuticos antiepilépticos, tais como sódio 30 de fenitoína e valproato de sódio; compostos terapêuticos neuromusculares, tais como sódio de dantroleno; compostos terapêuticos empregados no tratamento de diabetes, tais como metformina, tolbutamida, diabenase gluca-gon e insulina; compostos terapêuticos empregados no tratamento de dis-função da glândula tiróide, tais como triiodotironina, tiroxina e propiltiouracila; compostos terapêuticos diuréticos, tais como furosemida, clortalidona, hidro-clortiazida, espironolactona e triamptereno; compostos terapêuticos de rela-5 xante uterino, tais como ritodrina; supressores de apetite, tais como cloridra-tos de fenfluramina, fentermina e cloridrato de dietüpropriona; compostos terapêuticos antiasmático, tais como aminofilina, teofilina, salbutamol, sulfato de orciprenalina e sulfato de terbutalina, compostos terapêuticos expectoran-te, tais como guaifenesina; supressores de tosse, tais como dextrometorfanoe noscapina; compostos terapêuticos mucolíticos, tais como carbocisteína; anti-sépticos, tais como cloreto de cetilpiridínio, tirotricina e clorexidina; compostos terapêuticos descongestionantes, tais como fenilpropanolamina e pseudoefedrina; compostos terapêuticos hipnóticos, tais como dicloralfena-zona e nitrazepam; compostos terapêuticos antináuseas, tais como teoclato de prometazina; compostos terapêuticos hemopoéticos, tais como sulfato ferroso, ácido fólico e gliconato de cálcio, compostos terapêuticos uricosúri-cos, tais como sulfimpirazona, alopurinol e probenecida e outros mais.

O(s) composto(s) terapêutico(s) fracamente compressível(is) está(ão) presente(s) nas composições farmacêuticas da presente invençãoem uma concentração ou quantidade terapeuticamente eficaz. Uma tal concentração ou quantidade terapeuticamente eficaz é conhecida por alguém versado na técnica assim como a quantidade ou concentração varia com o composto terapêutico sendo empregado e a indicação que está sendo seguida. Por exemplo, de acordo com a presente invenção, o composto tera- pêutico pode estar presente em uma quantidade através de peso de cerca de 0,05%, a cerca de 99% em peso de composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o composto terapêutico pode estar presente em uma quantidade em peso de cerca de 10% a cerca de 95% em peso da composição farmacêutica.Tal como empregado aqui, a expressão "liberação imediata" re-

fere-se à liberação rápida da maior parte do composto terapêutico, por e-xemplo, maior que cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de80%, ou cerca de 90% dentro de um tempo relativamente curto, por exemplo, em 1 hora, 40 minutos, 30 minutos ou 20 minutos depois da ingestão oral. Condições particularmente úteis para liberação imediata são liberação de pelo menos ou igual a aproximadamente 80% do composto terapêutico 5 em trinta minutos após a ingestão oral. As condições de liberação imediata particulares para um composto terapêutico específico serão reconhecidas ou conhecidas por alguém de ordinário versatilidade na técnica.

Tal como empregado aqui, a expressão "liberação prolongada", ou "liberação modificada", se refere a liberação gradual mas contínua ou prolongada durante um período relativamente prolongado do conteúdo do composto terapêutico após a ingestão oral. A liberação continuará durante um período de tempo e pode continuar por até e depois que a composição farmacêutica alcance o intestino. Liberação prolongada também pode se referir a liberação retardada na qual a liberação do composto terapêutico não começa imediatamente quando a composição farmacêutica alcança o estômago porém é retardada durante um período de tempo, por exemplo, até quando a composição farmacêutica alcance o intestino quando o pH crescente é empregado para ativar a liberação do composto terapêutico da composição farmacêutica. Tal como empregada aqui a expressão "excipiente de granula-

ção" se refere a qualquer material ou substância farmaceuticamente aceitável que pode ser granulado por fusão com o composto terapêutico fracamente compressível como também descrito abaixo. O excipiente de granulação, por exemplo, pode ser um polímero ou um material não polimérico. >v25 Tal como empregado aqui o termo "polímero" se refere a um po-

límero ou mistura de polímeros que têm uma temperatura de transição ví-trea, temperatura de amolecimento ou temperatura de fusão por si só ou em combinação não excedendo o ponto de fusão (ou faixa de fusão) do composto terapêutico fracamente compressível. A temperatura de transição ví- trea ("Tg") é a temperatura na qual as características de tal polímero mudam daquelas de massa altamente viscosa para aquelas de relativamente menos viscosa. Tipos de polímeros incluem, mas não estão limitados a, polímerossolúveis em água, dilatáveis em água, insolúveis em água e combinações dos anteriores.

Exemplos de polímeros incluem, mas não estão limitados a: homopolímeros e copolímeros de lactans de N-vinila, por exem- pio, homopolímeros e copolímeros de pirrolidona de N-vinila (por exemplo, polivinilpirrolidona), copolímeros de pirrolidona de N-vinila e acetato de vinila ou propionato de vinila;

ésteres de celuloses e éteres de celulose (por exemplo, metilce-lulose e etilcelulose) hidroxialquilceluloses (por exemplo, hidroxipropilcelulo-10 se), hidroxialquilalquilceluloses (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), fta-latos celuloso (por exemplo, ftalato de acetato celuloso e ftalato de hidroxil-propilmetilcelulose) e sucinatos de celulose (por exemplo, sucinato de hidroxipropilmetilcelulose ou sucinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose);

óxidos de polialquileno altamente moleculares tais como oxido 15 de polietileno e oxido de polipropileno e copolímeros de oxido de etileno e oxido de propileno;

poliacrilatos e polimetacrilatos (por exemplo, copolímeros de á-cido metacrílico/ acrilato de etila, copolímeros de ácido metacrílico / metacri-lato de metila, copolímeros de metacrilato de butila /metacrilato de 2-20 dimetilaminoetila, poli(acrilatos de hidroxialquila), poli(metacrilatos de hidro-xialquila));

poliacrilamidas;

polímeros de acetato de vinila tais como copolímeros de acetato de vinila e ácido crotônico, acetato de polivinila parcialmente hidrolisado; 25 álcool de polivinila; e

oligo- e polissacarídeos tais como carrageninas, galactomana-nas e goma xantan, ou misturas de uma ou mais destas.

Tal como empregado aqui, o termo "plastificante" se refere a um material que pode ser incorporado na composição farmacêutica a fim de di-30 minuir a temperatura de transição vítrea e a viscosidade de fusão de um polímero pelo aumento do volume livre entre cadeias de polímeros. Plastifican-tes, por exemplo, incluem, mas não estão limitados a, água; ésteres de citra-to (por exemplo, trietilcitrato, triacetina); poli(óxidos de alquileno) de baixo peso molecular (por exemplo, poli(etileno glicóis), poli(propileno glicóis), po-li(etileno/propileno glicóis)); glicerol, pentaeritritol, monoacetato, diacetato ou triacetato de glicerol; propileno glicol; sulfossucinato de dietila de sódio; e o próprio composto terapêutico. O plastificante pode estar presente em concentração de cerca de 0% a 15%, por exemplo, 0,5% a 5% em peso da composição farmacêutica. Exemplos de plastificantes também podem ser encontrados no The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash e outros, Gower Publishing (2000).

Excipientes de granulação não poliméricos incluem, mas não estão limitados a, ésteres, óleos hidrogenados, óleos, ceras naturais, ceras sintéticas, hidrocarboneto, alcoois graxos, ácidos graxos, monoglicerídeos, diglicerídeos, triglicerídeos e misturas destes.

Exemplos de ésteres, tais como ésteres de glicerila incluem, mas não estão limitados a, monoestearato de glicerila, por exemplo, CAP-MUL GMS de Abitec Corp. (Columbus, OH); palmitoestearato de glicerila; monoestearato de glicerol acetilado; monoestearato de sorbitano, por exemplo, ARLACEL 60 de Uniqema (New Castle, DE); e palmitato de cetila, por exemplo, CUTINA CP de Cognis Corp. (Düsseldorf, Alemanha), estearato de magnésio e estearato de cálcio.

Exemplos de óleos hidrogenados incluem, mas não estão limitados a, óleo de rícino hidrogenado; óleo de caroço de algodão hidrogenado; óleo de soja hidrogenado; e óleo de palma hidrogenado. Um exemplo de óleo inclui óleo de gergelim.

Exemplos de ceras incluem, mas não estão limitados a, cera de carnaúba, cera de abelha e cera de espermacete. Exemplos de hidrocarboneto incluem, mas não estão limitados a, cera microcristalina e parafina. E-xemplos de alcoois graxos, isto é, alcoois não voláteis de peso molecular elevado que têm de cerca de 14 a cerca de 31 átomos de carbono incluem,mas não estão limitados a, álcool de cetila, por exemplo, CRODACOL C-70 de Croda Corp. (Edison, NJ); álcool de estearila, por exemplo, CRODACOL S-95 de Croda Corp; álcool de laurila; e álcool de miristila. Exemplos de áci-dos graxo que podem ter de cerca de 10 a cerca de 22 átomos de carbono incluem, mas não estão limitados a, ácido esteárico, por exemplo, HYS-TRENE 5016 de Crompton Corp. (Middlebury, CT); ácido decanóico; ácido palmítico; ácido láurico; e ácido mirístico. 5 Tal como empregada aqui, a expressão "granulação por fusão"

se refere ao seguinte processo de composição que compreende as etapas de:

(a) formação de uma mistura de um composto terapêutico fracamente compressível com pelo menos um excipiente de granulação;(b) granulação da mistura empregando-se um extrusor enquanto

que aquecendo a mistura para uma temperatura que é menor que ou próxima ao ponto de fusão (ou faixa de fusão) do composto terapêutico fracamente compressível; e

(c) resfriamento do extrusado para a temperatura ambiente, por exemplo, a uma taxa controlada.

O aquecimento e a mistura do composto terapêutico e o excipiente de granulação para formar uma fase interna de grânulos (isto é, do extrusado) são realizados pelo emprego de um extrusor. O excipiente de granulação, por exemplo, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 50% em peso da composição. Em uma modalidade, o excipiente de granulação pode estar presente em uma quantidade de cerca de 3 a cerca de 25% em peso da composição. O composto terapêutico pode estar presente em uma quantidade de cerca de 50% a cerca de 99% em peso da composição. Em uma modalidade, o composto terapêutico pode estar pre- sente em uma quantidade de cerca de 60% a cerca de 97%. Ao contrário dos grânulos produzidos durante um processo de granulação úmida, o processo de granulação por fusão da presente invenção necessariamente não requer um fluido de granulação, por exemplo, água, metanol, etanol, isopro-panol ou acetona durante o processo de granulação.Os grânulos resultantes são, por exemplo, partículas do compos-

to terapêutico revestidas ou substancialmente revestidas pelo excipiente de granulação, ou alternativamente, partículas do composto terapêutico incrus-tadas ou substancialmente incrustada com ou dentro do excipiente de granu-lação.

Em geral, um extrusor inclui uma(s) hélice(s) giratória(s) em um barril estacionário com uma tarraxa opcional localizada em uma extremidade do barril. Ao longo do comprimento inteiro da hélice, mistura distributiva dos materiais (por exemplo, o composto terapêutico, material retardante de liberação, e quaisquer outros excipientes necessários) é fornecida pela rotação da(s) hélice(s) no barril. Conceptualmente, o extrusor pode ser dividido em pelo menos três seções: uma seção de alimentação; uma seção de aqueci- mento e uma seção de dosagem. Na seção de alimentação, as matérias-primas são alimentadas no extrusor, por exemplo, a partir de um depósito alimentador. Na seção de aquecimento, as matérias-primas são aquecidas para uma temperatura menor que a temperatura de fusão do composto terapêutico fracamente compressível. Depois da seção de aquecimento estáuma seção de dosagem na qual os materiais misturados são extrusados a-través de uma tarraxa opcional em uma forma particular, por exemplo, grâ-nulos ou macarrões. Tipos de extrusores particularmente úteis na presente invenção são extrusores de uma, duas e múltiplas hélices, opcionalmente configurados com pás para a mistura.

Assim que os grânulos são obtidos, os grânulos podem ser for-mulados em formas orais, por exemplo, formas de dosagens orais sólidas, tais como comprimidos, pílulas, losangos, capselas, cápsulas ou sachês, por adição de excipientes convencionais adicionais que compreendem uma fase externa da composição farmacêutica. A fase externa da composição farma- cêutica também pode compreender um composto terapêutico adicional. Tais formas de dosagens orais sólidas, por exemplo, são formas de dosagem orais unitárias. Exemplos de tais excipientes incluem, mas não estão limitados a, retardantes de liberação, plastificantes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, deslizantes, estabilizadores, cargas e diluentes. Alguém versa-do na técnica pode selecionar um ou mais dos excipientes acima mencionados com respeito às propriedades desejadas particulares da forma de dosagem oral sólida através de experimentação rotineira e sem qualquer ônusindevido. A quantidade de cada excipiente empregado pode variar dentro de faixas convencionais na técnica. As referências seguintes, as quais estão todas por meio deste incorporadas por referência, descrevem técnicas e ex-cipientes empregados para formular formas de dosagens orais. Veja The 5 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edição, Rowe e outros, Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); e Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20a edição, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003).

Tal como empregada aqui a expressão "retardante de liberação"se refere a qualquer material ou substância que reduz a liberação de um composto terapêutico de uma composição farmacêutica quando oralmente ingerido. Vários sistemas de liberação prolongada, como conhecidos na técnica, podem ser executados pelo emprego de um componente retardante de liberação, por exemplo, um sistema de difusão, um de sistema de dissolução e/ou um sistema osmótico. Um retardante de liberação pode ser polimérico ou não polimérico por natureza. As composições farmacêuticas da presente invenção podem incluir, por exemplo, pelo menos cinco por cento de um retardante de liberação em peso da composição se uma composição de liberação prolongada é desejada. Exemplos de desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis in-

cluem, mas não estão limitados a, amidos; argilas; celuloses; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por exemplo, pirrolidona de polivinila ou crospo-vidona reticuladas, por exemplo, POLYPLASDONE XL da International Spe-cialty Products (Wayne, NJ); carboximetilcelulose sódica ou croscarmelose sódica reticuladas, por exemplo, AC-DI-SOL de FMC; e carboximetilcelulose de cálcio reticulada; polissacarídeos de soja; e goma guar. O desintegrante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 10% em peso da composição. Em uma modalidade, o desintegrante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 1,5% em peso da compo-sição.

Exemplos de aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, amidos; celuloses e derivados destas, porexemplo, celulose microcristalina, por exemplo, AVICEL PH de FMC (Filadélfia, PA), hidroxipropil celulose, hidroxiletil celulose e hidroxilpropilmetil celulose METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, Ml); sacarose; dextrose; xarope de milho; polissacarídeos; e gelatina. O aglutinante pode estar pre-5 sente em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 50%, por exemplo, 10 a 40% em peso da composição.

Exemplos de lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis e deslizantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, gomas, talco, fosfato de cálcio tribá-10 sico, estearato de magnésio, estearato de alumínio, estearato de cálcio, carbonato de magnésio, oxido de magnésio, polietileno glicol, celulose em pó e \ celulose microcristalina. O lubrificante pode estar presente em uma quanti-

\ dade de cerca de 0% a cerca de 10% em peso da composição. Em uma

( modalidade, o lubrificante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 1,5% em peso da composição. O deslizante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso.

Exemplos de cargas farmaceuticamente aceitáveis e diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, açúcar de confeiteiro, açúcar compressível, dextratos, dextrina, dextrose, lactose, ma-20 nitol, celulose microcristalina, celulose em pó, sorbitol, sacarose e talco. A carga e/ou diluente, por exemplo, podem estar presentes em uma quantidade de cerca de 15% a cerca de 40% em peso da composição.

Para produzir composições farmacêuticas da presente invenção, um composto terapêutico e um excipiente de granulação são misturados em A25 uma relação em uma faixa de 99:1 a 1:1 (em uma base de peso seco) antes da, ou na adição ao depósito alimentador de um extrusor. Em uma modalidade exemplar, esta relação entre o composto terapêutico e excipiente de granulação pode ser em uma faixa de 97:3 a 60:40 (em uma base de peso seco). Ainda em outra modalidade alternativa, a relação pode ser em uma 30 faixa de 97:3 a 75:25 (em uma base de peso seco). Opcionalmente, um plas-tificante pode ser adicionado à fase interna.

A mistura é aquecida a uma temperatura menor que a tempera-tura de fusão do composto terapêutico. Quando a mistura está sendo aquecida, ela também está sendo misturada pela(s) hélice(s) do extrüsor. A mistura é mantida na temperatura elevada e misturada durante um tempo suficiente para formar um produto granulado. Depois que a mistura é conduzida ao longo do comprimento inteiro do barril, um produto granulado (sendo o extrusado) é obtido, e a mistura granulada é resfriada.

Após o resfriamento, o extrusado pode ser moído e subseqüentemente peneirado por uma peneira. Os grânulos (que constituem a fase interna da composição farmacêutica) são em seguida combinados com exci-pientes de forma de dosagem oral sólida (a fase externa da composição farmacêutica), isto é, cargas, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes e etc. A mistura combinada pode ser também misturada, por exemplo, através de um misturador em V, e subseqüentemente prensada ou modelada em um comprimido, por exemplo um comprimido monolítico, ou encapsulada por uma cápsula.

Assim que os comprimidos são obtidos, eles podem ser opcionalmente revestidos com um revestimento funcional ou não funcional como conhecido na técnica. Exemplos de técnicas de revestimento incluem, mas não estão limitadas a, revestimento de açúcar, revestimento de película, mi-croencapsulamento e revestimento por compressão. Tipos de revestimentos incluem, mas não estão limitados a, revestimentos entéricos, revestimentos de liberação prolongada e revestimentos de liberação controlada.

A utilidade de todas as composições farmacêuticas da presente invenção pode ser observada em testes clínicos padrões em, por exemplo, indicações conhecidas de dosagens de fármaco que fornecem níveis sangüíneos terapeuticamente eficazes do composto terapêutico; por exemplo empregando-se dosagens na faixa de 2,5 a 1000 mg de composto terapêutico por dia para um mamífero de 75 kg, por exemplo, adulto e em modelos padrões animais.

A presente invenção fornece um método de tratamento de um

paciente sofrendo de uma doença, condição ou distúrbio tratável com um composto terapêutico compreendendo administrar uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção a um paciente com necessidade de tal tratamento.

Os seguintes exemplos são ilustrativos, porém não servem para limitar o escopo da invenção descrita aqui. Os exemplos são pretendidos 5 apenas para sugerir um método de praticar a presente invenção.

Um exemplo de um composto terapêutico adequado para a presente invenção é cloridrato de metformina. Uma forma de dosagem unitária, por exemplo, um único comprimido ou cápsula, de cloridrato de metformina, pode compreender entre 250 mg a 2000 mg de cloridrato de metformina, por 10 exemplo, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 850 mg ou 1000 mg de metformina. Na presente invenção, o cloridrato de metformina pode estar presente na fase interna da forma de dosagem oral sólida final.

Exemplo

<table>table see original document page 16</column></row><table>Os ingredientes da fase interna isto é cloridrato de metformina, e hidroxipropil celulose disponível como KLUCEL EXF da Hercules Chemical Co. (Wilmington, Delaware) são combinados e misturados em um misturador a granel durante aproximadamente duzentas rotações. A mistura é introduzida na seção de alimentação, ou depósito alimentador, de um extrusor de duas hélices. Um extrusor de duas hélices adequado é o extrusor de duas hélices farmacêutico de 16 mm PRISM disponibilizado por Thermo Electron Corp. (Waltham, Massachusetts).

Localizada na extremidade do extrusor de duas hélices está uma tarraxa com um diâmetro interno de aproximadamente três mm. O extrusor de duas hélices é configurado com cinco zonas de barril individuais, ou se- ções que podem independentemente ajustar-se a parâmetros diferentes.Partindo do depósito alimentador para a tarraxa, as zonas são respectivamente aquecidas para as seguintes temperaturas: 409C, 110QC, 1309C, 170eC e 1855C. As temperaturas das zonas de aquecimento não excedem a temperatura de fusão do cloridrato de metformina que é aproximadamente 5 232QC. A velocidade da hélice é fixada a 150 rpm, porém pode ser tão alta quanto 400 rpm, e a taxa de alimentação volumétrica é ajustada para liberar entre cerca de 30 a 45 gramas de material por minuto. A taxa de produtividade pode ser ajustada de 4 g/minuto para 80 g/minuto.

O extrusado, ou grânulos, do extrusor são em seguida resfriados para temperatura ambiente deixando-os descansar aproximadamente quinze a vinte minutos. Os grânulos esfriados são subseqüentemente peneirados através de uma peneira de malha 18 (isto é , uma peneira de um mm).

Para a fase externa, o estearato de magnésio é primeiramente passado através de uma 18 mesh. O estearato de magnésio é em seguida misturado com os grânulos obtidos empregando-se um misturador a granel adequado durante aproximadamente sessenta rotações. A mistura final resultante é prensada em comprimidos empregando-se uma prensa de comprimidos rotatória convencional (Manesty Beta Press) empregando uma força de compressão variando entre 6 kN e 25 kN. Os comprimidos resultantes são monolíticos e tendo uma resistência variando de 49,03 N a 343,23 N (5 kP a 35 kP). Comprimidos tendo resistência variando de 147,10 N a 343,23 N (15 kP a 35 kP) resultaram em friabilidade aceitável de menos de 1,0% p/p depois de quinhentas gotas. Além disso, estes comprimidos têm um tempo de desintegração de menos de ou igual a vinte minutos com discos a 37-C emHCIa0,1N.

Em contraste, quando a formulação do Exemplo 1 é preparada em comprimidos por granulação úmida ou compressão direta, os comprimidos resultantes têm uma resistência que varia de 29,42 N a 68,65 N (3 kP a 7 kP) quando prensados entre 6 kN e 26 kN. Além disso, estes comprimidos resultaram em uma friabilidade maior que 1% (p/p) depois de quinhentas gotas. Por conseguinte, os resultados mostram que o processo de granulação por fusão realça a compressibilidade de compostos terapêuticos fraca-mente compressíveis.

É entendido, que embora a presente invenção tenha sido descrita em conjunção com a descrição detalhada desta, que a descrição precedente pretende ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que está definido pelo escopo das reivindicações seguintes. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das reivindicações.

Claims

1. Processo para produção de uma composição farmacêutica que compreende as etapas de:combinação de um composto terapêutico fracamente compres-5 sível com pelo menos um componente de granulação para formar uma mistura;amassar a referida mistura em um extrusor ao mesmo tempo que aquecendo a referida mistura para uma temperatura de aquecimento menor que o ponto de fusão do referido composto terapêutico; e 10 extrusão da referida mistura para formar grânulos.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, também compreendendo a etapa de comprimir os referidos grânulos para formar uma forma de dosagem oral sólida.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido 15 componente de granulação é um polímero que tem uma Tg menor do que oreferido ponto de fusão.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o referido polímero é selecionado do grupo que consiste em polímeros solúveis em água, polímeros dilatáveis em água e polímeros insolúveis em água.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a referidatemperatura de aquecimento é maior do que ou igual a Tg.

6. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que a referida mistura também compreende um plastificante.

7. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a referida 25 composição farmacêutica é uma composição de liberação imediata.

8. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a referida composição farmacêutica é uma composição de liberação prolongada,

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que a referida composição farmacêutica compreende um retardante de liberação.

10. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a referidaextrusão é através de uma tarraxa.

11. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referidoextrusor é um extrusor de duas hélices.

12. Processo para produção de uma composição farmacêutica que compreende as etapas de:combinação de um composto terapêutico sensível à umidade 5 com pelo menos um componente de granulação para formar uma mistura;amassar a referida mistura em um extrusor ao mesmo tempo que aquecendo a referida mistura para uma temperatura de aquecimento menor que o ponto de fusão do referido composto terapêutico; eextrusão da referida mistura para formar grânulos.

13. Processo para melhorar a friabilidade de um comprimido quecontém um composto terapêutico fracamente compressível compreendendo as etapas de:combinação de um composto terapêutico fracamente compressível com pelo menos um componente de granulação para formar uma mis-15 tura;amassar a referida mistura em um extrusor ao mesmo tempo que aquecendo a referida mistura para uma temperatura de aquecimento menor que o ponto de fusão do referido composto terapêutico;extrusão da referida mistura para formar grânulos; e 20 prensar os referidos grânulos em um comprimido.

14. Grânulos farmacêuticos preparados pelo processo como definido na reivindicação 1.

15. Grânulos farmacêuticos de acordo com a reivindicação 14, em que o referido composto terapêutico é cloridrato de metformina.

16. Composição farmacêutica que compreende grânulos farma-cêuticos como definido na reivindicação 13 e um composto terapêutico adicional.

17. Grânulos farmacêuticos de acordo com a reivindicação 15, em que o referido cloridrato de metformina está presente entre 250 mg 2000 mg.

18. Composição farmacêutica que compreende grânulos produzidos pelo processo como definido na reivindicação 1, em que a referidacomposição farmacêutica tem uma resistência entre 147,10 N a 343,23 N (15kPa35 kP).

19. Emprego de um extrusor para melhorar a f riabilidade de uma composição que compreende um composto terapêutico fracamente com- pressível.

20. Emprego de um extrusor para produzir uma composição farmacêutica que compreende um composto terapêutico fracamente com-pressível.

21. Emprego de um extrusor para produzir uma composição 10 farmacêutica que compreende um composto terapêutico sensível à umidade.