PT89467A - Processo para a preparacao de novas formulacoes galenicas de libertacao programada - Google Patents
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Description
- — W / ‘f Ls /
ção de ALFA WASSER1IANN S.p. A., italiana, industrial e comercial, com sede em Contrada Sant'Emidio s.n.c., 65020 Alanno Scalo (Pescara), Itália, (inventores: Leone Gabriele R0tini e Egidio Marchi residentes na Itália), para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE MOVAS FORMULAÇÕES GALÉ NICAS DE LIBERTAÇÃO PROGRAMADA11
Descrição
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os especialistas da técnica conhecem bem os problemas associados à administração repetida de medicamentos. Para além do incómodo e do desconforto, principalmente psicológico, que o doente experimenta porque tem de se lembrar de tomar determinado medicamento três ou quatro vezes por dia (como acontece, por exemplo, com o parace-tamol), deve-se ter em mente que, dc ponto de vista das cinéticas de absorção, uma administração repetida é responsável por níveis bemáticos muito elevados do medicamento que surgem repetidamente no organismo do doente, com um aumento notável da possibilidade de efeitos secundários. Na literatura descrevem-se muitas metodologias, genericamente designadas por "retardamento", por meio das quais o número de adminis- 1 — —
trações de um medicamento pode ser reduzido ao mesmo tempo que se mantém inalterada a sua eficácia terapêutica ao longo do tempo.
Deste modo, por exemplo, comprimidos de libertação lenta de indometacina, em gue o principio acti-vo é revestido com uma película de um polímero hidrófilo e por um éter de celulose, são reivindicados no pedido de patente japonesa J5817G712, enquanto que no pedido de patente japanesa J59084821, diclofenac, que é um outro agente anti-flogistico bem conhecido, é misturado com β-ciclodestrina.
Mo pedido de patente Alemã DE 3001797, indoprofen, um bom agente analgésico e anti-inflamatório que tem um inconveniente de possuir uma meia-vida plasmática curta, é mi-croencapsulado numa camada protectora de um éter de celulose, obtendo-se assim uma melhoria notável da sua meia-vida plas-mética. Finalmente, nas publicações Europeias PE 0094116, PE 0094117 e PE 0094123, descrevem-se grânulos que possuem um duplo revestimento, o primeiro feito de polivinil pirrolido-na e o segundo feito de polémeros acrílicos ou de ésteres de celulose ou de substâncias gordas ou oleosas, revestimentos esses que devem permitir uma melhor libertação dos medicamentos antiflogísticos, quer no estômago, quer no intestino.
Em todas estas formulações galénicas, contudo, a libertação inicial do ingrediente activo é gradual e lenta, de modo que o efeito terapêutico começa apenas algumas horas depois da administração, Isto é um inconveniente evidente, especialmente no caso de medicamentos que apresentam ao mesmo tempo actividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética, onde frequentemente é necessária uma libertação rápida a fim de se obter um efeito analgésico e pronto, conjuntamente com uma libertação lenta e regular a fim de curar a inflamação. 2
SUMÁRIO DA IN~VSMÇ.S.O O objecto da presente invenção são novas formulações galénicas com uma libertação programada, ou seja imediata e retardada. Egtas formulações são administráveis por via oral e contem, como principio activo, o medicamento seleccionado entre medicamentos anti-inflamató-rios não esteróidais, broncodilatatores, vasodilatadores, cardiovasculares e reiaxantes musculares. A fim de eliminar os inconvenientes das formulações de libertação controlada conhecidas, e a fim de se obter uma resposta terapêutica adequada a partir do início, as formulações galénicas objecto da presenteinvenção são preparadas por mistura de um granulado possuindo uma libertação imediata com um granulado que possui uma libertação controlada, em termos de ingrediente activo. Desta forma, por selecção adequada, quer da espécie, quer da quantidade das agentes a serera utilizadas na manufactura dos dois granulados, bem como da relação de peso entre os dois tipos de granulado, é possível obter-se formulações farmacêuticas que possuem uma actividade terapêutica imediata que se prolongam durante 12-24 horas, sendo por isso adequadas para uma administração uma vez ao dia.
Este efeito é devido à estrutura particular que a união dos dois g ranulados proporciona às preparações galénicas. Dsscobriu-se de facto que as formulações galénicas objecto da presente invenção desintegram-se de tal maneira que libertam microgrânulos em que alguns deles, sendo feitos de granulado de libertação imediata, são rapidamente absorvidos pelo corpo, ao passo que outros, sendo feitos de granulado de libertação controlada, administram o principio activo durante um período prolongado <fie tempo quando são postos em contacto com um meio aquoso semelhante, por exemplo, à própria água ou a soluções aquosas acidas ou a soluções aquosas que simulam <as sucos gástricos, 3
ou com o próprio suco gástrico. As grandes vantagens destas granulações galénicas relativamente às formulações retardadoras correntes é a de que, na presente invenção, não se da uma grande concentração local do medicamento à medida que é homogeneamente disperso no meio onde será absorvido, devido à desintegração em microgrânulos da formulação onde o medicamento está incorporado. Um outro objecto da presente invenção consiste por isso num tipo particular de suporte galénico onde o principio activo pode ser incorporado.
Este suporte galénico á caracterizado por se desagregar em microgrânulos que são adequados quer para a libertação imediata, quer para a libertação retardada do principio activo que possa ser incorporado no mesmo. Cada um destes microgrânulos tem um diâmetro inferior a 1 milímetro.
Neste suporte, os microgrânulos adequados para a libertação imediata do principio activo estão numa quantidade compreendida entre corca de 5% e cerca de 40% do peso total do suporte, enquanto que os microgrânulos adequados para a libertação retardada estão numa quantidade compreendida entre cerca de 60% e cerca de 95% do peso total do suporte. Nos ensaios experimentais levados a cabo com as formulações objecto da presente invenção, nós descobrimos que a melhor resposta terapêutica já obtida quando o principio activo estava contido numa quantidade entre cerca de 15% e cerca de 85% em peso do total^ tanto no granulado de libertação imediata como no granulado de libertação controlada.
As drogas preferidas para a presente invenção são as drogas anti-inflarnatórias não esteroidais e os bronco-dilatadores, sendo particularmente preferidas os sais de sódio de naproxen e de diclofenac e o cloridrato de bami-filina.
As formulações galénicas preferidas são . os comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos com açúcar 1 e os granulados para suspensão ou para solução num meio líquido 4 adequado. A preparação das formulações aalénicas objecto da presente invenção é descrita a seguir, sendo evidente para o especialista da técnica que os excipientes utilizados na preparação dos granulados são os mesmos que constituem o suporte galénico, que é também objecto da presente invenção.
Na preparação das formulações galéni-cas objecto da presente invenção, o granulado de libertação imediata é preparado por granulação húmida do principio ac-tivo com agentes adjuvantes adequados tais como agentes li-gantes, desintegrantes e lubrificantes, depois por secagem dos grânulos num forno e 50°C durante cerca de 4 horas e finalmente por crivagem dos grânulos com um crivo possuindo meshes de 1 mm. A polivinilpirrolidona, a carboximétil-celulose, a celulose microcristalina, a lactose, a sacarose, o manitol, a goma arábica, a pectina e a gelatina podem ser vantejosamente utilizados como agentes ligantes. O amido, o glicolato de amido de sódio, os alginatcs e a polivinilpirrolidona reticulada podem ser utilizados como agentes desintegrantes. 0 talco, o estearato de magnésio, o ácido esteárico e a sílica gel podem ser utilizados como agentes lubrificantes. A polivinilpirrolidona, a lactose, o amido de milho, o glicolato de amido de sodio e o estearato de magnésio são os adjuvantes preferidos para realização da presente invenção. - 5 -
O granulado que possui libertação controlada é, por sua vez, preparado por granulação húmida do principio activo conj untamente com os agentes retardadores, por secagem dos grânulos no forno a 5C°C ç .cri^agem dos mesmos através de um crivo com meshes de 1 mm,
Podem-se utilizar vantajosamente muitos retardadores; eles são preferivelmente seleccionados entre etilcelulose, metilcelulose, polivinilacetato, ésteres ds ácido metacrílico, acetato de celulose, álcoois gordos contendo desde 12 a 32 átomos de carbono, ésteres glicéricos de ácidos gordos contendo desde 10 a 22 átomos (¾ carbono, do tipo do mono- e di-estearato de glicerilo, ésteres de ácidos gordos e álcoois possuindo desde 12 a 31 átomos de carbono, parafina, substâncias cerosas naturais tais como cera de abelha, cera não branqueada, cera candelila, cera carnaúba, lacre, espermacete, azocerite e óleos vegetais hidroganados tais como óleo de ricinio hidrogenado, óleo de amendoim hidrogenado, óleo de algodão hidrogenado e suas misturas. A metilcelulose, etilcelulose, os óleos vegetais hidrogenados e suas misturas são os agentes retardadores preferidos para realização da presente invenção.
Os solventes utilizados na granulação húmida são seleccionados entre um álcool contendo 1 a 4 átomos de carbono, um hidrocarbcneto aromático, uma cetona contendo desde 3 a 6 átomos de carbono, um haleto de alquilo contendo desde 1 a 4 átomos de carbono, as suas misturas ou as suas misturas com água. Os álcoois contendo desde 1 a 4 átomos de carbono e as suas misturas com água são os solventes preferidos, principalmente álcool etílico a 9S%.
Na preparação da formulação galénica desejada, levada a cabo da acordo com técnicas conhecidas, os dois granulados slo misturados segundo relação de peso 6
tais que o principio activo contido na formulação galénica final esteja compreendida em cada um dos dois granulados numa percentagem compreendida entre cerca de 15% e cerca de 85% de todo o principio activo. C granulado que possui libertação imediata contém desde cerca de 45 a cerca de 90% de principio activo. desde cerca de 2% a cerca de 20% de agentes ligan-tes, desde cerca de 5% a cerca de 40% de agentes desinte-grantes e ainda cerca de 1% de um agente de lubrificante. 0 granulado que possui libertação controlada contém desde cerca de 4C% a cerca de 50% do principio activo e desde cerca de 40% a cerca de 60% de um agente retardador ou de uma mistura de agentes retardadores.
Alguns dos exemplos de formulaçães galénicas obtidas de acordo com o anterior são descritas a seguir para ilustrarem a invenção; no entanto estes exemplos não devem ser interpretados como uma limitação à própria invenção. EXEMPLO 1
Comprimidos contendo 412,5 mq - 550 mg - 775 mg - 1100 mg de naproxen de sódio
Granulado de libertação imediata
Misturam-se 300 g de naproxen de sódio, 30 g de glicolato de amido de sódio, 20 g de amido de milho, 30 g de polivinilpirrolidona, 20 g de lactose e 4 g de estearato de magnésio e granula-se pelo processo húmido com 90 ml de álcool etílico a 95%. Os grânulos são então secos num forno a 50°C durante 4 horas e são subsequentemente crivados num crivo com meshes de 1 mm. 7
Gy-anulado de libertação controlada
Misturam-se SOO g de naproxen de sódio, 480 g de óleo de ricíno hidrogenado e 160 g de etil-celulose e granula-se pelo processo húmido com 500 ml de álcool etílico a 95%. Os grânulos são secos no forno e 50°C durante 4 horas e depois são crivados num crivo de meshes de 1 ira.
Comprimidos
Os dois granulados são misturados cuidadosamente e a mistura resultante e colocada numa máquina de comprimir comprimidos onde é submetida a uma pressão de . 2 8C0 kg/cm , obtendo-se assim comprimidos com um peso medio de 691,5 mg para a dose de 412,5 mg de naproxen de sódio, com o peso médio de 922 mg para a dose de 550 mg de naproxen de sódio, com o peso médio de 1383 mg para a dose de 775 mg de naproxen de sódio e com o peso médio de 1844 ma para a dose de 1100 mg de naproxen de sódio.
Alguns destes comprimidos são submetidos a um ensaio in vitro de libertação do principio acti-vo em água, por utilização de um aparelho de acordo com as normas da IX Edição da Italian Official Pharmacopoeia.
Os dados associados à libertação do principio activo são apresentados no quadro seguinte: 8
Quadro l
Tempo de libertação % de 10 minutos 20 minutos 30 minutos 1 hora 2 horas 3 horas 4 horas 6 horas 8 horas naproxen da sódio libertado 17.7 22, 7 30.0 37.7 53.0 66, 6 32, 5 95.0 100 SXSMPLO 2
Comprimidos contendo 50 mg - 75 ma - 100 m - i5o mg - de diclofenac de sódio
Granulado de libertação imediata
Misturaram-se 50 g de diclofenac de sódio 10 g de polivinilpirrolidona, 20 g de glicolato de amido de sódio, 10 g de lactose e 20 g de amido de milho e granulam-se pelo processo húmido com 20 ml de álcool etílico a 95¾. Os grânulos são secos num forno a 50°C durante 4 horas e depois são crivados num crivo de meshes de 1 mm.
Gr-anulado de libertação eonfcrolada
Misturam-se 150 g de diclofenac de sódio, 120 g de óleo de ricino hidrogenado e 40 g de etilcelulose e granulam-se pelo processo húmido com 90 ml de álcool etílico a 95%. Os grânulos são secos num forno a 50°C durante 4 9
horas ecfepois são crivados num crivo de meshes ds 1 mm.
Go mor i mi cios
Os dois granulados são misturados cuidadosamente e a mistura resultante é colocada numa máquina de comprimir comprimidos onde aquela é submetida a uma pressão de 700 kg/cm , de modo a obterem-se com-primidos com o peso médio de 10 5 mg para a dose de 50 mg de diclofe-nac de sódio, com o peso médio de 157,5 mg para a dose de 75 mg de diclofenac de sódio, com o peso médio de 210 mg para a dose de 100 mg de diclofenac de sódio e com o peso médio de 315 mg para a dose de 150 mg de diclofenac de sódio.
Alguns destes comprimidos são submetidos a um ensaio In vitro de libertação do principio activo em água de acordo com o exemplo 1. Os dados referentes à libertação do principio activo são apresentados no quadro seguinte.
Quadro 2
Tempo de libertação 10 minutos 20 minutos 30 minutos 1 hora 2 horas 3 horas 4 horas 6 horas 3 horas % de diclofenac de sódio li-bertado 13, 5 23,0 27, 5 33, 9 53, 9 67, 3 77, 7 83, 1 91,5 EXEMPLO 3
Comprimidos contendo 600 mg - 900 mg - 1200 mg de clorldrato de bamifilina 10 *! _____ 3
Granulado de libertação imediata
Misturam-se 360 g de cloridrato de bami-filina, 20 g de glicolato de amido de sodio. 6 g de poli-vinilpirrolidona. 4 g de lactose, 4 g de amido de milho e 4 g de estearato de magnésio e granulam-se por processo de ami do com 90 ml de álcool etílico a 95%. Os grânulos são secos no forno a 50°G durante 4 horas e depois são crivados num crivo de meshes de 1 mm.
Granulado de libertação controlada
Misturam-se 840 g de cloridrato de bami— filina, 532 g de óleo de ricino hidrogenado e 168 g de etil-celulose e granulam-se por processo húmido com 500 mg de álcool etílico a 95%. Os grânulos são sacos no forno a 50°C durante 4 horas e depois são crivadas num crivo de meshes de 1 mm.
Comprimidos
Os dois granulados são misturados cuidadosamente e a mistura resultante é colocada numa máquina da comprimir comprimidos onde aquela é submetida a uma pressão p de 800 kg/cm', de modo a obterem-se comprimidos com o peso médio de 969 mg para a dose de 600 mg de cloridrato de ba-mifilina, com o peso médio de 1453,9 mg para a dose de 900 mg de cloridrato de bamifilina e com o peso médio de 1938 mg para a dose de 1200 mg de cloridrato de bamifilina.
Alguns destes comprimidos são submetidos a um ensaio in vitro de libertação do principio activo em água de acordo com o exemplo 1.
Os dados referentes à libertação do principio activo são apresentados no quadro seguinte. 11
Quadro 3
Tempo de libertação % de cloridrato de bamifilina libertada 10 minutos 13,3 20 minutos 20, 8 30 minutos 21,6 1 hora 3 7,4 2 horas 50,3 3 horas 61,0 4 horas 68,8 6 hras 33,7 8 horas 91,0 BX3PL0 4 cápsulas contendo 412,5 mg de naproxen de sódio 20,2 gramas de granulado de libertação imediata e 40,6 g de granulado de libertação controlada preparados de acordo com o exemplo 1 são cuidadosamente misturados e a mistura resultante é utilizada para encher cápsulas de gelatina, ficando cada uma a conter 412,5 mg de naproxen de sódio. 5
EXEMPLO
Comprimidos revestidos com açúcar contendo 75 mq de diclo-fenac de sódio 5,50 gramas de granulado de libertação imediata a 10,33 g de granulado de libertação controlada preparada de acordo com o exemplo 2, são cuidadosamente mis- 12
Claims (1)
- tarados e a mistura resultante é utilizada para a produção, de acordo com técnicas conhecidas, de comprimidos revestidos com açúcar, contendo cada um 75 mg de diclofenac de sódio. SXS.iP DO 5 Granulado para solução ou suspensão contendo 900 mg de cio-ridrato de bamifilina 39,9 gramas de granulado de libertação imediata e 99 g de granulado de libertação controlada preparados de acordo com libertação controlada preparados de acordo com o exemplo 3 são cuidadosarrente misturados conjun-tamente com 200 g de granulado de laranja e a mistura resultante é utilizada para encher pacotes de granulado, contendo cada um 900 mg de cloridrato de bamifilina, R 51VINDIC AQÕ S S - is - Processo para a preparação de formulações galénicas para administração oral. de libertação programada, contendo como principio activo um medicamento selec-cionado entre medicamentos anti-inflamatórios não esteroi-dais, broncodilatadores, vasodilatadores, cardiovasculares ê relaxantes musculares, caracterizado por se incorporar um granulado de libertação imediata contendo desde cerca de 15% a cerca de 85% da quantidade total do principio activo conjuntamente com agentes ligantes, desintegrantes e lubrificantes, com um granulado de libertação controlada contendo desde cerca de 15% a cerca de 85% da quantidade total do principio activo conjuntamente com agentes retardadores. 13- 2ã _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter uma formulação galénica em que os medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais e os broncodilatadores são os principios activos. - 3fl - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter uma formulação galénica em que o diclofenac-de sódio, o naproxen de sódio e cloridrato de bamifilina são os principios activos. - 4 3 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por se obter uma formulação galénica em que o granulado de libertação imediata contém desde cerca de 45% a cerca de 90% do principio activo, desde cerca de 2% a cerca de 20% de agentes ligantes, desde cerca de 5% a cerca de 40% de agentes desintegranteo e ainda cerca de 1% de agentes lubrificantes. - 5¾ - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por se obter uma formulação galénica em que o granulado de libertação controlada contém desde cerca de 40% a cerca de 60% do principio activo e desde cerca de 40% a cerca de 60% de um agente retardador ou de uma mistura de agentes retardadores. 14- 6® - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se obter uma formulação galênica em que os agentes ligantes são seleccio-nados entre polivinilpirrrolidona, carboximetilcelulose, celulose microcristalina lactose, sacarose, manitol, goma arábica, pectina e gelatina, por os agentes desintégrantes serem seleccionados entra amidos, alginatos, glicolatos de amido de sódio e polivinilpirrolidona reticulada, por os agentes lubrificantes serem seleccionados entre estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e sílica gel e por os agentes retardadores serem seleccionados entre etilcelulose, me-tilcelulose, poliviniiacetato, ésteres de ácidos metacnlicos, acetato de celulose, álcoois gordos contendo desde 10 a 32 átomos de carbono, ésteres glicéricos de ácidos gordos contendo IO a 32 átomos de carbono, ésteres de ácidos gordos contendo desde 10 a 22 átomos de carbono, ésteres de ácidos gordos e álcoois possuindo desde 12 a 31 átomos de carbono, parafina, cera de abelha, cera não-brangueada, cera de cande-lila, cera de carnaúba, lacre, espeamaceto, ozocerite, óleo de ricíno hidrogenado, óleo de amendoim hidroganado, óleo de semente de algodão hidrogenado e suas misturas. - 7* - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter uma formulação galênica em que os agentes ligantes são a lactose e a polivinilpirrolidona, por os agentes desintegrantes serem o amido de milho e o glicolato de amido de sódio, por o agente lubrificantes ser estearato de magnésio e por os agentes retardadores serem etilcelulose e óleo de ricino hidrogenado. 15 - 8â - Processo de acorcc com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se obter uma formulação galénica sob a forpa de comprimidos, comprimidos revestidos com açúcar, cápsulas e granulados para solução ou suspensão. - Sa - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o suporte galénico se desintegrar em microgrânulos adequados quer para libertação imediata quer para libertação controlada do principio activo que esteja incorporado naquele. - 10 a - 9, caracterizado por tes de desintegração run. Processo de acordo com a reivindicação o diâmetro dos micrrogranulados resultando suporte galénico não ser superior a 1 - 11* - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a quantidade ponderai dos microgrânulos de libertação imediata estar compreendida entre cerca de 5% e cerca de 40% do peso total do suporte e por a quantidade ponderada dos microgrânulos de libertação controlada estar compreendida entre cerca de 60% e cerca de 95% do peso total do suporte. A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Itália em 18 de Janeiro de 1938, sob o ns 19100 A/88. Lisboa, 17 de Janeiro de 1989 • AGENTE OFICIAL OA PROPRIEDADE INDUSTRIE 16RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE MOVAS PCRMULAÇÕSS GALE NICAS DE LIBERTAÇÃO PROGRAMADA" A invenção refere-se a um processo para a preparação de formulações galénicas para administração oral de libertação programada contendo como principio activo um medicamento seleccionado de entre medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais, broncodilatadores, vasodilatadores, cardiovasculares e relaxantes musculares, que compreende incorporar-se um granulado de libertação imediata contendo desde cerca de 15% a cerca de 85% da quantidade total do principio activo conjuntamente com agentes ligantes, desinte-grantes e lubrificantes, com um granulado de libertação controlada contendo desde derca de 15% a cerca de 85% da quantidade total do principio activo conjuntamente com agentes retardadores.
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