PT85353B - Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas de libertacao controlada e de matriz a base de alcool alifatico e resina acrilica - Google Patents

Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas de libertacao controlada e de matriz a base de alcool alifatico e resina acrilica Download PDF

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Description

Na arte farmacêutica é já conhecida a preparação de composições que proporcionam uma libertação lenta das substâncias farmacologicamente activas contidas nessas composições, após administração oral a humanos e animais. Essas composições de libertação lenta são usadas para retardar a absorção de um medicamento até que ele atinja determinadas porções do tracto alimentar. Essa libertação controlada de um medicamento no traç to alimentar mantém ainda na corrente sanguínea uma concentração pretendida do medicamento durante mais tempo do que aconteceria se se administrassem as formas de dosagem de libertação rápida.
As formulações de libertação lenta conhecidas na arte incluem especialmente peletes (bolinhas) revestidas, comprimidos revestidos e cápsulas, nas quais a libertação lenta do medicamento activo é realizada através da quebra selectiva do revestimento da preparação ou através de combinação com uma matriz especial para influenciar a libertação de uma droga. Algumas formulações de libertação lenta proporcionam libertação sequencial de uma simples dose de um composto activo em períodos predeterminados após administração.
E objectivo de todas as preparações de libertação lenta proporcionar um maior período de resposta farmacológica depois da administração da droga e é usualmente sentido depois da admi nistração das formas de dosagem de libertação rápida. Estes períodos de resposta mais longos proporcionam muitos benefícios terapêuticos inerentes que não são conseguidos com as correspondentes preparações da libertação imediata com acção curta. Assim, pode-se continuar a terapia sem se interromper o sono do paciente, o que é de importância especial quando se trata um paciente epilético para evitar ataques noturnos ou para os pacientes que sofrem de dores de cabeça do tipo enxaqueca ao despertar, assim como para pacientes debilitados para os quais um sono ininterrupto é essencial.
66.^242
Code 1426
-3Um outro papel crítico para medicamentos de acção extensa reside na terapia de doenças cardiovasculares na qual os níveis dos pico^óptimos de um medicamento devem manter-se num estado estacionário para se conseguir o efeito terapêutico pretendido. A não ser que a terapia com a droga de acção rápida convencional seja ministrada com cuidado a intervalos frequentes para manter níveis estacionários eficazes da droga no sangue, aparecerão picos e baixas no nivel da droga activa no sangue, como resultado da absorção rápida, excreção sistémica do composto e por inactivação metabólica, produzindo deste modo problemas especiais na terapia de manutenção do paciente. Uma outra vantagem geral de preparações com droga actuando durante mais tempo é a melhor aceitação por parte do doente resultante de se evitarem doses esquecidas por descuido do paciente.
Os ensinamentos da arte anterior para a preparação e uso de composições proporcionando a libertação lenta de um composto activo a partir de um portador referem-se basicamente à libertação da substância activa no fluido fisiológico do tracto alimentar. Contudo, é normalmente reconhecido que a simples presença de uma substância activa nos fluidos gastrintestinais não assegura, por si só, a biodisponibilidade. A biodisponibilidade, num sentido mais significativo, é o grau, ou quantidade, ao qual a substância droga é absorvida para se tornar disponível para um centro tissular alvo, após administração de uma forma de dosagem unitária.
Para ser absorvida e activa a substância droga deve estar em solução. 0 tempo necessário para que uma dada proporção de uma substância droga activa, contida numa forma de dosagem unitária, fique em solução em fluidos fisiológicos adequados é designado por tempo de dissolução. 0 tempo de dissolução de uma substância activa de uma forma de dosagem unitária é determinado como a proporção da quantidade de substância droga activa libertada por uma forma de dosagem unitária durante uma base específica de tempo, por um método de teste conduzido sob condições padrão. Os fluidos fisiológicos do tracto gastrintestinal são
66..242
Code 1426
-4os meios para a determinação do tempo de dissolução. 0 estado presente da arte reconhece muitos procedimentos de teste satisfatórios para medir o tempo de dissolução para composições farmacêuticas e estes procedimentos para teste são descritos em compêndios oficiais pelo mundo fora.
Embora existam diversos factores que influenciam a dissolução de uma substância droga por o seu portador, o tempo de dissolução determinado para uma substância farmacologicamente activa de uma composição específica é relativamente constante e reprodutível. Entre os diferentes factores que afectam o tempo de dissolução figuram a área superficial que a substância droga apresenta ao meio solvente de dissolução, o pH da solução, a solubilidade da substância no meio solvente específico e as forças de orientação da concentração de saturação dos materiais dissolvidos no meio solvente. Assim, a concentração de dissolução de uma substância droga activa é modificada dinamicamente no seu estado estacionário porque os componentes são removidos do meio de dissolução por absorção através do centro de tecido. Sob condições fisiológicas, o nível de saturação dos materiais dissolvidos é restabelecido a partir da reservada forma de dosagem para manter uma concentração de dissolução relativamente uniforme e constante no meio solvente proporcionando uma absor| ção de estado estacionário.
transporte através do centro de absorção tissular do tracto gastrintestinal é influenciado pelas forças de equilibrio osmótico de Donnan em ambos os lados da membrana uma vez que a direcção das forças de orientação é a diferença entre as concentrações da substância activa em ambos os lados da membrana, i. e. a quantidade dissolvida nos fluidos gastrintestinais e a qauntidade presente no sangue. Como os níveis no sangue estão a ser constantemente modificados por diluição, alterações circulatórias, acumulação de tecidos, conversão metabólica e excreção sistémica, o fluxo dos materiais activos é dirigido do tracto gastrintestinal para a corrente sanguínea.
Apesar dos diversos factores que influenciam tanto a dis66.242
Code 1426
-5solução como a absorção de uma substância droga foi estabelecida uma forte correlação entre o tempo de dissolução in-vitro determinado para uma forma de dosagem e a biodisponibilidaae in-vivo. Esta correlação está tão fortemente enraizada na arte que o tempo de dissolução se tornou geralmente descritivo do potencial de biodisponibilidade para o componente activo da composição de dosagem unitária particular . Tendo em atenção esta relação é evidente que o tempo de dissolução determinado para uma composição é uma das caracteristicas fundamentais a ter em consideração quando se faz a avaliação de composições de libertação lenta.
As composições farmacêuticas de libertação lenta têm sido geralmente preparadas com matrizes de libertação controlada que compreendem componentes hidroxialquilcelulose e álcoois alifáticos elevados como se descreve na Patente U.S. ns 4.235.θ70. Embora estas matrizes de libertação controlada tenham constituído um avanço decisivo na arte, têm-se tentado obter melhoramentos, sendo estesparticularmente necessários quando onaterial farmacêutico activo é muito solúvel em água.
Sumário do Invento
É assim um objectivo fundamental do presente invento propor cionar novas bases de libertação controlada que aumentam o tempo de libertação dos medicamentos activos aí incorporados.
E outro objectivo do presente invento proporcionar novas bases de libertação controlada para composições farmacêuticas que proporcionam un tempo de libertação aumentado para os medimentos activos e que são particularmente úteis quando o medicamento activo é muito solúvel em água.
Ê ainda outro objectivo do presente invento proporcionar composições com base de libertação controlada, úteis para todos os tipos de ingredientes farmaceuticamente activos e que podem alargar o tempo de libertação de todos esses ingredientes.
Outros objectos e vantagens do presente invento tornar-se > 66.Έ42
Code 1426
-6-ão evidentes da leitura da descrição e reivindicações que se seguem.
Comaqueles e outros objectivos em vista, o presente invento compreende principalmente composições para a libertação lenta controlada de ingredientes terapeuticamente activos, durante um período de tempo predeterminado ou específico, compreendendo como composição base uma combinação de um álcool alifático superior e uma resina acrílica. As composições base preparadas a partir desses álcoois alifáticos superior e dessas resinas acrílicas proporcionam a libertação retardada dos ingredientes terapeuticamente activos durante um período de tempo de entre cinco horas a tanto como 24 horas após administração, geralmente administração oral, em seres humanos ou animais.
As bases do presente invento são preparadas a partir de qualquer álcool alifático superior, farmaceuticamente aceitável, preferindo-se os álcoois gordos com 10-18 átomos, de carbono, particularmente álcool estearílico, álcool cetílico, álcool cetoestearílico, álcool laurílico, álcool miristílico e suas misturas.
Para alcançar os fins a que se propõe o presente invento pode usar-se qualquer polímero acrílico que seja farmaceuticamente aceitável. Os polímeros acrílicos podem ser catiónicos, aniónicos ou não iónicos e podem ser acrilatos, metacrilatos, formados de ácido metacrílico ou esteres de ácido metacrílico. Estes polímeros podem ser sintetizados, como se indicou anteriormente, de modo a serem catiónicos, aniónicos ou não iónicos, o que conduz então a polímeros que serão dependentes do pH, e consequentemente solúveis ou resistentes a soluções numa grande gama de pH. Os polímeros acrílicos mais acessíveis para os propositos do invento são os vendidos sob a marca registada ”EUDRAGIT e estão disponíveis na Rohm Pharma. GmbH, Weiterstat, República Federal da Alemanha.
Na preparação de comprimidos ou formas semelhantes, a partir das bases do presente invento, podem usar-se outros excipientes, sendo estes, tipicamente, materiais inertes auxilia , 66.,242
Code 1426
res usados na arte de formação em comprimidos ou de enchimento de cápsulas e podem incluir, por exemplo, ligantes tais como polivinilpirrolidina, agentes de enchimento como lactose, desintegrantes como amido de milho e lubrificantes como estearato de magnésio.
Na preparação de matrizes do presente invento, os dois materiais básicos, nomeadamente o álcool alifático superior e a resina acrílica são combinados usando uma técnica de granulação em húmido (aquosa ou orgânica) com pelo menos uni passo, para formar um granulado uniforme com qualquer dos outros excipientes que são necessários para a formação de comprimidos ou para o enchimento de cápsulas. Durante o processo de preparação do granulado podem combinar-se um ou mais agentes terapêuticos ou alternativamente podem misturar-se estes com o granulado depois de preparado.
A granulação é geralmente efectuada usando o processo de granulação em húmido, ou seja, a maioria dos excipientes com (ou sem) o agente ou agentes terapêuticos são combinados com um fluido de granulação até se obter uma massa granular húmida. A massa é em seguida seca até sô ficarem traços de fluido no granulado, como humidade residual. 0 granulado é então calibrado usando um aparelho de peneiração adequado que fornece então um pó fluido que pode encher cápsulas ou que pode ser comprimido para formar comprimidos com matriz ou drageias. Verificou-se inesperadamente que a combinação do álcool alifático superior com o polímero acrílico tem uma acção sinergistica relativamente ao retardamento da libertação do ingrediente activo. Este fenómeno revela-se particularmente vantajoso em situações em que o material activo é muitíssimo solúvel em água.
Tem-se observado que quando se deseja controlar a libertação de alguns ingredientes farmacologicamente activos e muito solúveis em água, por exemplo oxicodona, a partir das matrizes de comprimidos convencionais, de libertação controlada, pode ser difícil conseguir a libertação retardada ou gradual desse material. No entanto, quando esse material farmacologicamente
66.242
Code 1426
-8activo e muito solúvel em água, tal como oxicodona, é incorporado no sistema de matriz do presente invento, observa-se claramente uma libertação controlada do material. 0 método usado para medir o controlo da libertação é a técnica de dissolução descrita em USP XXI.
Na composição de álcool alifático superior e resina acrílica para bases de libertação controlada de acordo com o presente invento, a quantidade de resina acrilica situa-se em 10-60% (baseada no total de resina acrílica e álcool alifático), preferivelmente 15-40% e ainda com maior preferência em cerca de 20-35%. Todas as percentagens são ponderais.
Verificou-se que quando se utilizam resinas acrílicas em combinação com álcoois alifáticos superiores, sendo as resinas preferidas as vendidas sob a marca registada Eudragit e preferivelmente a Eudragit RL, RS, S, E30D e L30D, existe uma potenciação inesperada do controlo das propriedades de libertação da droga para o fluxo e libertação controlada de medicamentos. Esta potenciação da acção é particularmente evidente no caso da utilização de um agente terapêutico muito solúvel em água.
A utilização da combinação do álcool alifático e resina acrílica como base para agentes terapêuticos tem como resultado um óptimo controlo de libertação da droga e utilizando a base de matriz do presente invento numa gama de 20-40% em peso do peso total da unidade de dosagem seleccionada consegue-se um atraso no retardamento de geralmente 5-12 horas e de até 24 horas. A parte inferior do intervalo de quantidade de base exibe geralmente uma taxa de libertação de 5 horas e como a percentagem ponderai da base de libertação controlada aumenta, o retardamento da libertação da droga também aumenta.
Descrição das Concretizações Preferidas
Os exemplos que se seguem são apresentado para ilustrar o presente invento. Não se pretende no entanto limitar o âmbito do invento aos detalhes específicos dos exemplos.
• 66.-242
Code 1426
-9Exemplo 1
A droga broncodilatadora aminofilina (que é o sal etilenodiamina de teofilina) foi testado no sistema de libertação lenta do invento.
Desejava preparar-se um comprimido de aminofilina de liber tação controlada contendo 225 mg de ingrediente activo.
Os três comprimidos que se seguem demonstram os princípios
do invento, macêuticas. a aplicabilidade e as vantagens em utilizações far-
INGREDIENTE FORMULAÇÃO FORMULAÇÃO FORMULAÇÃO
(A) (B) (C)
Aminofilina 225,Omg 225 ^Omg 115,Omg
P.V.P. 3,4mg 3;4mg 3,4mg
Eudragit RS — 10,0mg 20,0mg
Acetona/álcool isopropilico q.s. q. s. q. s.
álcool cetoestearílico 86,6mg 76,6mg 66,6mg
Estearato de magnésio 2,4mg 2,4mg 2^4mg
Talco -.ái.te.
323,4mg 323,4mg 323;4mg
Os comprimidos são preparados de acordo com 0 seguinte pro-
cesso:
a aminofilina e P.V.P. são intimamente misturadas num dispositivo misturador adequado. A Eudragit RS (no caso dos comprimidos B e C) é dissolvida na mistura de acetona/álcool isopropilico (razão de 50:^0) Que é usada como fluido para granulação. Enquanto se misturavam os pós, o fluido de granulação é incorporado nos pós misturados até se obter uma massa granular húmida. Esta é em seguida seca e depois seca passando através de um crivo de 12 mesh. Fundiu-se a aproximadamente 6070°) a quantidade necessária de álcool cetoestearílico e incor66.242
Code 1426
-10porou-se na massa granular quente usando um aparelho misturador adequado. Depois de se arrefecer, o granulado é de novo passado através de um crivo de 12 mesh. Os lubrificantes (talco, estearato de magnésio) são então misturados no granulado.
Os comprimidos são comprimidos numa máquina de comprimir adequada usando um aparelho redondo biconvexo de 9,5 mm de diâmetro.
Os resultados da dissolução, usando uma pá USP a 100 rpm, em fluido gástrico na primeira hora e em seguida em fluido intestinal simulado, são os seguintes:
% de aminofilina dissolvida
HORA FORMULAÇÃO FORMULAÇÃO FORMULAÇÃO
(A) (B) (C)
1 19;1% 20,1% 19,2??
2 77,5^ 47, θ% 40,2%
3 100,0% Ó7,2% 55,o??
4 84,0% 67,75?
6 100,0% 82,0%
8 93,0$
9 100,0%
Dos resultados da dissolução apresentados acima pode ver-se que quando se substituiu aproximadamente 15% (10 mg/comprimido) do álcool cetoestearílico por resina acrílica houve um prolongamento do período de libertação de 100% da aminofilina, de três horas para seis horas, e quando se aumentou a percentagem de substituição por resina acrílica de 15% para 3°% (ou seja 20 mg por comprimido) houve ainda um maior prolongamento da libertação de 100% de aminofilina para um período de nove horas.
. 66.242
Code 1426
-11Exemplo II
A utilidade do invento é ainda demonstrada na preparação de um comprimido de libertação controlada do analgésico narcótico, oxicodona.
Desejava-se preparar um comprimido de libertação controlada de oxicodona que apresentasse uma libertação controlada gradual de material activo durante um período de 9 a 10 horas. Prepararam-se os comprimidos que se seguem.
Mg/Gomprimido
INGREDIENTE FORMULAÇÃO A FORMULAÇÃO B
Oxicodona 9;2mg 9,2mg
Lactose 200,Omg 200,Omg
Eudragit E30D (sólidas) — 11j 2mg
Agua q. s. —
Álcool estearllico 61,2mg 50,Omg
Acido esteárico 5,3mg 5T3mg
Talco 5,3mg
281,Omg 281.;0mg
Estes comprimidos foram preparados de acordo com o seguinte processo:
Num misturador adequado misturaram-se intimamente a oxicodona e a lactose. A granulação foi então preparada por incorporação do fluido de granulação nos pós misturados, No caso do comprimido A, o fluido de granulação foi água. No caso do comprimido Β, o fluido de granulação foi a suspensão acrílica de Eudragit E30D, que é uma suspensão aquosa a 3θ$ da resina acrllica e a quantidade de suspensão usada foi a quantidade equivalente a 11,2 mg/comprimido de substância sólida de resina. 0 granulado foi então seco e passado através de um crivo de 12 mesh. 0 álcool estearllico foi fundido e incorporado nos grânulos secos, usando um misturador adequado. Após arrefeci66.242
Code 1426
-12mento os grânulos foram passados através de um crivo de 12 mesh Os grânulos foram lubrificados misturando-os no talco e álcool estearílico. Os comprimidos foram comprimidos numa máquina formadora de comprimidos adequada usando um aparelho redondo biconvexo com um diâmetro de 7,9 mm.
Foram os seguintes os resultados, usando uma pá U.S.P. 100 r.p.m., no fluido gástrico simulado durante a primeira hora e em seguida no fluido intestinal simulado:
HORA % de oxicodona dissolvida
Comprimido A Comprimido B
1 43,0% 16,0%
2 83,0% 51,0!«
3 91,0% 64,0%
4 97,0% 70,0%
5 100,0% 76,0%
6 78,0%
8 96,0%
9 100,0%
Quando se compararam os resultados da dissolução dos comI primidos A e B observou-se que quando se substituíram aproximadamente 20% (11,2 mg/comprimido) do álcool cetoestearilico por Eudragit E 3θβ (sob a fórmula de sólidos na formulação final), houve uma potenciação do controlo da libertação da oxicodona da formulação em comprimido de 100% de libertação em cinco horas para 100% da libertação em nove horas.
Exemplo III
Desejava preparar-se uma composição de libertação lenta do agente bloqueador beta-adrenérgico propanolol, para se obter 100% de libertação gradual da droga activa num período de nove horas. Para demonstrar a eficácia do invento prepararam-se as
66*242
Code 1426
-13seguintes formulações em comprimidos (usando o processo de pre· paração citado no exemplo I anterior):
Mg/Comprimido
INGREDIENTES
FORMULAÇÃO A
FORMULAÇÃO B
Propranolol 30,0 30,0
Lactose 91,5 91,5
Eudgragit S — 8,0
Fluido de granulação
(acetona/IPA/HpO) q. s. q. s.
Álcool Cetoestearílico 24,0 16.0
Talco 3,° 3,o
Estearato de magnésio .....M --
150,0mg 150,0m
Estes comprimidos foram comprimidos usando um aparelho redondo biconvexo com diâmetro de 7,1 mm.
Os comprimidos foram testados relativamente à dissolução usando um cesto USP, 100 r.p.m., em fluido gástrico simulado durante a primeira hora e em seguida usando fluido intestinal simulado.
Os resultados relativos à dissolução são os seguintes:
-14, 66.,242
HORA % de PROPRANOLOL DISSOLVIDO
FORMULAÇÃO A FORMULAÇÃO B
1 46,4 36,4
2 70,4
3 84,5 67,7
4 94,4 78,3
5 100,0 84,3
6 — 90,4
8 — 96,0
9 — 100,0
Deste modo pode observar-se que substituindo a resina acrílica por 33% de álcool cetoestearílico, se dá uma potenciação da libertação controlada do propanolol. Para além disso existe um retardamento e aumento do tempo de dissolução de 4 horas, para uma libertação de 100% num período de nove horas.
Exemplo IV
A droga narcótica Morfina é muito eficaz para o alívio da dor e nos cuidados para o cancro terminal é particularmente adequado um comprimido de libertação controlada que liberte a morfina lentamente durante muitas horas. Os dois comprimidos que se seguem demonstram os princípios do invento e a aplicabilidade da incorporação de morfina em tal comprimido, permitindo uma libertação controlada da droga activa durante várias horas.
* 66.*242
Code 1426 _15_
INGREDIENTE
Sulfato de morfina
Lactose
Eudragit RL
Acetona/álcool isopropílico
Álcool estearílico
Talco
Estearato de magnésio
Mg /C OBip ffijnid o
FORMULAÇÃO A FORMULAÇÃO B
30,Omg 30,Omg
79,5mg 79,5mg
— 12,0mg
q. s. q. s.
36, Omg 24,Omg
3y0mg 3; Omg
l,5*ng
150fOmg 150,Omg
Os comprimidos foram preparados de acordo com o processo referido no exemplo I.
Esta dissolução dos comprimidos (o método U3P é descrito nos exemplos anteriores) foi a seguinte:
% de Morfina Dissolvida
HORA
FORMULAÇÃO B
FORMULAÇÃO A
1 31,8% 35,7^
2 48,9$ 49,3$
3 62,6$ 55,9%
4 72,5^ 61,4$
6 84,3% 66,5%
8 100,0$ 72,2$
12 — 82,8$
18 — 100,0$
Pode ver-se que quando se substitui a resina acrílica por 33$ de álcool cetoestearílico se obtém um prolongamento do período de dissolução de 100$ de libertação da droga em nove horas para dezoito horas. Esta libertação lenta mais prolongada da morfina tornaria este comprimido adequado mesmo só para uma , 66.,242
Code 1426
-16administração por dia.
Embora o invento tenha sido ilustrado relativamente a formulações particulares de álcool alifático superior e resina acrílica e relativamente a agentes terapêuticos particulares, é evidente que podem ser feitas várias variações e modificações sem se afastarem do espirito ou âmbito do invento. Estas modificações serão feitas dentro do âmbito das reivindicações anexas.

Claims (16)

  1. -REIVINDICAÇÕESls. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica de libertação controlada e com acção prolongada, caracterizado por se incorporar um agente farmaceuticamente activo num núcleo ou matriz de libertação controlada que compreende um álcool alifático superior com 10-18 átomos de carbono e uma resina acrílica farmaceuticamente aceitável, estando a dita resina acrílica numa quantidade de cerca de 10-60$, em peso, do peso do referido álcool alifático superior mais o da resina acrílica.
  2. 2Ô. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida resina acrílica estar presente numa quantidade de cerca de 15-40$ em peso.
  3. 3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida resina acrílica estar presente numa quantidade de cerca de 20-35$ em peso.
  4. 4δ. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido núcleo ou matriz também incluir um ligante.
  5. 5â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o referido núcleo ou matriz também incluir um agente de enchimento.
  6. 6®. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracteri < 66,242
    Code 1426
    -17zado por o referido núcleo ou matriz também incluir um desintegrante.
  7. 7a. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o referido núcleo ou matriz também incluir um lubrificante.
  8. 8a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido núcleo ou matriz constituir cerca de 20-40$ em peso da dita composição.
  9. 9a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido agente farmaceuticamente activo ser altamente solúvel em água.
  10. 10a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido agente farmacêutico ser amitriptalina, atropina, clorfeniramina, clorpromizina, codeína, dexbromofeniramina, difenil-hiaramina, doxilamina, efedrina, hiosciamina, morfina, oxicodona, papaverina, fenilpropanolamina, propanolol, quinidina, escopolamina, teofilina ou tioridazina.
  11. 11a. - Processo de preparação de um núcleo ou matriz para composições farmacêuticas de libertação controlada, para administração oral e estando adaptados para neles se distribuir um agente farmaceuticamente activo, caracterizado por se combinarem, usando uma técnica de granulação húmida (aquosa ou orgânica) com pelo menos um passo, um álcool alifático superior com 10-18 átomos de carbono e uma resina acrílica farmaceuticamente aceitável, estando a referida resina presente numa quantidade de cerca de 10-60$, em peso, do peso do referido álcool alifático superior e da referida resina acrílica.
  12. 12a. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a quantidade da referida resina acrílica ser de cerca de 15-40$ em peso.
  13. 13a. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a quantidade da referida resina acrílica ser de cerca de 20-35$ peso.
    -18. 66.242
    Code 1426
  14. 148. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se comprimir a mistura de modo a obter-se um comprimido.
  15. 15a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se comprimir a mistura de forma a obter-se uma drageia.
  16. 168. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição ser conformada em cápsulas.
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