ES2638178T3 - Proceso para la síntesis mejorada de opioides - Google Patents

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Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de fórmula V o un solvato de éste **Fórmula** a partir de un compuesto de fórmula I o una sal o salvato de éste, comprendiendo el proceso: **Fórmula** a) oxidar el compuesto de fórmula I: b) añadir un ácido **Fórmula** a la mezcla de reacción antes y/o durante la reaccción de oxidación, en el que n es 2 y el ácido **Fórmula** se añade en una cantidad de 0,4 a 0,6 equivalentes molares por equivalente molar del compuesto de formulaI; c) precipitar el compuesto de fórmula V, y d) aislar el precipitado de la mezcla de reacción en el que, R1es CH3; R2 es -H, -CH3; -alquilo(C2-C7), -alquenilo(C2-C4), bencilo, -alquilo (C1-C7)-cicloalquilo (C3-C7), -CN, o un grupo protector de N;

Description

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En determinadas realizaciones, la temperatura de precipitación está en un intervalo de aproximadamente 5°C a aproximadamente 22°C, preferiblemente de 5°C a aproximadamente 18°C, más preferiblemente de aproximadamente 8°C a aproximadamente 15°C.
En determinadas realizaciones, la temperatura de precipitación está en un intervalo de aproximadamente 5°C a aproximadamente 18°C; o de aproximadamente 8°C a aproximadamente 15°C.
En determinadas realizaciones, por ejemplo, en determinadas realizaciones en las que el compuesto de fórmula V es sulfato de 14-hidroxicodeinona, se usa un antidisolvente además de ajustar la temperatura a la temperatura de precipitación.
Si se usa un antidisolvente para iniciar la precipitación, la temperatura de precipitación puede estar en un intervalo de aproximadamente -20°C a aproximadamente 40°C, de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, de aproximadamente 5°C a aproximadamente 35°C, de aproximadamente 5°C a aproximadamente 22°C, de aproximadamente 5°C a aproximadamente 18°C; o de aproximadamente 8°C a aproximadamente 15°C.
En determinadas realizaciones, la mezcla de reacción se enfría a una velocidad controlada durante la precipitación. En determinadas realizaciones, la velocidad de enfriamiento es aproximadamente 1°C, aproximadamente 2°C, aproximadamente 3°C, aproximadamente 4°C, o aproximadamente 5°C por hora.
Un factor importante que influye en la precipitación de un compuesto de fórmula V o un solvato de éste en un proceso según la presente invención puede ser la temperatura de la mezcla de reacción. Un factor adicional que influye en la precipitación parece ser la cantidad total de ácido en la mezcla de reacción. Otro factor que influye en la precipitación parece ser la molaridad de la mezcla de reacción. La adición de un antidisolvente también parece ser un factor que puede influir en la precipitación de un compuesto de fórmula V o un solvato de éste, por ejemplo, la precipitación de sulfato de 14-hidroxicodeinona. Actualmente se cree que la temperatura de precipitación se elevará cuando la cantidad total de ácido se disminuya.
Por lo tanto, en un proceso en el que el compuesto de fórmula V o el solvato de éste se precipita y en el que la cantidad total de ácido presente en la mezcla de reacción es de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 14,0 equivalentes molares de ácido total por equivalente molar del compuesto de fórmula I, la temperatura de precipitación puede ser ≤40°C (es decir, 40°C o menos). En un proceso en el que la cantidad total de ácido presente en la mezcla de reacción es de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 equivalentes molares, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes molares de ácido total por equivalente molar del compuesto de fórmula I, la temperatura de precipitación puede estar en un intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 35°C. En un proceso en el que la cantidad total de ácido presente en la mezcla de reacción es de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 equivalentes molares, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes molares de ácido total por equivalente molar del compuesto de fórmula I, la temperatura de precipitación puede estar en un intervalo de aproximadamente 5°C a aproximadamente 22°C; preferiblemente de aproximadamente 8°C a aproximadamente 20°C.
En determinadas realizaciones, se añade un antidisolvente para precipitar un compuesto de fórmula V o un solvato de éste, por ejemplo, sulfato de 14-hidroxicodeinona o un solvato de éste. Cuando se añade un antidisolvente a la mezcla de reacción, se añade bien durante o después de la etapa (b) y en una cantidad efectiva para iniciar y/o aumentar la precipitación. En determinadas realizaciones, la adición de un antidisolvente adecuado incrementa el rendimiento de la reacción. Un antidisolvente adecuado puede comprender o consistir en terc-butil metil éter, dietil éter, hexano(s), alcohol terc-amílico, metanol, etanol, isopropanol, 2-butanol, heptanos, xilenos, tolueno, acetona, 2butanona, acetato de etilo, tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, diclorometano, 1-metoxi-2-propanol, 2etoxietanol, n-propanol, 1-butanol, terc-butanol, isobutanol, acetato de isopropilo, 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, formato de metilo, acetato de metilo, o una mezcla de dos o más de cualquiera de los anteriores. El sulfato de 14-hidroxicodeinona tiene una solubilidad muy baja/no es soluble en estos disolventes a temperatura ambiente. Los alcoholes y éteres listados son los antidisolventes preferidos. En algunas realizaciones, dicho antidisolvente es un alcohol, por ejemplo, metanol. En algunas realizaciones, dicho antidisolvente es un éter, por ejemplo, terc-butil metil éter y/o tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, dicho antidisolvente es una mezcla de un alcohol (por ejemplo, metanol) y un éter (por ejemplo, terc-butil metil éter y/o tetrahidrofurano), por ejemplo, una mezcla de metanol y terc-butil metil éter, o una mezcla de metanol y tetrahidrofurano, o una mezcla de terc-butil metil éter y tetrahidrofurano, o una mezcla de metanol, terc-butil metil éter, y tetrahidrofurano. Cuando se usan dos o más antidisolventes (por ejemplo, en una mezcla), pueden añadirse como una mezcla o separadamente.
Cuando se añade un cristal de siembra, dicho cristal de siembra es un cristal del compuesto de fórmula V o un solvato de éste. Este cristal de siembra puede actuar como núcleo de cristalización si la disolución del compuesto de fórmula V que resulta de la etapa (b) es metaestable. Puede hacerse metaestable concentrando la mezcla de reacción.
En el proceso según la presente invención, el precipitado se aísla de la mezcla de reacción (etapa de aislamiento (d)).
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En dicha etapa de aislamiento (d), el precipitado puede separarse del sobrenadante de cualquier manera convencional, por ejemplo, por filtración, centrifugación, decantación, o cualquier otro método convencional para separar una fase sólida de una fase líquida. En determinadas realizaciones, la relación de compuestos de fórmula III (por ejemplo, de 8-hidroxioxicodona) (bien en su forma de base libre o unido en una sal o solvato) al de fórmula II (que puede estar unido en el compuesto de fórmula V) en el precipitado es menor que la relación de compuestos de fórmula III (por ejemplo, de 8-hidroxioxicodona) al de fórmula II en el sobrenadante.
Procesamiento adicional del compuesto de fórmula V o el solvato de éste
En determinadas realizaciones, el precipitado que contiene el compuesto de fórmula V o el solvato de éste puede procesarse adicionalmente.
En determinadas realizaciones, el precipitado aislado que contiene el compuesto de fórmula V o el solvato de éste se trata con una sustancia que convierte una parte o todo o sustancialmente todo el compuesto de fórmula III contenido en dicho precipitado en un compuesto de fórmula II, una sal de un compuesto de fórmula II (por ejemplo, en el compuesto de fórmula V), o un compuesto que no se convertirá en el compuesto de fórmula II durante el procesamiento adicional de la composición.
En determinadas realizaciones, el precipitado aislado que contiene el compuesto de fórmula V o el solvato de éste se hidrogena. Generalmente, la hidrogenación se realiza en condiciones que son menos severas que las condiciones de hidrogenación descritas más adelante para la preparación de un compuesto de fórmula IV o una sal o solvato de éste. Por ejemplo, puede requerirse menos ácido para la hidrogenación del compuesto de fórmula V o el solvato de éste.
En determinadas realizaciones, el precipitado aislado que contiene el compuesto de fórmula V o el solvato de éste se calienta para reducir adicionalmente la cantidad de un compuesto de fórmula III o sal o solvato de éste en la composición.
En determinadas realizaciones, el precipitado aislado que contiene el compuesto de fórmula V o solvato de éste puede lavarse con y/o (re)cristalizarse en un disolvente orgánico o disolvente acuoso en el que un compuesto de fórmula III o una sal o solvato de éste es más soluble que el compuesto de fórmula V o solvato de éste y/o el compuesto de fórmula II correspondiente. El lavado y/o (re)cristalización puede reducir adicionalmente la cantidad de un compuesto de fórmula III en el precipitado aislado que contiene el compuesto de fórmula V o solvato de éste. El lavado y/o la (re)cristalización puede realizarse más de una vez, o pueden también combinarse secuencialmente.
En determinadas realizaciones, el precipitado aislado que contiene el compuesto de fórmula V o solvato de éste se lava con y/o se (re)cristaliza en un disolvente que contiene o consiste en un éter, una cetona, un éster un alcohol, agua, un alcano (opcionalmente halogenado), un disolvente aromático (opcionalmente halogenado) o cualesquiera mezclas de éstos. El disolvente puede contener o consistir en uno o más de los disolventes siguientes: metanol, etanol, isopropanol, acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, heptano, terc-butil metil éter, 1,2-dicloroetano, tolueno, 2-butanona (MEK), alcohol terc-amílico, cloroformo, xileno, y agua.
En determinadas realizaciones, el precipitado aislado que contiene el compuesto de fórmula V o solvato de éste se lava con y/o se (re)cristaliza en un disolvente que consiste en un éter, un alcohol, agua, cloroformo, o cualquier mezcla de éstos. En determinadas realizaciones, dicho disolvente puede ser metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, acetona, tetrahidrofurano, cloroformo, o una mezcla de agua con cualquiera de los anteriores.
En determinadas realizaciones, el precipitado aislado que contiene el compuesto de fórmula V o solvato de éste se lava con y/o se (re)cristaliza con un disolvente que es terc-butil metil éter, tetrahidrofurano, metanol, etanol, acetona, isopropanol, o una mezcla de metanol:agua, THF:agua, acetona:agua, isopropanol:agua, o etanol:agua. En determinadas realizaciones, el precipitado aislado que contiene el compuesto de fórmula V o solvato de éste se lava y/o se (re)cristaliza con un disolvente que es terc-butil metil éter, tetrahidrofurano, metanol, o una mezcla metanol:agua.
En determinadas realizaciones, preferiblemente en las que el compuesto de fórmula V es sulfato de 14hidroxicodeinona y el compuesto de fórmula III es 8-hidroxioxicodona, el precipitado aislado que contiene el compuesto de fórmula V o solvato de éste se lava con y/o se (re)cristaliza en una mezcla 90:10 metanol:agua; mezcla 80:20 metanol:agua, mezcla 70:30 metanol:agua o mezcla 60:40 metanol:agua. En determinadas realizaciones, el precipitado aislado que contiene el compuesto de fórmula V o solvato de éste se lava y/o se (re)cristaliza en una mezcla 80:20 ó 70:30 metanol:agua. La 8-hidroxioxicodona (y sus especies protonadas correspondientes) es más soluble en estas mezclas que el sulfato de 14-hidroxicodeinona y por lo tanto se asume que un compuesto de fórmula III puede eliminarse del compuesto de fórmula V aislado o solvato de éste por el lavado y/o (re)cristalización.
En determinadas realizaciones, preferiblemente en las que el compuesto de fórmula V es sulfato de 14hidroxicodeinona y el compuesto de fórmula III es 8-hidroxioxicodona, el precipitado aislado que contiene el compuesto de fórmula V o solvato de éste se lava con y/o se (re)cristaliza en una mezcla 90:10 etanol:agua, mezcla
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El produccto del processo es el comppuesto de fór rmula V o un solvato de ésste en su formma sólida (preecipitada (porr ejemplo, cristalizada)), y opcionalmeente procesadaa adicionalmeente.
5 El produccto del processo puede conntener un commpuesto de fóórmula III o ssal de éste coomo un subp roducto de laa reacción de oxidación, como se ilusttra en el Esqueema de reaccción 16 siguiennte:
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Esquemaa 16
Dicho commpuesto de fóórmula III puedde estar preseente en el prodducto en la forrma de su basse libre, o en la forma de suu 10 sal o sollvato. En conndiciones áciddas de la reaacción de ox idación segúnn la presentee invención, eestá presentee típicamennte en su formma protonada yy formará por lo tanto una ssal o un solvat o de éste.
Dicho commpuesto de fóórmula III puedde estar preseente en la me zcla de reacción al final dell proceso en fforma disueltaa
o precipittada. Cuando el compuestoo de fórmula VV se precipita, dicho compuesto de fórmuula III puede eestar presentee en el preccipitado, en el licor madre, oo en ambos.
15 Por lo tannto, la presentte invención también propoorciona un prooceso para preeparar una coomposición quue comprendee un compuuesto de fórm ula V o un sollvato de éste, y un compuesto de fórmulaa III o una sal o solvato de éste como unn subproduucto. Las realizzaciones para llevar a cabo o dicho proceso se describe n en la Seccióón II.
Siempre que un comppuesto de fórmmula III está ccomprendido een el productoo del procesoo (que es unaa composiciónn como se define en el párrafo preceedente), está presente en una determinada cantidad que se espeecificará en loo 20 siguiente .
En determminadas realizzaciones, la caantidad del co ompuesto de fóórmula III o saal o solvato dee éste que est á presente enn el produccto del processo es menor qque la cantidaad del compuuesto de fórm ula III o sal oo solvato de ééste que estáá
nXn
presente en un productto del mismo proceso realizzado en ausenncia del ácido H+ .
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