ES2868633T3 - Método de aislamiento y purificación de la naltrexona - Google Patents
Método de aislamiento y purificación de la naltrexona Download PDFInfo
- Publication number
- ES2868633T3 ES2868633T3 ES17787671T ES17787671T ES2868633T3 ES 2868633 T3 ES2868633 T3 ES 2868633T3 ES 17787671 T ES17787671 T ES 17787671T ES 17787671 T ES17787671 T ES 17787671T ES 2868633 T3 ES2868633 T3 ES 2868633T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- naltrexone
- methyl ether
- cyclopentyl methyl
- base
- cpme
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 title claims abstract description 70
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 120
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 35
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 16
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 claims description 5
- -1 nbutanol Chemical compound 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 7
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- DQCKKXVULJGBQN-UWFFTQNDSA-N (4r,4as,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound C([C@@]12[C@@]3(O)CCC(=O)C1OC=1C(O)=CC=C(C2=1)C[C@]31[H])CN1CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-UWFFTQNDSA-N 0.000 description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 23
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960000858 naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWNWJKBPDFINM-UHFFFAOYSA-N Laurolactam Chemical compound O=C1CCCCCCCCCCCN1 JHWNWJKBPDFINM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000004434 industrial solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- ZUOXWZXWFAIHJM-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane hydrate Chemical compound O.COC1CCCC1 ZUOXWZXWFAIHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000631 nonopiate Effects 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Addiction (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Uso de ciclopentil metil éter para el aislamiento o la purificación de naltrexona y sus sales.
Description
DESCRIPCIÓN
Método de aislamiento y purificación de la naltrexona
Campo de la invención
La invención pertenece al campo de la fabricación farmacéutica. Versa sobre la preparación y la purificación de naltrexona, que se usa como antagonista analgésico opiáceo.
Antecedentes de la invención
La naltrexona, de estructura (1), y sus sales, como el clorhidrato de naltrexona, son principios farmacéuticos activos (API, por sus siglas en inglés) que se usan en particular para la reducción de la dependencia psicológica en pacientes con drogadicción.
La naltrexona puede aislarse o purificarse por cristalización o precipitación. En la bibliografía de patentes se conocen varios métodos de purificación (descritos en las patentes enumeradas a continuación) que usan disolventes polares, no polares, próticos, así como apróticos.
El documento US3332950 describe la preparación de una base de naltrexona por precipitación a partir de agua con la subsiguiente recristalización a partir de acetona. No documenta los datos sobre la pureza o el contenido del producto.
El documento US4141897 describe la síntesis de la naltrexona. La naltrexona se obtiene a partir de una mezcla de reacción mediante la extracción en disolventes clorados (diclorometano y cloroformo) con la subsiguiente evaporación a sequedad. El residuo de la destilación cristaliza a partir de acetona. No se documentan datos más detallados sobre la pureza o el contenido.
El documento WO2004/108084 describe solvatos de naltrexona con alcohol bencílico, dimetilformamida, metanol, diclorometano, acetona, acetato etílico, tolueno, hexano y monohidrato de naltrexona preparados mediante enfriamiento rápido o lento de disoluciones de naltrexona en un disolvente apropiado que son caracterizados con rayos X en polvo, datos de DSC y espectros IR.
En el documento WO2004/108084, se preparó monohidrato de base de naltrexona por enfriamiento rápido de una solución acuosa. El monohidrato se caracteriza con rayos X en polvo, datos de DSC y espectrometría IR. En la patente no se especifican con mayor detalle la pureza o el contenido.
El documento US20100210675 describe una forma de naltrexona libre de disolventes que es caracterizada con el registro de rayos X en polvo. Con la expresión "libre de disolventes", los autores quieren decir la forma que no es ni un hidrato ni un solvato. El contenido de la invención es una forma física de naltrexona que es un producto estable con gran pureza HPLC, que, sin embargo, no es especificado con mayor detalle. También se describe un método para la preparación de tal forma a partir de cualquier sustrato que contenga naltrexona (preferiblemente a partir de una mezcla que contiene al menos un 80 % de naltrexona) que se disuelva a mayor temperatura en un disolvente que contiene al menos un grupo éster o en una mezcla de tales disolventes. Los autores documentan en su descripción compuestos de ésteres, tales como acetato metílico, acetato etílico, butirato metílico, benzoato metílico, etc.
Los autores de la patente RU2505542 han descubierto que puede prepararse una base de naltrexona en forma de hemihidrato con gran rendimiento mediante la simple agitación de una suspensión anhidra de una base de naltrexona durante un periodo especificado sin necesidad de solución, alternativamente mediante el calentamiento y el subsiguiente filtrado del hemihidrato del naltrexona.
En la mayoría de los casos, no se documentan los rendimientos y la pureza de la naltrexona obtenida.
Tras una investigación de patentes, se encontraron patentes que usan ciclopentil metil éter para la extracción o la cristalización de diversos compuestos con estructura básica no opiácea (WO2006/121106: Method for producing indole derivative having piperidine ring; JP2009-185187: Manufacturing method for alkylphenol-formaldehyde cocondensed resin; JP2010-229042: Method for producing laurolactam; US2011/0257401: Process for producing optically active carboxylic acid; US2011/0272681: Light-emitting element material and light-emitting element; JP2010-195745: Method for producing Y-ketoacetal compound and pyrrole derivative; JP2005-289836: Method for purifying Iopamidol y JP2004-256434: Method for purifying 2,5-dihydroxybeuzoic acid).
Sumario de la invención
En la bibliografía no se describe uso alguno de éteres para la extracción y la cristalización de una base de naltrexona. Investigando las posibilidades del uso de éteres, los inventores han descubierto que la base de naltrexona tiene una solubilidad deficiente, se purifica deficientemente mediante cristalización a partir de estos disolventes o sus rendimientos son bajos. Se descubrió con sorpresa que el uso de ciclopentil metil éter de estructura 2 (CPME) para la cristalización de la naltrexona supera a la técnica anterior y lleva a la producción de un producto entre blanco y beis claro de alta pureza y un contenido por encima del 98 % (HPLC). Esta propiedad también puede emplearse en la recristalización de la base de naltrexona con una pureza por debajo del 80 % en peso, cuando una sola cristalización suele ser suficiente; si se precisa una pureza mayor, puede usarse una cristalización reiterada. Una ventaja es que la base de naltrexona tiene buena solubilidad en ciclopentil metil éter ya a temperaturas ligeramente elevadas (soluciones diluidas) o a temperaturas elevadas (soluciones concentradas) que puede usarse, por ejemplo, en el aislamiento del producto con respecto a la mezcla de reacción. En mezclas en las que la base de naltrexona es el producto principal (además de los disolventes orgánicos), puede usarse para la extracción ciclopentil metil éter, pudiendo usarse el extracto así obtenido directamente para la cristalización sin ajustes adicionales, alternativamente seguido por la eliminación efectiva del agua con destilación aceotrópica de la mezcla de ciclopentil metil éter-agua.
Clclopentilmetiléter (2)
(CPME)
El propio ciclopentil metil éter tiene, relativamente, muchas ventajas que lo ponen en la posición de un nuevo disolvente industrial aceptable para el medioambiente (Watanabe,. K., Organic process research & development, 2007, 11, 251 - 258). El ciclopentil metil éter puede ser fácilmente deshidratado aceotrópicamente; la formación de (hidro)peróxidos se suprime debido a la estructura; es elativamente estable en condiciones tanto ácidas como básicas; tiene baja energía de evaporación y un estrecho intervalo de explosividad. Todas estas propiedades son apropiadas para su utilización industrial.
La cristalización puede llevarse a cabo normalmente en un dispositivo simple, también en grandes volúmenes y con rendimientos elevados (más del 80 %). Se obtiene así un producto con bajo contenido de agua (menos del 1 %), y, si la solución se deshidrata aceotrópicamente antes de la cristalización, el contenido de agua en la base de naltrexona puede disminuir por debajo del 0,1 %.
La base de naltrexona así obtenida se usa en forma posológica, preferiblemente en forma posológica parenteral, tal como un parche. La base de naltrexona así obtenida se usa para la preparación de sales apropiadas que se usan en formas posológicas.
Descripción detallada
Esta invención se define en las reivindicaciones de la patente.
Definición de términos
Trituración significa agitar un compuesto en un disolvente en forma de suspensión, permaneciendo las impurezas solubles en la disolución y siendo enriquecida la sustancia cristalina por su componente principal deficientemente soluble.
El uso de ciclopentil metil éter para la cristalización de una base de naltrexona que contiene aproximadamente un 75 % en peso proporciona buenos resultados (se obtiene un producto que contiene del 95 al 96 % en peso). En caso de que tal calidad no sea suficiente, es posible repetir la cristalización con ciclopentil metil éter, aumentando el contenido del producto así recristalizado hasta el 98 % en peso o más. La naltrexona así obtenida tiene una pureza HPLC y un contenido dependiente de la pureza y del contenido del sustrato de partida, pero preferiblemente superior al 93 %. En el mejor caso, opcionalmente por cristalización reiterada, se obtiene un producto con una pureza HPLC de naltrexona del 99,8 % y más, y con el contenido por encima del 99,0 % en peso. Para la cristalización, puede usarse ciclopentil metil éter seco o húmedo. Se logran rendimientos de cristalización en el intervalo entre el 40 y el 95 %.
En la bibliografía no se describen procedimientos para la preparación, el aislamiento y la purificación de naltrexona, siendo el disolvente usado para el aislamiento y la purificación el mismo disolvente del grupo de éteres. Los inventores han descubierto con sorpresa que también puede usarse con ventaja una solubilidad relativamente buena de la base de naltrexona en ciclopentil metil éter en comparación con los otros éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter di-n-butílico o terbutil metil éter) en el aislamiento de la naltrexona con respecto a la mezcla de reacción, siendo un hecho sorprendente adicional una capacidad de purificación significativamente mayor y mejores rendimientos (véase la Tabla 1). En las reacciones en las que el producto principal o uno de los productos es la base de naltrexona, la mezcla de reacción puede extraerse con ciclopentil metil éter con el fin de su aislamiento. Una ventaja de la extracción de la base de naltrexona con ciclopentil metil éter es que no extraer sustancias (impurezas) muy polares y la propia extracción presenta una etapa de purificación. Después de la separación, se puede dejar que la fase orgánica cristalice directamente; opcionalmente, puede evaporarse una parte del disolvente para aumentar el rendimiento de la cristalización y la deshidratación.
En los dos casos mencionados anteriormente, se puede dejar que la solución de naltrexona cristalice espontáneamente, pero la cristalización también puede inducirse por inoculación.
Como en el caso de la extracción, para la cristalización también puede usarse ciclopentil metil éter puro, que puede estar seco o húmedo (contenido de agua del 0,01 al 2 %). El contenido relativamente pequeño en agua que el ciclopentil metil éter es capaz de disolver no tiene impacto significativo alguno en la selectividad de purificación o en el rendimiento de la extracción o en la cristalización.
En el uso de ciclopentil metil éter en la extracción de una base de naltrexona, la base ya puede estar como una suspensión en un entorno acuoso y, subsiguientemente, se disuelve en ciclopentil metil éter o puede añadirse ciclopentil metil éter antes de liberar a la base de la solución acuosa de la sal de naltrexona.
Si es necesario, el ciclopentil metil éter puede mezclarse con otro disolvente adecuado, tal como alcoholes o cetonas o una combinación de los mismos. El contenido de ciclopentil metil éter se encuentra entre el 50,1 % y el 99,5 %. Se prefiere usar alcoholes que, gracias a su mayor polaridad, contribuyen a eliminar más impurezas polares, preferiblemente del grupo que consiste en metanol, etanol, 2-propanol, n-propanol, 2-butanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol amílico, alcohol isoamílico, alcohol terc-amílico, 4-metil-2-pentanol o cetonas del grupo que consiste en acetona, butanona, 2-pentanona, 3-pentanona, metil isobutil cetona, metil isopropil cetona.
Se puede usar ciclopentil metil éter para la purificación de una base de naltrexona por trituración, en la que se deshace de impurezas casi en el mismo grado que en el caso de la cristalización, y se obtiene el producto puro. Es posible usar ciclopentil metil éter seco, ciclopentil metil éter húmedo, así como un disolvente mixto con mayor proporción de ciclopentil metil éter y con otro disolvente adecuado (estando el contenido de ciclopentil metil éter entre el 50,1 % y el 99,5 %), al menos en la cantidad de 1 equivalente molar para la base de naltrexona. El otro disolvente adecuado puede ser un disolvente o combinación opcional del grupo que consiste en metanol, etanol, 2-propanol, n-propanol, 2-butanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol amílico, alcohol terc-amílico, 4-metil-2-pentanol o cetonas del grupo que consiste en acetona, butanona, 2-pentanona, 3-pentanona, metil isobutil cetona, metil isopropil cetona.
Se obtiene un producto de pureza y contenido elevados (más del 98 %) después del aislamiento de la base de naltrexona con respecto a la mezcla de reacción por extracción con ciclopentil metil éter y la subsiguiente cristalización de tal disolución (también después de una posible concentración por evaporación).
Puede obtenerse producto adicional de base de naltrexona mediante procesamiento del agua madre después de la cristalización.
La cristalización en ciclopentil metil éter en una mezcla con otro disolvente adecuado (por ejemplo, metanol al 10 %) también da lugar a un producto con gran pureza y contenido (más del 98 %), y con un rendimiento de más del 80 %. Por último, pero no por ello menos importante, la cristalización de la base de naltrexona a partir de un disolvente polar (tal como metanol, etanol, 2-propanol, n-propanol, 2-butanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol amílico, alcohol isoamílico, alcohol terc-amílico, 4-metil-2-pentanol o cetonas del grupo que consiste en acetona, butanona, 2-pentanona, 3-pentanona, metil isobutil cetona, metil isopropil cetona) con adición de ciclopentil metil éter (solución de aproximadamente el 10 % de ciclopentil metil éter, sin embargo, al menos 1 equivalente molar de ciclopentil metil éter en relación con la naltrexona) proporciona un producto con alto rendimiento (>80 %), así como una buena pureza y un buen contenido.
La extracción de la base de naltrexona a partir de la mezcla de reacción se puede llevar a cabo con ciclopentil metil éter puro o en combinación con otro disolvente mencionado anteriormente, siendo el contenido de ciclopentil metil éter al menos 1 equivalente de la base de naltrexona.
La base de naltrexona puede precipitar a partir de la disolución en ciclopentil metil éter en forma de clorhidrato añadiendo ácido clorhídrico concentrado o ácido clorhídrico en alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol,
etc.) o cetona (por ejemplo, 2-butanona). Se obtiene así naltrexona con rendimiento cuantitativo.
La base de naltrexona preparada según los procedimientos mencionados anteriormente puede usarse para la preparación de una forma posológica parenteral, tal como un parche. También puede usarse para la preparación de sales de naltrexona que se usan para la preparación de otras formas posológicas.
Ejemplos de realizaciones de la invención
La Tabla 1 muestra los resultados de la purificación de una mezcla que contiene un 77 % de la base de naltrexona. Estos experimentos indican que, además de una elevada capacidad de purificación, el ciclopentil metil éter también proporciona buenos rendimientos del producto.
Tabla 1: Purificación de una mezcla de la base de naltrexona ue contiene un 77 % de naltrexona
Ejemplo 1
Se agita la base de naltrexona (10,0 g, contenido en peso >90 %) en ciclopentil metil éter (40 ml) con el fin de triturarla. La mezcla se enfría por debajo de 10 °C tras la trituración de la base de naltrexona y el producto se filtra por succión, se lava con ciclopentil metil éter, y se seca en una secadora de vacío. Se obtienen 8,05 g de la base de naltrexona (87 % de rendimiento) con una pureza HPLC >99 % y un contenido en peso >98 %.
Ejemplo 2
Mediante un procedimiento como en el Ejemplo 1, pero usando una mezcla de ciclopentil metil éter (36 ml) y etanol (4 ml), se obtienen 7,14 g de base de naltrexona (77 % de rendimiento) con una pureza HPLC >99 % y un contenido en peso >98 %.
Ejemplo 3
Mediante un procedimiento como en el Ejemplo 1 pero usando una mezcla de ciclopentil metil éter (30 ml) y acetona (10 ml), se obtienen 7,88 g of base de naltrexona (85 % de rendimiento) con una pureza HPLC >99 % y un contenido en peso >98 %.
Ejemplo 4
Se agita clorhidrato de naltrexona (10,0 g, contenido en peso >95 %) en una mezcla de ciclopentil metil éter (80 ml) y etanol (35 ml) con el fin de triturarlo. La mezcla se enfría por debajo de 10 °C tras la trituración del clorhidrato de naltrexona y el producto se filtra por succión, se lava con ciclopentil metil éter, y se seca en una secadora de vacío. Se obtienen 9,25 g de base de naltrexona (97 % de rendimiento) con gran pureza.
Ejemplo 5
Se usa ciclopentil metil éter (10 -150 ml) para la disolución de base de naltrexona (10,0 g, contenido en peso 75 %) con agitación y calentamiento gradual hasta la disolución de la naltrexona. La porción insoluble se elimina por filtración a una temperatura mayor después de la disolución de la base de naltrexona y se obtiene una solución de naltrexona disuelta en ciclopentil metil éter.
Ejemplo 6
Se usa ciclopentil metil éter (10 -150 ml) para la disolución de base de naltrexona (10,0 g, contenido en peso 90 %) con agitación y calentamiento gradual hasta la disolución de la naltrexona. La porción insoluble se elimina por filtración a una temperatura mayor después de la disolución de la base de naltrexona y se obtiene una solución de naltrexona en ciclopentil metil éter.
Ejemplo 7
Se usa una mezcla de ciclopentil metil éter (10 - 150 ml) y metanol ( 1 - 15 ml) para la disolución de base de naltrexona (10,0 g) con agitación y calentamiento gradual hasta la disolución de la naltrexona. Después de disolver la base de naltrexona, se obtiene una solución de naltrexona disuelta en una mezcla de ciclopentil metil éter y metanol.
Ejemplo 8
Se usa una mezcla de ciclopentil metil éter (10 - 150 ml) y metil isobutil cetona (1 -15 ml) para disolver la base de naltrexona (10,0 g) con agitación y calentamiento gradual hasta la disolución de la naltrexona. Después de la disolución de la base de naltrexona, se obtiene una solución de naltrexona disuelta en una mezcla de ciclopentil metil éter y metil isobutil cetona.
Ejemplo 9
Se usa una mezcla de ciclopentil metil éter ( 10-40 ml) y metanol (40- 60 ml) para la disolución de clorhidrato de naltrexona (10,0 g) con agitación y calentamiento gradual hasta la disolución de la naltrexona. Después de la disolución de la base de naltrexona, se obtiene una solución de clorhidrato de naltrexona disuelto en la mezcla de ciclopentil metil éter and metanol.
Ejemplo 10
Se añade ciclopentil metil éter (60 ml) a una suspensión de base de naltrexona (10,0 g) en agua que contiene sales inorgánicas y la mezcla se calienta hasta que se forman dos fases. Después de la disolución de la base de naltrexona, se separa la fase acuosa y se obtiene por extracción una solución de naltrexona en ciclopentil metil éter. Ejemplo 11
Se añade ciclopentil metil éter (60 ml) a una solución acuosa de clorhidrato de naltrexona. La fase acuosa se neutraliza/alcaliniza gradualmente y, después de la neutralización/alcalinización, se calienta la mezcla heterogénea hasta que se forman dos fases homogéneas. Después de la disolución de la base de naltrexona, se separa la fase acuosa y se obtiene por extracción una solución de naltrexona en ciclopentil metil éter.
Ejemplo 12
Se añaden metanol (10 ml) y ciclopentil metil éter (60 ml) a una suspensión de la base de naltrexona (10,0 g) en agua que contiene sales inorgánicas, y la mezcla se calienta hasta que se forman dos fases. Después de la disolución de la base de naltrexona, se separa la fase acuosa y se obtiene por extracción una solución de naltrexona en la mezcla de ciclopentil metil éter y metanol.
Ejemplo 13
Se añaden etanol (15 ml) y ciclopentil metil éter (50 ml) a una solución acuosa de clorhidrato de naltrexona. La fase acuosa se neutraliza/alcaliniza gradualmente y, después de la neutralización/alcalinización, se calienta la mezcla heterogénea hasta que se forman dos fases homogéneas. Después de la disolución de la base de naltrexona, se separa la fase acuosa y se obtiene por extracción una solución de naltrexona en la mezcla de ciclopentil metil éter y etanol.
Ejemplo 14
Se añade gota a gota ácido clorhídrico acuoso al 35 % a una solución de naltrexona (5,0 g) en ciclopentil metil éter (50 ml), provocando que precipite clorhidrato de naltrexona. La mezcla precipitada es deshidratada aceotrópica y el precipitado se elimina por filtración con succión. Se obtiene clorhidrato de naltrexona con rendimiento cuantitativo. Ejemplo 15
Se añade gota a gota una solución 3M de ácido clorhídrico en ciclopentil metil éter a una solución de naltrexona (5,0 g) en ciclopentil metil éter (50 ml), haciendo que precipite clorhidrato de naltrexona. La mezcla precipitada se filtra con succión. Se obtiene clorhidrato de naltrexona con rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 16
Se añade gota a gota una solución de ácido clorhídrico en isopropanol a una solución de naltrexona (5,0 g) en ciclopentil metil éter (50 ml), haciendo que precipite clorhidrato de naltrexona. La mezcla precipitada se filtra con succión. Se obtiene clorhidrato de naltrexona con rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 17
Se añade gota a gota una solución de ácido clorhídrico en metil etil cetona a una solución de naltrexona (5,0 g) en ciclopentil metil éter (50 ml), haciendo que precipite clorhidrato de naltrexona. La mezcla precipitada se filtra con succión. Se obtiene clorhidrato de naltrexona con rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 18
Se usa ciclopentil metil éter (40 ml) para la disolución de la base de naltrexona (10,0 g, contenido en peso 75 %) con agitación y calentamiento gradual hasta la disolución de la naltrexona. Después de la disolución de la base de naltrexona, la porción insoluble se elimina por filtración a una temperatura mayor y el filtrado se agita con enfriamiento gradual (se produce la cristalización). El producto cristalizado se elimina por filtración con succión, se lava con ciclopentil metil éter y se seca en una secadora de vacío. Se obtienen 6,25 g de la base de naltrexona (81 % de rendimiento en relación con el contenido de naltrexona en el sustrato) con una pureza HPLC >97 % y un contenido en peso >96 %.
Ejemplo 19
Se agita la base de naltrexona (10,0 g, contenido en peso >95 %) en ciclopentil metil éter (40 ml) y se calienta hasta que la naltrexona se disuelve. Después de la disolución de la base de naltrexona, la solución tibia de naltrexona en ciclopentil metil éter se agita mientras la temperatura disminuye a temperatura ambiente (se produce la cristalización). La suspensión se enfría por debajo de 10 °C y el producto cristalizado se elimina por filtración con succión, se lava con ciclopentil metil éter, y se seca en una secadora de vacío. Se obtienen 8,05 g de la base de naltrexona (85 % de rendimiento en relación con el contenido de naltrexona en el sustrato) con una pureza HPLC >99 % y un contenido en peso >98 %.
Ejemplo 20
Se añade ciclopentil metil éter (60 ml) a una suspensión de la base de naltrexona (10,0 g) en agua que contiene sales inorgánicas y la mezcla se calienta hasta que se forman dos fases. Después de la disolución de la base de naltrexona, la solución tibia de naltrexona en ciclopentil metil éter se separa de la fase acuosa. Si es necesario, la fase acuosa se extrae con ciclopentil metil éter adicional. Se eliminan 20 ml de ciclopentil metil éter por destilación (el agua se separa aceotrópicamente) de la capa orgánica y la solución de naltrexona en ciclopentil metil éter se enfría por debajo de 10 °C (se produce la cristalización). El producto cristalizado se elimina por filtración con succión, se lava con ciclopentil metil éter, y se seca en una secadora de vacío. Se obtienen 8,14 g de la base de naltrexona (lo que representa un 81 % de rendimiento) con una pureza HPLC >99 % y un contenido en peso >98 %.
Ejemplo 21
Se añade ciclopentil metil éter (60 ml) a una solución acuosa de clorhidrato de naltrexona. La fase acuosa se neutraliza/alcaliniza gradualmente y, después de la neutralización/alcalinización, se calienta la mezcla heterogénea hasta que se forman dos fases homogéneas. Después de la disolución de la base de naltrexona, la solución tibia de naltrexona en ciclopentil metil éter se separa de la fase acuosa. Si es necesario, la fase acuosa se extrae con ciclopentil metil éter adicional. La capa orgánica separada se enfría por debajo de 10 °C (se produce la cristalización). El producto cristalizado se elimina por filtración con succión, se lava con ciclopentil metil éter, y se seca en una secadora de vacío. Se obtienen 8,31 g de la base de naltrexona (85 % de rendimiento) con una pureza HPLC >99 % y un contenido en peso >98 %.
Ejemplo 22
Se agita la base de naltrexona (10,0 g, contenido en peso >95 %) en una mezcla de ciclopentil metil éter (21 ml) y metanol (19 ml) y se calienta hasta la que base se disuelve. Tras la disolución de la base de naltrexona, la solución tibia de naltrexona en la mezcla se agita mientras la temperatura disminuye a temperatura ambiente (se produce la cristalización). La suspensión se enfría por debajo de 10 °C y el producto cristalizado se elimina por filtración con succión, se lava con ciclopentil metil éter, y se seca en una secadora de vacío. Se obtienen 7,77 g de la base de naltrexona (82 % de rendimiento) con una pureza HPLC >99 % y un contenido en peso >98 %.
Ejemplo 23
Se agita la base de naltrexona (10,0 g, contenido en peso >95 %) en una mezcla de ciclopentil metil éter (40 ml) y metanol (0,2 ml) y se calienta hasta la que base se disuelve. Tras la disolución de la base de naltrexona, la solución tibia de naltrexona se agita mientras la temperatura disminuye a temperatura ambiente (se produce la cristalización). La suspensión se enfría por debajo de 10 °C y el producto cristalizado se elimina por filtración con succión, se lava con ciclopentil metil éter, y se seca en una secadora de vacío. Se obtienen 7,98 g de la base de naltrexona (84 % de rendimiento) con una pureza HPLC >99 % y un contenido en peso >98 %.
Ejemplo 24
Se agita la base de naltrexona (10,0 g, contenido en peso >95 %) en una mezcla de ciclopentil metil éter (3,3 ml, 1 equivalente molar para la base de naltrexona) y metanol (33 ml) y se calienta hasta la que base se disuelve. Después de la disolución de la base de naltrexona, la solución tibia de naltrexona en ciclopentil metil éter se agita mientras la temperatura disminuye a temperatura ambiente (se produce la cristalización). La suspensión se enfría por debajo de 10 °C y el producto cristalizado se elimina por filtración con succión, se lava con ciclopentil metil éter, y se seca en una secadora de vacío. Se obtienen 7,49 g de la base de naltrexona (79 % de rendimiento) con una pureza HPLC >99 % y un contenido en peso >98 %.
Ejemplo 25
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 23, pero usando la mezcla de ciclopentil metil éter (95 %) y metanol (5 %), se obtienen 8,01 g de base de naltrexona (80 % de rendimiento) con una pureza HPLC >99 % y un contenido en peso >98 %.
Ejemplo 26
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 23, pero usando la mezcla de ciclopentil metil éter (10 %) y alcohol amílico (90 %), se obtienen 7,96 g de base de naltrexona (80 % de rendimiento) con una pureza HPLC >99 % y un contenido en peso >98 %.
Ejemplo 27
Se agita la base de naltrexona (10,0 g, contenido en peso >90 %) en ciclopentil metil éter seco (40 ml). La suspensión se enfría por debajo de 10 °C después de la trituración de la base de naltrexona y el producto se elimina por filtración con succión, se lava con ciclopentil metil éter, y se seca en una secadora de vacío. Se obtienen 8,05 g de la base de naltrexona (87 % de rendimiento) con una pureza HPLC >99 % y un contenido en peso >98 %.
Ejemplo 28
Mediante un procedimiento como en el Ejemplo 27, pero usando ciclopentil metil éter húmedo (contenido de agua del 0,35 %), se obtienen 8,35 g de base de naltrexona (90 % de rendimiento) con una pureza HPLC >99 % y un contenido en peso >98 %.
Ejemplo 29
Mediante un procedimiento como en el Ejemplo 27, pero usando una mezcla de ciclopentil metil éter y metanol (50,1/49,9), se obtienen 7,14 g de base de naltrexona (77 % de rendimiento) con una pureza HPLC >99 % y un contenido en peso >98 %.
Ejemplo 30
Mediante un procedimiento como en el Ejemplo 27, pero usando una mezcla de ciclopentil metil éter y metil etil cetona (75/25), se obtienen 8,44 g de base de naltrexona (91 % de rendimiento) con una pureza HPLC >99 % y un contenido en peso >98 %.
Ejemplo 31
Mediante un procedimiento como en el Ejemplo 27, pero usando una mezcla de ciclopentil metil éter y metanol (99,5/0,5), se obtienen 7,88 g de base de naltrexona (85 % de rendimiento) con una pureza HPLC >99 % y un contenido en peso >98 %.
Ejemplo 32
Mediante un procedimiento como en el Ejemplo 27, pero usando una mezcla de ciclopentil metil éter (1 equivalente molar para el contenido de la base de naltrexona) y metanol, se obtienen 7,31 g de base de naltrexona (79 % de rendimiento) con una pureza HPLC >99 % y un contenido en peso >98 %.
Ejemplo 33
Se agita la base de naltrexona (10,0 g, contenido en peso >95 %) en ciclopentil metil éter (40 ml) y se calienta hasta la que base se disuelve. Después de la disolución de la base de naltrexona, la solución tibia de naltrexona en ciclopentil metil éter se agita mientras la temperatura disminuye a temperatura ambiente (se produce la cristalización). La suspensión se enfría por debajo de 10 °C y el producto cristalizado se elimina por filtración con
succión, se lava con ciclopentil metil éter, y se seca en una secadora de vacío. Se obtienen 8,05 g de la base de naltrexona (85 % de rendimiento en relación con el contenido de naltrexona en el sustrato) con una pureza HPLC >99 % y un contenido en peso >98 %. La base de naltrexona así obtenida se usa para una forma posológica parenteral, tal como un parche. La base de naltrexona así obtenida se usa para la preparación de sales de naltrexona útiles en formas posológicas que no son parches.
Claims (18)
1. Uso de ciclopentil metil éter para el aislamiento o la purificación de naltrexona y sus sales.
2. Uso según la reivindicación 1, en donde el ciclopentil metil éter en una mezcla con naltrexona o sus sales, preferiblemente con base de naltrexona, es sometido a un procesamiento que comprende al menos una de las siguientes etapas:
- trituración,
- disolución,
- extracción,
- precipitación,
- cristalización.
3. Uso según la reivindicación 1, en donde el ciclopentil metil éter se usa en combinación con disolventes adicionales, preferiblemente del grupo de alcoholes, cetonas o una combinación de los mismos.
4. Uso de ciclopentil metil éter (CPME) según las reivindicaciones 1 a 3, en donde el disolvente adicional es al menos un disolvente seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, 2- propanol, n-propanol, 2-butanol, nbutanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol amílico, alcohol isoamílico, alcohol terc-amílico, 4-metil-2-pentanol, acetona, butanona, 2-pentanona, 3-pentanona, metil isobutil cetona y metil isopropil cetona.
5. Uso según las reivindicaciones 1 a 4, en donde la naltrexona, su base o sus sales se trituran en una mezcla de disolventes que contiene CPME.
6. Uso según las reivindicaciones 1 a 4, en donde la naltrexona, su base o sus sales están suspendidas en una mezcla de disolventes que contiene CPME.
7. Uso según las reivindicaciones 1 a 4, en donde la naltrexona, su base o sus sales están disueltas en una mezcla de disolventes que contiene CPME.
8. Uso según las reivindicaciones 1 a 4, en donde la naltrexona, su base o sus sales son extraídas en una mezcla de disolventes que contiene CPME.
9. Uso según las reivindicaciones 1 a 4, en donde la naltrexona, su base o sus sales precipitan a partir de una mezcla de disolventes que contiene CPME.
10. Uso según las reivindicaciones 1 a 4, en donde la naltrexona, su base o sus sales se cristalizan a partir de una mezcla de disolventes que contiene CPME.
11. Un método de purificación de naltrexona o de sus sales caracterizado por el hecho de que la naltrexona o su sal están sometidas a un procesamiento en ciclopentil metil éter (CPME), alternativamente en una mezcla con disolventes adicionales, en donde el contenido de CPME es del 50,1 % al 99,5 %.
12. El método según la reivindicación 11 caracterizado por el hecho de que el procesamiento comprende trituración, disolución, extracción, precipitación o cristalización de naltrexona, su sal, preferiblemente su base, en una mezcla con ciclopentil metil éter (CPME), alternativamente en una mezcla con disolventes adicionales, en donde el contenido de CPME es del 50,1 % al 99,5 %.
13. El método según la reivindicación 11 caracterizado por el hecho de que se lleva a cabo en un entorno anhídrido.
14. El método según la reivindicación 11 caracterizado por el hecho de que se lleva a cabo en un entorno en presencia de agua.
15. El método según las reivindicaciones 11 a 14 caracterizado por el hecho de que los disolventes adicionales en la mezcla con el ciclopentil metil éter son metanol, etanol, 2-propanol, n-propanol, 2-butanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol amílico, alcohol isoamílico, alcohol terc-amílico, 4-metil-2-pentanol, acetona, butanona, 2-pentanona, 3-pentanona, metil isobutil cetona o metil isopropil cetona.
16. Una mezcla que consiste en ciclopentil metil éter (CPME) y naltrexona o sus sales, preferiblemente su base, y opcionalmente al menos un disolvente adicional, en donde el contenido de CPME en la mezcla de disolventes es de al menos el 50,1 %.
17. Mezcla de cristalización según la reivindicación 16 caracterizada por el hecho de que el disolvente adicional es: metanol, etanol, 2-propanol, n-propanol, 2-butanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol amílico, alcohol
isoamílico, alcohol terc-amílico, 4-metil-2-pentanol, acetona, butanona, 2-pentanona, 3-pentanona, metil isobutil cetona o metil isopropil cetona.
18. Mezcla de trituración según la reivindicación 16 caracterizada por el hecho de que el disolvente adicional es: metanol, etanol, 2-propanol, n-propanol, 2-butanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol amílico, alcohol isoamílico, alcohol terc-amílico, 4-metil-2-pentanol, acetona, butanona, 2-pentanona, 3-pentanona, metil isobutil cetona o metil isopropil cetona.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK5028-2016A SK50282016A3 (sk) | 2016-10-11 | 2016-10-11 | Spôsob izolácie a čistenia naltrexónu |
| PCT/SK2017/000008 WO2018070943A1 (en) | 2016-10-11 | 2017-10-06 | Method for isolation and purification of naltrexone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2868633T3 true ES2868633T3 (es) | 2021-10-21 |
Family
ID=61905767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES17787671T Active ES2868633T3 (es) | 2016-10-11 | 2017-10-06 | Método de aislamiento y purificación de la naltrexona |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11161853B2 (es) |
| EP (1) | EP3526223B1 (es) |
| KR (1) | KR102522458B1 (es) |
| CN (1) | CN109790172B (es) |
| AU (1) | AU2017343384B2 (es) |
| EA (1) | EA039290B1 (es) |
| ES (1) | ES2868633T3 (es) |
| SK (1) | SK50282016A3 (es) |
| WO (1) | WO2018070943A1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN118955517B (zh) * | 2024-10-15 | 2024-12-13 | 广州市桐晖药业有限公司 | 一种纳曲酮的制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3332950A (en) | 1963-03-23 | 1967-07-25 | Endo Lab | 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives |
| US4141897A (en) | 1976-12-20 | 1979-02-27 | Research Corporation | N-dealkylation of N-alkyl-14-hydroxymorphinans and derivatives thereof |
| WO2004046075A1 (ja) * | 2002-11-20 | 2004-06-03 | Zeon Corporation | シクロアルキルエーテル化合物を含有してなる結晶化用溶剤及び該溶剤を用いる結晶化方法 |
| JP2004256434A (ja) | 2003-02-26 | 2004-09-16 | Air Water Chemical Inc | ２，５−ジヒドロキシ安息香酸の精製方法 |
| US6939612B2 (en) | 2003-06-03 | 2005-09-06 | Solutia Incorporated | Fluorinated polymer sheets |
| US7279579B2 (en) * | 2003-06-04 | 2007-10-09 | Alkermes, Inc. | Polymorphic forms of naltrexone |
| JP4402500B2 (ja) | 2004-03-31 | 2010-01-20 | 大日本印刷株式会社 | イオパミドールの精製方法 |
| AU2006244916B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-04-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Method for producing indole derivative having piperidine ring |
| WO2006135650A1 (en) * | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Mallinckrodt Inc. | Method for separation and purification of naltrexone by preparative chromatography |
| JP5046631B2 (ja) | 2006-12-11 | 2012-10-10 | 盟和産業株式会社 | 積層板の端末処理方法 |
| JP2009185187A (ja) | 2008-02-07 | 2009-08-20 | Taoka Chem Co Ltd | アルキルフェノール・ホルムアルデヒド共縮合樹脂の製造方法 |
| CA2746570A1 (en) | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Process for producing optically active carboxylic acid |
| EP2383813A4 (en) | 2009-01-23 | 2012-08-01 | Toray Industries | MATERIAL FOR A LIGHT-EMITTING ELEMENT AND LIGHT-EMITTING ELEMENT |
| JP5212177B2 (ja) | 2009-02-27 | 2013-06-19 | 東レ株式会社 | γ−ケトアセタール化合物及びピロール誘導体の製造方法 |
| JP2010229042A (ja) | 2009-03-26 | 2010-10-14 | Ube Ind Ltd | ラウロラクタムの製造方法 |
| RU2505542C1 (ru) | 2012-12-12 | 2014-01-27 | Станислав Анатольевич Кедик | Гемигидрат основания налтрексона, способ его получения и способ изготовления микросфер |
| EP2813507B1 (en) | 2013-06-11 | 2018-07-11 | Rusan Pharma Limited | Industrial process for the preparation of buprenorphine and its intermediates |
-
2016
- 2016-10-11 SK SK5028-2016A patent/SK50282016A3/sk unknown
-
2017
- 2017-10-06 WO PCT/SK2017/000008 patent/WO2018070943A1/en not_active Ceased
- 2017-10-06 US US16/340,596 patent/US11161853B2/en active Active
- 2017-10-06 CN CN201780059964.5A patent/CN109790172B/zh active Active
- 2017-10-06 KR KR1020197010869A patent/KR102522458B1/ko active Active
- 2017-10-06 EA EA201990749A patent/EA039290B1/ru unknown
- 2017-10-06 ES ES17787671T patent/ES2868633T3/es active Active
- 2017-10-06 AU AU2017343384A patent/AU2017343384B2/en active Active
- 2017-10-06 EP EP17787671.1A patent/EP3526223B1/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3526223A1 (en) | 2019-08-21 |
| KR102522458B1 (ko) | 2023-04-14 |
| US11161853B2 (en) | 2021-11-02 |
| CN109790172B (zh) | 2022-04-22 |
| EA201990749A1 (ru) | 2019-09-30 |
| WO2018070943A1 (en) | 2018-04-19 |
| AU2017343384A1 (en) | 2019-03-28 |
| EA039290B1 (ru) | 2021-12-29 |
| KR20190062444A (ko) | 2019-06-05 |
| AU2017343384B2 (en) | 2021-09-30 |
| EP3526223B1 (en) | 2021-03-17 |
| SK50282016A3 (sk) | 2018-05-02 |
| US20200048271A1 (en) | 2020-02-13 |
| CN109790172A (zh) | 2019-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101391132B1 (ko) | 결정형 미노사이클린 염기 및 이의 제조방법 | |
| JP6055183B2 (ja) | ナルメフェン塩酸塩二水和物 | |
| ES2706314T3 (es) | Método para la producción de praziquantel y precursores del mismo | |
| CA2997694C (en) | Crystalline forms of grapiprant | |
| ES2879294T3 (es) | Formas polimórficas de Belinostat y procesos para la preparación de las mismas | |
| US10519117B2 (en) | Crystal forms of 6-bromo-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide | |
| KR20130038258A (ko) | 삭사글립틴 중간체, 삭사글립틴 다형 및 이들의 제조 방법 | |
| ES2868633T3 (es) | Método de aislamiento y purificación de la naltrexona | |
| ES2689447T3 (es) | Procedimiento para la preparación de 5-fluorotriptofol | |
| RU2387656C2 (ru) | Способ получения гидробромида галантамина | |
| JP2019031524A (ja) | ナルメフェン塩酸塩二水和物 | |
| HU230144B1 (hu) | Eljárás quetiapin előállítására | |
| ES2851499T3 (es) | Proceso para fabricar una forma cristalina de gefitinib | |
| ES2398802T3 (es) | Procedimiento mejorado para la preparación de fluvastatina y sales de la misma | |
| US10961194B2 (en) | Method for purifying ropinirole hydrochloride | |
| RU2481353C1 (ru) | Промышленный способ получения фармакопейного диосмина и его кристаллическая форма (варианты) | |
| Altukhov | Synthesis and properties of n-[2-(benzoylamino)(2-oxoindolin-3-ylidene) acetyl] amino acids ethyl esters | |
| CA2560767A1 (en) | Novel crystal of triterpene derivative | |
| WO2015144098A1 (en) | A process for producing saxagliptin | |
| WO2014206484A1 (en) | Process for making anagrelide |