SK50282016A3 - Spôsob izolácie a čistenia naltrexónu - Google Patents

Spôsob izolácie a čistenia naltrexónu Download PDF

Info

Publication number
SK50282016A3
SK50282016A3 SK5028-2016A SK50282016A SK50282016A3 SK 50282016 A3 SK50282016 A3 SK 50282016A3 SK 50282016 A SK50282016 A SK 50282016A SK 50282016 A3 SK50282016 A3 SK 50282016A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
naltrexone
base
methyl ether
cyclopentyl methyl
mixture
Prior art date
Application number
SK5028-2016A
Other languages
English (en)
Inventor
Miroslav Kavala
Dušan Vandák
Miroslav Palík
Ján Gašpar
Richard Hercek
Original Assignee
Saneca Pharmaceuticals A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Saneca Pharmaceuticals A.S. filed Critical Saneca Pharmaceuticals A.S.
Priority to SK5028-2016A priority Critical patent/SK50282016A3/sk
Priority to PCT/SK2017/000008 priority patent/WO2018070943A1/en
Priority to CN201780059964.5A priority patent/CN109790172B/zh
Priority to KR1020197010869A priority patent/KR102522458B1/ko
Priority to ES17787671T priority patent/ES2868633T3/es
Priority to US16/340,596 priority patent/US11161853B2/en
Priority to AU2017343384A priority patent/AU2017343384B2/en
Priority to EP17787671.1A priority patent/EP3526223B1/en
Priority to EA201990749A priority patent/EA039290B1/ru
Publication of SK50282016A3 publication Critical patent/SK50282016A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Vynález opisuje spôsob čistenia naltrexónovej bázy zo zahustenej reakčnej zmesi a/alebo zmesí obsahujúcich naltrexón v prítomnosti iných organických alebo anorganických látok trituráciou a/alebo extrakciou a kryštalizáciou z cyklopentylmetyléteru (CPME), prípadne zmesi cyplopentylmetyléteru a organického rozpúšťadla. Týmto spôsobom sa získa naltrexón s vysokou kvalitou (čistoty a obsahu) s možným použitím v parenterálnej liekovej forme.

Description

Vynález je z oblasti farmaceutickej výroby. Týka sa prípravy a čistenia naltrexón u, ktorý sa používa ako antagonista opiodných analgetík.
Doterajší stav techniky
NaltreNÓn, štruktúry 1 a jeho soli, ako naltreNÓn hydrochlorid, sú aktívne farmaceutické rngrediencie (API), ktoré sa používajú najmä na zníženie psychickej závislosti drogovo závislých pacientov.
Naltrexon (1)
NaltreNon sa môže izolovať, alebo čistiť kryštalizáciou alebo zrážaním V patentovej literatúre je známych niekoľko spôsobov čistenia (opísaných v nižšie uvedených patentoch) využívajúcich poláme, nepolárne, protické ako aj aprotické rozpúšťadlá.
Patent US3332950 opisuje prípravu naltrexónovej bázy zrážaním z vody s následnou rekryštalizáciou z acetónu. Údaje o čistote alebo obsahu produktu nie sú uvádzané.
V patente US4141897 je opísaná syntéza naltrexónu. NaltreNon sa získava z reakčnej zmesi extrakciou do chlórovaných rozpúšťadiel (dichlórmetán a chloroform) a následným zahustením do sucha. Destilačný zvyšok je kryštalizovaný z acetónu. Bližšie údaje o čistote alebo obsahu nie sú uvádzané.
Patent W020CH/108084 opisuje solváty naltrexónu s benzylalkoholom, dimetylfóImamldóm, metanolom, dichlórmetánom, acetónom, etylacetátom, toluénom, hexánom a naltrexon monohydrát, pripravené rýchlym a aj pomalým ochladením roztokov naltrexónu v príslušnom rozpúšťadle, ktoré sú charakterizované práškovým RTG, údajmi z DSC a IČ spektrami.
V patente W02004/108084 bol pripravený monohydrát naltrexónovej bázy rýchlym ochladením vodného roztoku. Monohydrát je charakterizovaný práškovým RTG, údajmi z DSC a IČ spektrometriou. Vpatente sa bližšie nešpecifikuje čistota ani obsah.
Patent US2010021675 opisuje bezrozpúšťadlovú formu naltrexónu, ktorá je charakterizovaná práškovým RTG záznamom Pod pojmom „bezroqpúšťadlová“ autori uvádzajú formu, ktorá nie je ani hydrátom, ani solvátom Predmetom vynálezu je fyzikálna forma naltrexónu, ktorou je stabilný produkt s vysokou HPLC čistotou, ktorá však nie je bližšie špecifikovaná. Opisuje sa aj spôsob prípravy takejto formy z akéhokoľvek substrátu obsahujúceho naltrexon (výhodne zo zmesi, ktorá neobsahuje menej ako 80 % naltrexónu j ktorý je pri vyššej teplote rozpustený v rozpúšťadle obsahujúcom aspoň jednu esterovú skupinu alebo v zmesi takýchto rozpúšťadiel. V opise autori uvádzajú esterové zlúčeniny ako sú metylacetát, etylacetát, metylbutyrát, mety lbenzoát a iné.
Autori patentu RU2505542 zistili, že naltrexônová báza vo forme hemihydrátu sa dá pripraviť s vysokým výťažkom jednoduchým miešaním suspenzie bezvodej naltrexónovej bázy počas špecifikovanej doby bez potreby rozpúšťania, prípadne ohrievania a následného odfiltrovania hemihydrátu ualtrexóuu.
Vo väčšine prípadov nie sú uvádzané výťažky ani čistota získaného ualtrexóuu.
Na základe patentovej rešerše boli nájdené patenty s použitím cyklopentylmetyléteru na extrakciu, respektíve kryštalizáciu rôznorodých zlúčenín s neopioidnou základnou štruktúrou (W02006/121106 - Method for producing indole derivative having pipendrne ring, JP2009-185187 - Manufacturing method for alkylphenol-formaldehyde co-coudeused resin, JP2010-229042 - Method for producing Laurolactam, US2011/0257401 - Process for producing optically active earbowlic acid, US2011/0272681 - light emitting element materiál and light-emittrng element, JP2010-195745 - Method for producing γ-ketoacetal compound and pyrrole derivative, JP2005-289836 - Method for punfymg Iopamidol a JP2004-256434 - Method for punfymg 2,5-dihvdróNy benzoic acid).
SK5028-2016 Α3
Podstata vynálezu
V literatúre nie je opísané použitie éterov na extrakciu a kryštalizáciu naltrexónovej bázy. Pn preskúmaní možnosti ich využitia sme zistili, že naltrexónová báza má v éteroch buď zlú rozpustnosť, zlú čistiacu schopnosť vplyvom kryštalizácie z týchto rozpúšťadiel alebo nízke výťažky. Prekvapujúco sa zistilo, že použitie cyklopentylmetyléteru štruktúry 2 (CPME) na kryštalizáciu naltrexónu prekonáva tieto doterajšie poznatky a vedie k zisku bieleho až svetlobéžového produktu s vysokou čistotou a obsahom viac ako 98% (HPLC). Táto vlastnosť sa dá využiť aj pri rekryštalizácii naltrexónovej bázy s čistotou nižšou ako 80 % hmôt., keď spravidla postačuje jedna kryštalizácia, v prípade potreby ešte väčšej čistoty sa dá použiť opakovaná kryštalizácia. Výhodou je, že naltrexónová báza má dobrú rozpustnosť v cyklopentylmetyléteri už za mierne zvýšenej teploty (zriedené roztoky) alebo za zvýšenej teploty (koncentrované roztoky), čo sa dá využiť napr. pri izolácii produktu z reakčnej zmesi. V zmesiach, kde je naltrexónová báza majoritný produkt (okrem organických rozpúšťadiel), sa dá cyklopentylmetyléter použiť na extrakciu, pričom takto získaný extrakt sa dá priamo použiť na kryštalizáciu bez ďalších úprav, prípadne po efektívnom odstránení vody azeotropickou destiláciou zmesi cyklopentylmetyléter - voda.
Cyklopentylmetyléter (2) (CPME)
Samotný cyklopentylmetyléter má relatívne mnoho výhod, ktoré ho stavajú do pozície nového priemyselného, pre životné prostredie prijateľného rozpúšťadla (Watanabe, K., Organic process research & development, 2007, 11, 251-258). Cyklopentylmetyléter sa dá ľahko azeotropicky odvodniť, vďaka štruktúre je potlačená tvorba (hydro)peroxidov, je pomerne stabilný za kyslých aj bázických podmienok, má nízku výpamú energiu a úzke rozmedzie výbušnosti. Všetky tieto vlastnosti sú vhodné pre priemyselné využitie.
Kryštalizácia sa dá štandardne uskutočniť v jednoduchom zariadení aj vo veľkých objemoch a s vysokými výťažkami (viac ako 80 %). Týmto spôsobom sa získa produkt s nízkym obsahom vody (menej ako 1 %), a ak sa roztok pred kryštalizáciou azeotropicky odvodní, tak obsah vody v naltrexónovej báze môže klesnúť až pod 0,1 %.
Uvedeným postupom získaná naltrexónová báza sa použije v liekovej forme výhodne v parcntcrálncj liekovej forme, ako napríklad náplaste. Takto získaná naltrexónová báza sa použije na prípravu príslušných solí, ktoré sapoužívajú v liekových formách.
Detailný opis
Tento vynález je definovaný v patentových nárokoch.
Definícia pojmu
Tnturácia - predstavuje miešanie zlúčeniny v rozpúšťadle vo forme suspenzie, pričom rozpustné nečistoty ostávajú v roztoku a kryštalická látka je obohatená o svoju hlavnú málo rozpustnú zložím.
Použitie cyklopentylmetyléteru na kryštalizácii! naltrexónovej bázy s obsahom cca 75 % hmôt, poskytuje dobré výsledky (získava sa produkt s obsahom 95 až 96 % hmôt.). Vprípade, že takáto kvalita nepostačuje, je možné kryštalizáciu s cyklopentylmetyléterom opakovať, pričom obsah takto prekryštalizovaného produktu stúpa na 98 % hmôt, a viac. Takto získaný naltrexón má HPLC čistotu a obsah v závislosti od čistoty a obsahu východiskového substrátu, výhodne ale viac ako 93 %. V najlepšom prípade, prípadne opakovanou kryštalizáciou sa dá získať produkt s HPLC čistotou naltrexónu 99,8 % a viac a obsahom viac ako 99,0 % hmôt. Na kryštalizáciu sa dá použiť suchý, ako aj vlhký cyklopentylmetyléter. Výťažky kryštalizácie sa dosahujú v rozmedzí od 40 do 95 %.
V literatúre nie sú opísané postupy vedúce k príprave, izolácii a čisteniu naltrexónu, kde by bolo zjednotené izolačné a čistiace rozpúšťadlo zo skupiny éterov. S prekvapením sme zistili, že relatívne dobrá rozpustnosť naltrexónovej bázy v cyklopentylmetyléteri v porovnaní s inými étermi (napr. dietyléter, di-n-butyléter, alebo terc, butylmetyléter) sa dá výhodne využiť aj pri izolácii naltrexónu z reakčnej zmesi, pričom ďalšou prekvapujúcou skutočnosťou je výrazne lepšia čistiaca schopnosť a lepšie výťažky (viď. tab. 1). Vreakciách, ktorých majoritným produktom, alebo jedným z produktov, je naltrexónová báza, sa dá reakčná zmes extrahovať s cyklopentylmetyléterom za účelom jeho izolácie. Výhoda extrakcie naltrexónovej bázy s cyklopentylmetyléterom je, že neextrahuje veľmi poláme látky (nečistoty) a už samotná extrakcia predstavuje čistiaci krok. Po separácii organickej fázy sa táto môže ponechať priamo kryštalizovať, prípadne sa môže časť rozpúšťadla odpariť za účelom zvýšenia výťažku kryštalizácie a odvodnenia.
SK5028-2016 A3
V oboch vyššie uvedených prípadoch je možné ponechať roztok naltrexónu kryštalizovať spontánne, ale je možnosť aj vyvolať kryštalizáciu očkovaním
Ako v prípade extrakcie, tak aj v prípade kryštalizácie sa dá použiť čistý cyklopentylmetyléter, ktorý môže byť suchý, ale aj vlhký (obsah vody od 0,01 až po 2 %). Relatívne malý obsah vody, ktorú je schopný cyklopentylmetyléter v sebe rozpustiť, nemá zásadný vplyv na selektivitu čistenia ani výťažok extrakcie, resp. kryštalizácie.
Pri použití cyklopentylmetyléteru pri extrakcii naltrexónovej bázy môže táto byť už ako suspenzia vo vodnom prostredí a následne sa rozpustí v cyklopentylmetyléteri, alebo sa môže pridať cyklopentylmetyléter ešte pred uvoľnením bázy z vodného roztoku soli naltrexónu.
O^ädlopentylmjtylcíer sa dá v prípade potreby zmiešať s iným vhodným rozpúšťadlom, akým sú alkoholy alebo ketóny, alebo ich vzájomnou kombináciou. Obsah ďalšej zložky môže byť v rozmedzí od 0,5 % až po 95,0 %. Výhodné je použitie alkoholov, ktoré vďaka svojej vyššej polarite pomáhajú odstraňovať viac polárne nečistoty, výhodne zo skupiny metanol, etanol, 2-propanol, n-propanol, 2-butanol, n-butanol, izobutanol, terc-butanol, amylalkohol, izoamylalkohol, terc-amylalkohol, 4-m«^1^^yl-2-^]^(^ntanol, alebo ketónov zo skupiny acetón, butanón, 2-pemanom 3-pentanón, metylrzobutylketón, metylrzopropylketón.
Cyklopentylmetyléter sa dá použiť na čistenie maltrex0noveJ bázy trituráciou, pričom sa v takmer rovnakej miere ako v prípade kryštalizácie zbavuje nečistôt a získava sa čistý produkt. Použiť sa dá suchý cyklopentylmetyléter, vlhký cyklopentylmetyléter, rovnako aj zmesné rozpúšťadlo s majoritným podielom cyklopentylmetyléteru a s iným vhodným rozpúšťadlom (obsah cyklopentylmetyléteru od 50.1 % do 99.5 %) alebo aj iné rozpúšťadlo s mmontným obsahom cyklopentylmetyléteru (minimálne však v množstve 1 molámy ekvivalent na naltrexónovú bázu). Iné vhodné rozpúšťadlo môže byť ľubovoľné rozpúšťadlo alebo ich vzájomná kombinácia zo skupiny metanol, etanol, 2-propanol, n-propanol, 2-butanol, n- butanol, izobutanol, tercbutanol, amylalkohol, terc-amylalkohol, ú-mctvl-Ž-pcmanol, alebo ketónov zo skupiny acetón, butanón, 2pentanón, 3-pentanón, metylrzobutylketón, metylizopropylketón.
Po izolácii maltrexOmoveJ bázy z reakčnej zmesi extrakciou s cyklopentylmetyléterom s následnou kryštalizáciou takéhoto roztoku (aj po prípadnom prihustení) sa získa produkt, ktorý má vysokú čistotu aj obsah (vyššie ako 98 %).
Spracovaním matečného lúhu po kryštalizácii sa dá získať dodatočný produkt maltrex0moveJ bázy.
Kryštalizácia v cyklopentylmetyléteri v zmesi s iným vhodným rozpúšťadlom (napríklad 10 % metanolu) sa tiež získava produkt s vysokou čistotou aj obsahom (viac ako 98 %) s výťažkom viac ako 80 %.
V neposlednej rade kryštalizácia naltrexónovej bázy z polárneho rozpúšťadla (ako napríklad metanol, etanol, 2-propanol, n-propanol, 2-butanol, n-butanol, izobutanol, terc-butanol, amylalkohol, izoamylalkohol, terc-amylalkohol, 4-metyl-2-pentamol, alebo ketónov zo skupiny acetón, butanón, 2-pentanón, 3-pentanón, metylizobutylketón, metylrzopropylketón) s prídavkom cyklopentylmetyléteru (cca 10 % -ný roztok cyklopentylmetyléteru, minimálne však 1 molárny ekvivalent cyklopenylmetyléteru vzhľadom k naltrexónu) poskytuje produkt vo vysokom výťažku (>80 %) a dobrej čistote a obsahu.
Extrakcia maltrex0noveJ bázy z reakčnej zmesi môže byť uskutočnená čistým cyklopentylmetyléterom, alebo v kombinácii s iným vyššie uvedeným rozpúšťadlom, pričom obsah cyklopentylmetyléteru musí byť minimálne 1 ekvivalent na naltrexónovú bázu.
Naltrexónovú bázu je možné vyzrážať z roztoku v cyklopentylmetyléteri vo forme hydrochloridu pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, prípadne kyseliny chlorovodíkovej v alkohole (napríklad metanol, etanol, 2-propanol, atď.) alebo ketóne (napríklad 2-butanón). Naltrexón sa týmto spôsobom získava v kvantitatívnom výťažku.
Naltrexónová báza pripravená vyššie spomenutými postupmi môže byť použitá na prípravu parenterálnej liekovej formy, ako napríklad náplaste. Rovnako môže byť použitá na prípravu solí maltrex0mu, ktoré sa používajú na prípravu iných liekových foriem
Príklady uskutočnenia vynálezu
V tabuľke 1 sú uvedené výsledky čistenia zmesi obsahujúcej 77 % maltrexOmoveJ bázy. Z uvedených experimentov je zrejmé, že cyklopentylmetyléter má okrem vysokej čistiacej schopnosti aj dobrú výťažnosť produktu.
Tabuľka 1: Cisterne zmesi maltrex0noveJ bázy obsahujúcej 77 % maltrex0mu.
SK5028-2016 A3
Rozjpúšťadlo Výťažok (vzhľadom na obsah naltrexónu) Čistota HPLC (% plošné)
1. Metylizobutylketón 13 % —
2. 2-propanol 69 % 90,34
3. 2-butanol 53 % 89,93
4. Tetrahydrofurán 0 % —
5. Metyltetrahydrofurán 19 % —
6. Cyklopentylmetyléter 75 % 99,14
7. Metyltercbutyléter 64 % 94,81
8. Dibutyléter nerozpustné —
9. Dibutyléter/2-propanol 5/1 45 % 96,26
Príklad 1
Naltrexónová báza (10,0 g, hmotnostný obsah >90 %) sa mieša v cyklopentylmetyléten (40 ml) za účelom tnturácie. Po tnturácii naltrexónovej bázy sa zmes ochladí pod 10 °C a produkt sa odsaje, premyje sa s cyklopentylmetyléterom a vysuší sa vo vákuovej sušiarni. Získa sa 8,05 g naltrexónovej bázy (výťažok 87 %) s HPLC čistotou >99 % a hmotnostným obsahom >98 %.
Príklad 2
Postupom ako v príklade 1, ale s použitím zmesi cyklopentylmetyléteru (36 ml) a etanolu (4 ml) sa získa 7,14 g naltrexónovej bázy (výťažok 77 %) s HPLC čistotou >99 % a hmotnostným obsahom>98 %.
Príklad 3
Postupom ako v príklade 1, ale s použitím zmesi cyklopentylmetyléteru (30 ml) a acetónu (10 ml) sa získa 7,88 g naltrexónovej bázy (výťažok 85 %) s HPLC čistotou >99 % a hmotnostným obsahom >98 %.
Príklad 4
Naltrexón hvdrochlorid (10,0 g, hmotnostný obsah >95 %) sa mieša v zmesi cyklopentylmetyléteru (80 ml) a etanolu (35 ml) za účelom tnturácie. Po triturácii naltrexón hydrochloridu sa zmes ochladí pod 10 °C a produkt sa ods aje, premyje sa s cyklopentylmetyléterom a vysuší sa vo vákuovej sušiarni. Získa sa 9,25 g naltrexónovej bázy (výťažok 97 %) s vysokou čistotou.
Príklad 5
Cyklopentylmetyléter (10 - 150 ml) sa použije na rozpustenie naltrexónovej bázy (10,0 g, hmotnostný obsah 75 %) za miešania a postupného zahrievania až do rozpustenia naltrexónu. Po rozpustení naltrexónovej bázy sa nerozpustený podiel odfiltruje za tepla a získa sa roztok naltrexónu rozpusteného v cyklopentylmetyléten.
Príklad 6 ^^^klíppentylmetyleter (10 - 150 ml) sa použije na rozpustenie naltrexónovej bázy (10,0 g, hmotnostný obsah 90 %) za miešania a postupného zahrievania až do rozpustenia naltrexónu. Po rozpustení naltrexónovej bázy sa nerozpustený podiel odfiltruje za tepla a získa sa roztok naltrexónu rozpusteného v cyklopentylmetyléten.
Príklad 7
Zmes cyklopentylmetyléteru (10 - 150 ml) ametanolu (1 - 15 ml) sa použije na rozpustenie naltrexónovej bázy (10,0 g) za miešania a postupného zahrievania až do rozpustenia naltrexónu. Po rozpustení naltrexónovej bázy sa získa roztok naltrexónu rozpusteného v zmesi cyklopentylmetyléteru a metanolu.
Príklad 8
Zmes cyklopentylmetyléteru (10 - 150 ml) a mety lizobuty lketónu (1 - 15 ml) sa použije na rozpustenie naltrexónovej bázy (10,0 g) za miešania a postupného zahrievania až do rozpustenia naltrexónu. Po rozpustení naltrexónovej bázy sa získa roztok naltrexónu rozpusteného v zmesi cyklopentylmetyléteru a metylizobutylketónu.
SK5028-2016 A3
Príklad 9
Zmes cyklopentylmetyléteru (10 - 40 ml) ametanolu (40 - 60 ml) sa použije na rozpustenie naltrexón hydrochlondu (10,0 g) za miešania a postupného zahrievania až do rozpustenia naltrexónu. Po rozpustení naltrexónovej bázy sa získa roztok naltrexón hydrochloridu rozpusteného v zmesi cyklopentylmetyléteru a metanolu.
Príklad 10
K suspenzii naltrexónovej bázy (10,0 g) vo vode s obsahom anorganických solí sa prileje cyklopentylmetyléter (60 ml) a zmes sa zahrieva do vytvorenia dvoch fáz. Po rozpustení naltrexónovej bázy sa vodná fáza oddelí a získa sa roztok naltrexónu v cyklopentylmetyléteri extrakciou.
Príklad 11
K vodnému roztoku hydrochloridu naltrexónu sa prileje cyklopentylmetyléter (60 ml). Vodná fáza sa postupne neutiailizuje/alkalyzuje a po ncLitialliz.acii/alkaliÄy^'ani sa heterogénna zmes zahrieva do vytvorenia dvoch homogénnych fáz. Po rozpustení naltrexónovej bázy sa vodná fáza separuje a získa sa roztok naltrexónu v cyklopentylmetyléteri extrakciou .
Príklad 12
K suspenzii naltrexónovej bázy (10,0 g) vo vode s obsahom anorganických solí sa prileje metanol (10 ml) a cyklopentylmetyléter (60 ml) a zmes sa zahrieva do vytvorenia dvoch fáz. Po rozpustení naltrexónovej bázy sa vodná fáza oddelí a získa sa roztok naltrexónu v zmesi cyklopentylmetylé teru a metanolu extrakciou.
Príklad 13
K vodnému roztoku hydrochloridu naltrexónu sa prileje etanol (15 ml) a cyklopentylmetyléter (50 ml). Vodná fáza sa postupne neutralizuje/alkaHzuje apo neut^r^a^l^izácii/alkalLz^'vaní sa heterogénna zmes zahrieva do vytvorenia dvoch homogénnych fáz. Po rozpustení naltrexónovej bázy sa vodná fáza separuje a získa sa roztok naltrexónu v zmesi cyklopentylmetyléteru a etanolu extrakciou.
Príklad 14.
K roztoku naltrexónu (5,0 g) v cyklopentylmetyléteri (50 ml) sa prikvapkáva 35 %-ná vodná kyselina chlorovodíková, pričom sa vyzrážava naltrexón hydrochlorid. Vyzrážaná zmes sa azeotropicky odvodní a zrazenina sa odsaje. Získa sa naltrexón hydrochlorid v kvantitatívnom výťažku.
Príklad 15.
K roztoku naltrexónu (5,0 g) v cyklopentylmetyléteri (50 ml) sa prikvapkáva 3 molárny roztok kyseliny chlorovodíkovej v cyklopentylmetyléteri, pričom sa vyzrážava naltrexón hydrochlorid. Vyzrážaná zmes sa odsaje. Získa sa naltrexón hydrochlorid v kvantitatívnom výťažku.
Príklad 16.
K roztoku naltrexónu (5,0 g) v cyklopentylmetyléteri (50 ml) sa prikvapkáva roztok kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole, pričom sa vyzrážava naltrexón hydrochlorid. Vyzrážaná zmes sa odsaje. Získa sa naltrexón hydrochlorid v kvantitatívnom výťažku.
Príklad 17
K roztoku naltrexónu (5,0 g) v cyklopentylmetyléteri (50 ml) sa prikvapkáva roztok ky seliny chlorovodíkovej v metyletylketóne, pričom sa vyzrážava naltrexón hydrochlorid. Vyzrážam zmes sa odsaje. Získa sa naltrexón hydrochlorid v kvantitatívnom výťažku.
Príklad 18
Cyklopentylmetyléter (40 ml) sa použije na rozpustenie naltrexónovej bázy (10,0 g, hmotnostný obsah 75 %) za miešania a postupného zahrievania až do rozpustenia naltrexónu. Po rozpustení naltrexónovej bázy sa nerozpustený podiel odfiltruje za tepla a filtrát sa mieša za pozvoľného chladnutia (prebieha kryštalizácia). Vytayštalizovaný produkt sa odsaje, premyje sa s cyklopentylmetyléterom a vysuší vo vákuovej sušiarni. Získa sa 6,25 g naltrexónovej bázy (výťažok 81 % vzhľadom na obsah naltrexónu v substráte) s HPLC čistotou >97 % a hmotnostným obsahom >96 %.
Príklad 19
Naltrexónová báza (10,0 g, hmotnostný obsah >95 %) sa mieša v cyklopentylmetyléteri (40 ml) a zahrieva sa do rozpustenia naltrexónu. Po rozpustení naltrexónovej bázy sa teplý roztok naltrexónu v cyklopentylmetyléteri mieša za znižovania teploty na laboratórnu teplotu (prebieha kryštalizácia). Suspenzia sa ochla
SK5028-2016 A3 dí pod 10 °C a vykryštalizovaný produkt sa odsaje, premyje s cyklopentylmetyléterom a vysuší vo vákuovej sušiarni. Získa sa 8,05 g naltrexónovej bázy (výťažok 85 % vzhľadom na obsah naltrexónu v substráte) s HPLC čistotou >99 % a hmotnostným obsahom >98 %.
Príklad 20
K s uspenzii naltrexónovej bázy (10,0 g) vo vode s obsahom anorganických solí sa prileje cyklopentylmetyléter (60 ml) a zmes sa zahrieva do vytvorenia dvoch fáz. Po rozpustení naltrexónovej bázy sa teplý roztok naltrexónu v cyklopentylmetyléteri oddelí od vodnej fázy. V prípade potreby sa vodná fáza extrahuje dodatočným cyklopentvlmetyléteromr Z organickej vrstvy sa oddestiluje 20 ml cyklopentylmetyléteru (azeotropicky sa oddelí voda) a roztok naltrexónu v cyklopentylmetyléteri sa ochladí pod 10 °C (prebieha kryštalizácia). Vykryštalizovaný produkt sa odsaje, premyje s cyklopentylmetyléterom a vysuší vo vákuovej sušiarni. Získa sa 8,14 g naltrexónovej bázy (predstavuje 81 % -ný výťažok) s HPLC čistotou >99 % a hmotnostným obsahom >98 %.
Príklad 21
K vodnému roztoku hydrochloridu naltrexónu sa prileje cyklopentylmetyléter (60 ml). Vodná fáza sa postupne neutializuje/alkalizuje apo neuitralizacir/alkalizovani sa heterogénna zmes zahrieva do vytvorenia dvoch homogénnych fáz. Po rozpustení naltrexónovej bázy sa teplý roztok naltrexónu v cyklopentylmetyléten oddelí od vodnej fázy. V prípade potreby sa vodná fáza extrahuje dodatočným cyklopentylmetyléterom Separovaná organická vrstva sa ochladí pod 10 °C (prebieha kryštalizácia). Vykyštalizovaný produkt sa odsaje, premyje sa s cyklopentylmetyléterom a vysuší vo vákuovej sušiarni. Získa sa 8,31 g naltrexónovej bázy (výťažok 85 %) s HPLC čistotou >99 % a hmotnostným obsahom >98 %.
Príklad 22
Naltrexónová báza (10,0 g, hmotnostný obsah >95 %) sa mieša v zmesi cyklopentylmetyléteru (21 ml) ametanolu (19 ml) a zahrieva sa do rozpustenia bázy. Po rozpustení naltrexónovej bázy sa teplý roztok naltrexónu v zmesi mieša za znižovania teploty na laboratórnu teplotu (prebieha kry štalizácia). Suspenzia sa ochladí pod 10 °C a vykryštalizovaný produkt sa odsaje, premyje sa s cyklopentylmetyléterom a vysuší sa vo vákuovej sušiarni. Získa sa 7,77 g naltrexónovej bázy (výťažok 82 %) s HPLC čistotou >99 % a hmotnostným obsahom >98 %.
Príklad 23
Naltrexónová báza (10,0 g, hmotnostný obsah > 95 %) sa mieša v zmesi cyklopentylmetyléteru (40 ml) a metanolu (0,2 ml) a zahrieva sa do rozpustenia bázy. Po rozpustení naltrexónovej bázy sa teplý roztok naltrexónu mieša za znižovania teploty na laboratórnu teplotu (prebieha kryštalizácia). Suspenzia sa ochladí pod 10 °C a vykryštalizovaný produkt sa odsaje, premyje sa s cyklopentylmetyléterom a vysuš í sa vo vákuovej sušiarni. Získa sa 7,98 g naltrexónovej bázy (výťažok 84 %) s HPLC čistotou >99 % a hmotnostným obsahom > 98 %.
Príklad 24
Naltrexónová báza (10,0 g, hmotnostný obsah > 95 %) sa mieša v zmesi cyklopentylmetyléteru (3,3 ml, 1 molárny ekvivalent na naltrexónová bázu) a metanolu (33 ml) a zahrieva sa do rozpustenia naltrexónu. Po rozpustení naltrexónovej bázy sa teplý roztok naltrexónu v cyklopentylmetyléteri mieša za znižovania teploty na laboratórnu teplotu (prebieha kryštalizácia). Suspenzia sa ochladí pod 10 °C a vykryštalizovaný produkt sa odsaje, premyje sa s cyklopentylmetyléterom a vysuší sa vo vákuovej sušiarni. Získa sa 7,49 g naltrexónovej bázy (výťažok 79 %) s HPLC čistotou > 99 % a hmotnostným obsahom> 98 %.
Príklad 25
Rovnakým postupom ako v príklade 23, ale s použitím zmesi cyklopentylmetyléteru (95 %) a metanolu (5 %) sa získa 8,01 g naltrexónovej bázy (výťažok 80 %) s HPLC čistotou > 99 % a hmotnostným obsahom > 98 %.
Príklad 26
Rovnakým postupom ako v príklade 23, ale s použitím zmesi cyklopentylmetyléteru (10 %) a amylalkoholu (90 %) sa získa 7,96 g naltrexónovej bázy (výťažok 80 %) s HPLC čistotou > 99 % a hmotnostným obsahom > 98 %.
Príklad 27
Naltrexónová báza (10,0 g, hmotnostný obsah > 90 %) sa mieša v suchom cyklopentylmetyléteri (40 ml). Po triturácii naltrexónovej bázy sa suspenzia ochladí pod 10 °C a produkt sa odsaje, premyje sa s cyklopen
SK5028-2016 A3 tylmetyléterom a vysuší sa vo vákuovej sušiarni. Získa sa 8,05 g naltrexónovej bázy (výťažok 87 %) s HPLC čistotou > 99 % a hmotnostným obsahom > 98 %.
Príklad 28
Postupom ako v príklade 27, ale s použitím mokrého cyklopentylmetyléterom (obsah vody 0,35 %) sa získa 8,35 g naltrexónovej bázy (výťažok 90 %) s HPLC čistotou > 99 % a hmotnostným obsahom > 98 %.
Príklad 29
Postupom ako v príklade 27, ale s použitím zmesi cyklopentylmetyléteru a metanolu (50,1/49,9) sa získa 7,14 g naltrexónovej bázy (výťažok 77 %) s HPLC čistotou > 99 % a hmotnostným obsahom > 98 %.
Príklad 30
Postupom ako v príklade 27, ale s použitím zmesi cyklopentylmetyléteru a metyletylketónu (75/25) sa získa 8,44 g naltrexónovej bázy (výťažok 91 %) s HPLC čistotou >99 % a hmotnostným obsahom > 98 %.
Príklad 31
Postupom ako v príklade 27, ale s použitím zmesi cyklopentylmetyléteru a metanolu (99,5/0,5) sa získa 7,88 g naltrexónovej bázy (výťažok 85 %) s HPLC čistotou > 99 % a hmotnostným obsahom > 98 %.
Príklad 32
Postupom ako v príklade 27, ale s použitím zmesi cyklopentylmetyléteru (1 molárny ekvivalent na obsah naltrexónovej bázy) a metanolu sa získa 7,31 g naltrexónovej bázy (výťažok 79 %) s HPLC čistotou > 99 % a hmotnostným obsahom > 98 %.
Príklad 33
Naltrexónová báza (10,0 g, hmotnostný obsah > 95 %) sa mieša v cyklopentylmetyléteri (40 ml) a zahrieva sa do rozpustenia naltrexónu. Po rozpustení naltrexónovej bázy sa teplý roztok naltrexónu v cyklopentylmetyléteri mieša za znižovania teploty na laboratórnu teplotu (prebieha kryštalizácia). Suspenzia sa ochladí pod 10 °C a vykryštalizovaný produkt sa odsaje, premyje s cyklopentylmetyléterom a vysuší vo vákuovej sušiarni. Získa sa 8,05 g naltrexónovej bázy (výťažok 85 % vzhľadom na obsah naltrexónu v substráte) s HPLC čistotou > 99 % a hmotnostným obsahom > 98 %. Takto získaná naltrexónová báza sa použije do parenterálnej liekovej formy, akou je napríklad náplasť. Takto získaná naltrexónová báza sa použije na prípravu solí naltrexónu využiteľných pri iných liekových formách ako sú náplaste.

Claims (22)

1. Použitie cyklopentylmetyléteru na izoláciu alebo čistenie naltrexónu a jeho solí.
2. Použitie podľa nároku 1, kde cyklopentylmetyléter spolu v zmesi s naltrexónom alebo jeho soľami, výhodne s bázou naltrexónu, sa podrobí spracovaniu, ktoré zahŕňa aspoň jeden z nasledovných krokov:
- tnturácia,
- rozpustenie,
- extrakcia,
- zrážanie,
- kr^'št^ailiz^^ícia.
3. Použitie podľa nároku 1, kde cyklopentylmetyléter sa použije v kombinácii s ďalšími rozpúšťadlami, výhodne zo skupiny alkoholov, ketónov alebo ich vzájomnou kombináciu.
4. Použitie CPME podľa nárokov 1 až 3, kde ďalším rozpúšťadlom je aspoň jedno rozpúšťadlo vybrané so skupiny metanol, etanol, 2-propanol, n-propanol, 2-butanol, n-butanol, izobutanol, terc-butanol, amylalkohol, izoamylalkohol, terc-amylalkohol, 4-mety l-2-pemanol, acetón, butanón, 2-pentanón, 3-pentanón, metylrzobutylketón a metylizopropylketón.
5. Použitie podľa nároku 1 až 4, kde naltrexón, jeho báza alebo jeho soli sa triturujú v zmesi rozpúšťadiel obsahujúcich CPME.
6. Použitie podľa nároku 1 až 4, kde naltrexón, jeho báza alebo jeho soli sa suspendujú v zmesi rozpúšťadiel obsahujúcich CPME.
7. Použitie podľa nároku 1 až 4, kde naltrexón, jeho báza alebo jeho soli sa rozpustia v zmesi rozpúšťadiel obsahujúcich CPME.
8. Použitie podľa nároku 1. až 4, kde naltrexón, jeho báza alebo jeho soli sa extrahujú do zmesi rozpúšťadiel obsahujúcich CPME.
9. Použitie podľa nároku 1 až 4, kde naltrexón, jeho báza alebo jeho soli sa zrážajú zo zmesi rozpúšťadiel obsahujúcich CPME.
10. Použitie podľa nároku 1 až 4, kde naltrexón, jeho báza alebo jeho soli sa kryštalizujú zo zmesi rozpúšťadiel obsahujúcich CPME.
11. Spôsob čistenia naltrexónu alebo jeho solí, vyznačujúci sa tým, že sa naltrexón alebo jeho soľ podrobí spracovaniu v cyklopentylmetyléteri, prípadne v zmesi s ďalšími rozpúšťadlami.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým , že spracovanie zahŕňa trituráciu, rozpustenie, extrakciu, zrážanie alebo kry štalizáciu naltrexónu, jeho soli a výhodne jeho bázy v zmesi s cyklopentylmetyléterom, prípadne v zmesi s ďalšími rozpúšťa^dh^rn^.
13. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočňuje v bezvodom prostredí.
14. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočňuje v prostredí za prítomnosti vody.
15. Spôsob podľa nároku 11 až 14, vyznačujúci sa tým, že ďalšími rozpúšťadlami v zmesi s cyklopentylmetyléterom sú metanol, etanol, 2-propanol, n-propanol, 2-butanol, n-butanol, izobutanol, terc-butanol, amylalkohol, izoamylalkohol, terc -amy lalkohol, 4-metyl-2-pentanol, acetón, butanón, 2pentanón, 3-pentanón, metylizobutylketón alebo metylizopropylketón.
16. Zmes pozostávajúca z cyklopentylmetyléteru a naltrexónu alebo jeho solí, výhodne jeho bázy.
17. Kryštalizačná zmes podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že okrem cyklopentylmetyléteru a natrexónu alebo jeho soli, výhodne bázy, obsahuje aspoň jedno ďalšie rozpúšťadlo.
18. Kryštalizačná zmes podľa nároku 16 alebo 17, vyznačujúca sa tým, že ďalším rozpúšťadlom je: metanol, etanol, 2-propanol, n-propanol, 2-butanol, n-butanol, izobutanol, terc-butanol, amylalkohol, izoamylalkohol, terc-amylalkohol, 4-metyl-2-pentanol, acetón, butanón, 2-pentanón, 3-pentanón, metylrzobutylketón alebo metylizopropylketón.
19. Tnturačná zmes podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že okrem cyklopentylmetyléteru a natrexonu alebo jeho soli, výhodne bázy, obsahuje aspoň jedno ďalšie rozpúšťadlo.
20. Tnturačná zmes podľa nároku 16 alebo 19, v y z n a č u j ú c a s a t ý m , že ďalším rozpúšťadlom je: metanol, etanol, 2-propanol, n-propanol, 2-butanol, n-butanol, izobutanol, terc-butanol, amylalkohol, izoamylalkohol, terc-anylalkohol, 4-metyl-2-pentanol, acetón, butanón, 2-pentanón, 3-pentanón, metylrzobutylketón alebo metylizopropylketón.
21. Lieková forma s obsahom naltrexónu, jeho soli alebo bázy, vyznačujúca sa tým, že obsahuje natrexón, jeho bázu alebo jeho farmaceuticky akceptovateľnú soľ, pripravenú použitím podľa nároku 1 až 9, spôsobompodľa nároku 10 až 13, alebo zo zmesi podľa nároku 16 až 20.
22. Parenterálna lieková forma podľa nároku 21.
SK5028-2016A 2016-10-11 2016-10-11 Spôsob izolácie a čistenia naltrexónu SK50282016A3 (sk)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK5028-2016A SK50282016A3 (sk) 2016-10-11 2016-10-11 Spôsob izolácie a čistenia naltrexónu
PCT/SK2017/000008 WO2018070943A1 (en) 2016-10-11 2017-10-06 Method for isolation and purification of naltrexone
CN201780059964.5A CN109790172B (zh) 2016-10-11 2017-10-06 纳曲酮的分离和纯化方法
KR1020197010869A KR102522458B1 (ko) 2016-10-11 2017-10-06 날트렉손의 분리 및 정제 방법
ES17787671T ES2868633T3 (es) 2016-10-11 2017-10-06 Método de aislamiento y purificación de la naltrexona
US16/340,596 US11161853B2 (en) 2016-10-11 2017-10-06 Method for isolation and purification of naltrexone
AU2017343384A AU2017343384B2 (en) 2016-10-11 2017-10-06 Method for isolation and purification of naltrexone
EP17787671.1A EP3526223B1 (en) 2016-10-11 2017-10-06 Method for isolation and purification of naltrexone
EA201990749A EA039290B1 (ru) 2016-10-11 2017-10-06 Способ выделения и очистки налтрексона

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK5028-2016A SK50282016A3 (sk) 2016-10-11 2016-10-11 Spôsob izolácie a čistenia naltrexónu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK50282016A3 true SK50282016A3 (sk) 2018-05-02

Family

ID=61905767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5028-2016A SK50282016A3 (sk) 2016-10-11 2016-10-11 Spôsob izolácie a čistenia naltrexónu

Country Status (9)

Country Link
US (1) US11161853B2 (sk)
EP (1) EP3526223B1 (sk)
KR (1) KR102522458B1 (sk)
CN (1) CN109790172B (sk)
AU (1) AU2017343384B2 (sk)
EA (1) EA039290B1 (sk)
ES (1) ES2868633T3 (sk)
SK (1) SK50282016A3 (sk)
WO (1) WO2018070943A1 (sk)

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US4141897A (en) 1976-12-20 1979-02-27 Research Corporation N-dealkylation of N-alkyl-14-hydroxymorphinans and derivatives thereof
JPWO2004046075A1 (ja) * 2002-11-20 2006-03-16 日本ゼオン株式会社 シクロアルキルエーテル化合物を含有してなる結晶化用溶剤及び該溶剤を用いる結晶化方法
JP2004256434A (ja) 2003-02-26 2004-09-16 Air Water Chemical Inc ２，５−ジヒドロキシ安息香酸の精製方法
US6939612B2 (en) * 2003-06-03 2005-09-06 Solutia Incorporated Fluorinated polymer sheets
AU2004245057B2 (en) * 2003-06-04 2008-07-31 Alkermes Pharma Ireland Limited Polymorphic forms of naltrexone
JP4402500B2 (ja) 2004-03-31 2010-01-20 大日本印刷株式会社 イオパミドールの精製方法
WO2006121106A1 (ja) 2005-05-11 2006-11-16 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピペリジン環を有するインドール誘導体の製造方法
US7935821B2 (en) 2005-06-09 2011-05-03 Mallinckrodt Inc. Method for separation and purification of naltrexone by preparative chromatography
JP5046631B2 (ja) 2006-12-11 2012-10-10 盟和産業株式会社 積層板の端末処理方法
JP2009185187A (ja) 2008-02-07 2009-08-20 Taoka Chem Co Ltd アルキルフェノール・ホルムアルデヒド共縮合樹脂の製造方法
WO2010067824A1 (ja) 2008-12-12 2010-06-17 第一三共株式会社 光学活性カルボン酸の製造方法
US20110272681A1 (en) 2009-01-23 2011-11-10 Toray Industries, Inc. Light-emitting element material and light-emitting element
JP5212177B2 (ja) 2009-02-27 2013-06-19 東レ株式会社 γ−ケトアセタール化合物及びピロール誘導体の製造方法
JP2010229042A (ja) 2009-03-26 2010-10-14 Ube Ind Ltd ラウロラクタムの製造方法
RU2505542C1 (ru) * 2012-12-12 2014-01-27 Станислав Анатольевич Кедик Гемигидрат основания налтрексона, способ его получения и способ изготовления микросфер
TR201814982T4 (en) * 2013-06-11 2018-11-21 Rusan Pharma Ltd INDUSTRIAL PROCESS FOR THE PREPARATION OF BUPRENORPHINE AND ITS INTERMEDIATE PRODUCTS

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190062444A (ko) 2019-06-05
EP3526223B1 (en) 2021-03-17
EA201990749A1 (ru) 2019-09-30
WO2018070943A1 (en) 2018-04-19
EP3526223A1 (en) 2019-08-21
AU2017343384A1 (en) 2019-03-28
AU2017343384B2 (en) 2021-09-30
KR102522458B1 (ko) 2023-04-14
CN109790172B (zh) 2022-04-22
US11161853B2 (en) 2021-11-02
EA039290B1 (ru) 2021-12-29
CN109790172A (zh) 2019-05-21
US20200048271A1 (en) 2020-02-13
ES2868633T3 (es) 2021-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6591944B2 (ja) ナルメフェン塩酸塩二水和物
JP2018528199A5 (sk)
WO2019026014A1 (en) METHODS FOR PREPARING LIFITEGRAST AND ITS INTERMEDIATES
US8686153B2 (en) Lenalidomide salts
EA019058B1 (ru) Способ получения кристаллических форм а и в илапразола и способ превращения указанных кристаллических форм
WO2011033307A1 (en) Nilotinib dihydrochloride salt
KR20130038258A (ko) 삭사글립틴 중간체, 삭사글립틴 다형 및 이들의 제조 방법
CA2819118A1 (en) A process for the preparation of pazopanib using novel intermediate
CN114845713A (zh) 制备高纯度缬沙坦的方法
EP2922833A1 (en) Process for the preparation of (1s,4s,5s)-4-bromo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one
SK50282016A3 (sk) Spôsob izolácie a čistenia naltrexónu
US6770654B2 (en) Indole derivatives and use thereof in medicines
EP2643308B1 (en) Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof
CN106432195B (zh) 一种制备(r)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-甲酰胺的方法
MX2013001197A (es) Proceso para la preparacion del compuesto osi - 906.
EP3640240B1 (en) Method for purifying ropinirole hydrochloride
JP2019031524A (ja) ナルメフェン塩酸塩二水和物
WO2015092624A1 (en) Nilotinib mono-oxalate and its crystalline form
CN107778307B (zh) 一种中枢性α2肾上腺素受体激动剂的制备方法
AU2008298402B2 (en) Method for producing N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline
US20150197495A1 (en) One pot process for the preparation of telmisartan
WO2014136126A2 (en) A process for preparing erlotinib hydrochloride form a
WO2015166466A1 (en) Crystalline form of saxagliptin acetate
BR112020010650A2 (pt) processo para preparar derivados de anfetamina acilada
WO2014206484A1 (en) Process for making anagrelide

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure