BR112020010650A2

BR112020010650A2 - processo para preparar derivados de anfetamina acilada

Info

Publication number: BR112020010650A2
Application number: BR112020010650-0A
Authority: BR
Inventors: Brian Orr; Kevin Roesch; Joel McClenaghan
Original assignee: SpecGx LLC
Priority date: 2017-11-30
Filing date: 2018-11-27
Publication date: 2020-11-17
Also published as: MX2020005151A; EP3717452A1; WO2019108542A1; JP7263350B2; EP3717452B1; JP2021504324A; US10927068B2; EP3717452A4; CA3081841A1; AU2018374838A1; US20190161435A1; AU2018374838B2

Abstract

A presente invenção refere-se a processos para preparar derivados de anfetamina acetilada e, em particular, processos para preparar dimesilato de L-lisina-D-anfetamina a partir de sais de D-anfetamina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “PROCE- SSO PARA PREPARAR DERIVADOS DE ANFETAMINA ACILADA”.

CAMPO

[001] A presente invenção refere-se geralmente a processos para preparar derivados de anfetamina acetilada e, em particular, processos para preparar dimesilato de L-lisina-D-anfetamina.

ANTECEDENTES

[002] DIMESILATO DE L-lisina-D-anfetamina (também chamado di- mesilato de lisdexanfetamina) é usado para tratar distúrbio de déficit de atenção por hiperatividade (ADHD) e distúrbio de déficit de atenção (ADD) em adultos e crianças de 6 anos de idade e mais velhas. Este produto farmacêutico também é usado para tratar transtorno da compul- são alimentar periódica (BED). O mesmo pertence ao grupo de medica- mentos chamados estimulantes de sistema nervoso central (CNS). D- anfetamina é o metabólito ativo do pró-fármaco dimesilato de lisdexan- fetamina. A D-anfetamina é liberada da lisdexanfetamina de modo enzi- mático após contato com glóbulos vermelhos. A conversão é limitada por taxa pela enzima, o que impede altas concentrações sanguíneas de D-anfetamina e reduz o potencial de abuso de lisdexanfetamina em do- ses clínicas.

[003] Os processos existem para a preparação de dimesilato de lisdexanfetamina em escala laboratorial. Existe uma necessidade de um processo industrial não dispendioso simples que torne o último escalo- nável (por exemplo, nenhuma cromatografia ou evaporação giratória ou isolamento de intermediários problemáticos com propriedades de mani- pulação difícil em relação à secagem e recristalização).

SUMÁRIO

[004] Um aspecto da presente divulgação abrange um processo em uma única etapa para preparar um composto de Fórmula (IV), que é um derivado de anfetamina acilada. O processo compreende (a) for- mar uma mistura de reação que compreende um solvente e um com- posto de Fórmula (I), em que o solvente é um alquil tetra-hidrofurano; (b) adicionar um composto de Fórmula (II) à mistura de reação, assim formando um composto intermediário de Fórmula (III); (c) extrair por fase a mistura de reação após a etapa (b) com uma ou mais soluções aquosas para remover os compostos de Fórmulas (I) e (II) e subprodu- tos de reação, assim formando uma mistura purificada que compreende o composto intermediário de Fórmula (III); e (d) colocar a mistura purifi- cada que compreende o composto intermediário de Fórmula (III) em contato com um ácido para formar o composto de Fórmula (IV). Os com- postos de Fórmulas (I), (II), (III) e (IV) têm as seguintes estruturas:

[005] em que:

[006] R é hidrocarbila ou hidrocarbila substituída;

[007] LG é um grupo de saída;

[008] PG é um grupo de proteção; e

[009] A é um ânion.

[010] Outro aspecto da presente divulgação fornece um processo em uma única etapa para preparar dimesilato de L-lisina-D-anfetamina. O processo compreende (a) converter um sal de D-anfetamina em D- anfetamina; (b) adicionar D-anfetamina a uma mistura de reação que compreende 2-metil tetra-hidrofurano e éster de N,N’-di-Boc-L-lisina hi- droxissuccinimida para formar um composto intermediário, em que o composto intermediário é N,N’-di-Boc-L-lisina-D-anfetamina; (c) extrair por fase a mistura de reação após a etapa (b) com uma ou mais solu- ções aquosas para remover reagentes iniciais e subprodutos de reação, assim formando uma mistura purificada que compreende o composto intermediário; e (d) colocar a mistura purificada que compreende o com- posto intermediário em contato com ácido metanossulfônico para formar dimesilato de L-lisina-D-anfetamina.

[011] Outros aspectos e iterações da divulgação são descritos em mais detalhes abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[012] A presente divulgação fornece um processo em uma única etapa simplificado para preparar dimesilato de L-lisina-D-anfetamina bruto (dimesilato de lisdexanfetamina) a partir de sais de D-anfetamina. O intermediário protegido formado durante o processo de síntese é pu-

rificado por uma série de extrações (deste modo, eliminando a necessi- dade por cromatografia industrial dispendiosa e isolamento de um inter- mediário problemático), secado por destilação azeotrópica. Nenhum isolamento é executado até um dimesilato de lisdexanfetamina bruto ser obtido. O dimesilato de lisdexanfetamina bruto é adicionalmente purifi- cado por recristalização, o que inclui uma filtração de polimento para remover qualquer material insolúvel. O resfriamento e o isolamento le- vam ao material muito puro. O processo descrito no presente docu- mento tem aplicabilidade industrial, com melhoras adicionais para ren- dimento (por exemplo, isolamentos mínimos) e segurança (por exemplo, eliminação de solventes tóxicos, como 1,4-dioxano). (I) PROCESSO PARA PREPARAR DERIVADOS DE ANFETAMINA

ACILADA

[013] Um aspecto da presente divulgação fornece um processo em uma única etapa para preparar um derivado de anfetamina acilada que tem a Fórmula (IV). O processo compreende (a) formar uma mistura de reação que compreende um solvente e um composto de Fórmula (I), em que o solvente é um alquil tetra-hidrofurano; (b) adicionar um composto de Fórmula (II) à mistura de reação, assim formando um composto in- termediário de Fórmula (III); (c) extrair por fase a mistura de reação após a etapa (b) com uma ou mais soluções aquosas para remover os com- postos de Fórmulas (I) e (II) e subprodutos de reação, assim formando uma mistura purificada que compreende o composto intermediário de Fórmula (III); e (d) colocar a mistura purificada que compreende o com- posto intermediário de Fórmula (III) em contato com um ácido para for- mar o composto de Fórmula (IV), conforme mostrado no esquema de reação abaixo.

[014] em que:

[015] R é hidrocarbila ou hidrocarbila substituída;

[016] LG é um grupo de saída;

[017] PG é um grupo de proteção; e

[018] A é um ânion.

[019] As várias etapas do processo são detalhadas abaixo. (A) FORMAR UMA MISTURA DE REAÇÃO

[020] A primeira etapa do processo compreende formar uma mis- tura de reação que compreende um composto de Fórmula (I) e um sol- vente. (I) COMPOSTO DE FÓRMULA (I)

[021] O composto de Fórmula (I) compreende um grupo carbonila,

um grupo de saída (LG), um grupo R e um grupo amino. Em geral, o grupo amino é protegido com um grupo de proteção (PG). Os exemplos não limitantes de grupos de proteção amino adequados incluem terc- butiloxicarbonila (Boc), trifenilmetila (tritila), dimetil-3,5-dimeteoxibenzi- loxicarbonila (Ddz), 2-(4-bifenil)isopropoxicarbonila (Bpoc), 2-nitrofe- nilsulfenila (Nps), 2-clorobenziloxicarbonila (Cl-Z) ou 4-metiltritila (Mtt). Em modalidades específicas, o grupo de proteção pode ser terc-buti- loxicarbonila.

[022] Em várias modalidades, R no composto de Fórmula (I) pode ser alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquila- mino, alquilamino substituto, alquil-hidróxi, alquil-hidróxi substituído, al- quiltio, alquiltio substituído, alquilarila ou alquil arila substituída. Em al- gumas modalidades, R pode ser uma cadeia lateral de aminoácido. Por exemplo, R pode ser –(CH2)4-NH2, –(CH2)3-NH-C(NH)-NH2, –(CH2)4- NH-C(NH)-NH2,-CH2-C(O)-NH2, -(CH2)2-C(O)-NH2, -CH2-SH, -CH2-OH, CH(OH)-CH3,-CH2-Ph-OH, -CH2-C(O)-OH ou -(CH2)2-C(O)-OH. Em modalidades exemplificativas, R pode ser –(CH2)4-NH2.

[023] Em modalidades em que R é uma cadeia lateral de aminoá- cido, o grupo terminal da cadeia lateral pode ser protegido com um grupo de proteção. Os grupos de proteção amino adequados são lista- dos acima. Os grupos de proteção hidróxi adequados exemplificativos não limitantes incluem benzoíla, éter β-metioxietoximetílico (MEM), éter metoximetílico (MOM), éter p-metoxibenzílico (PMB) ou pivaloíla.

[024] O composto de Fórmula (I) também compreende um grupo de saída que facilita o acoplamento de amida dos compostos de Fórmu- las (I) e (II). Em modalidades específicas, o grupo de saída pode ser N- hidroxissuccinimidila. Em outras modalidades, o grupo de saída pode ser halo, por exemplo, cloro, fluoro ou bromo.

[025] Em modalidades específicas, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ia):

(II) SOLVENTE

[026] Em geral, o solvente é um solvente que tem miscibilidade limitada em água. Os solventes adequados incluem alquil tetra-hidrofu- ranos, benzeno, n-butanol, acetato de butila, ciclo-hexano, 1,2-dicloroe- tano, diclorometano, acetato de etila, éter di-etílico, heptano, hexano, éter metil-t-butílico, metil etil cetona, pentano, éter di-iso-propílico, tolu- eno e xileno. Em modalidades específicas, o solvente pode ser um alquil tetra-hidrofurano, como 2-metil tetra-hidrofurano ou 3-etil tetra-hidrofu- rano. Em modalidades exemplificativas, o solvente pode ser 2-metil te- tra-hidrofurano.

[027] A quantidade de solvente adicionada à mistura de reação pode variar e variará. Em geral, a razão de peso entre o solvente e o composto de Fórmula (I) pode estar na faixa de cerca de 2:1 a cerca de 50:1. Em algumas modalidades, a razão de peso entre o solvente e o composto de Fórmula (I) pode estar na faixa de cerca de 3:1 a cerca de 20:1, de cerca de 4:1 a cerca de 20:1, de cerca de 5:1 a cerca de 15:1, ou de cerca de 6:1 a cerca de 10:1. (B) ADICIONAR UM COMPOSTO DE FÓRMULA (II) À MISTURA DE

REAÇÃO

[028] A etapa (b) do processo compreende adicionar um composto de Fórmula (II) à mistura de reação. O composto de Fórmula (II) é uma base livre de uma anfetamina. Em modalidades específicas, o composto de Fórmula (II) é D-anfetamina, que é um composto de Fórmula (IIa):

[029] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (II) pode ser preparado a partir de um sal de anfetamina. Os exemplos não limi- tantes de sais de anfetamina adequados incluem bitartrato de anfeta- mina, sulfato de anfetamina, aspartato de anfetamina, sacarato de an- fetamina, cloridrato de anfetamina e fosfato de anfetamina. Em modali- dades específicas, o sal de anfetamina pode ser bitartrato de anfeta- mina. O sal de anfetamina pode ser convertido na base livre por contato com uma base, seguido por extração com o solvente usado no pro- cesso. As bases adequadas incluem, sem limite, hidróxidos de metais alcalinos e metais alcalinoterrosos, como, por exemplo, hidróxido de só- dio ou hidróxido de potássio. Em modalidades exemplificativas, o sal de anfetamina pode ser colocado em contato com um hidróxido, seguido por diversas extrações com 2-metil tetra-hidrofurano. As fases de 2-me- til tetra-hidrofurano (que compreendem o composto de Fórmula (II)) po- dem ser combinadas e adicionadas à mistura de reação formada na etapa (a).

[030] Em geral, a quantidade do composto de Fórmula (II) adicio- nado à mistura de reação é cerca de equimolar à quantidade de Fórmula (I) presente na mistura de reação. Em várias modalidades, a razão mo- lar entre o composto de Fórmula (II) e o composto de Fórmula (I) pode estar na faixa de cerca de 0,8:1,0 a cerca de 1,2:1,0, de cerca de 0,9:1,0 a cerca de 1,1:1,0, ou de cerca de 0,95:1,00 a cerca de 1,05:1,00.

[031] A reação entre os compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II) para formar o composto intermediário de Fórmula (II) avança pronta- mente em temperatura ambiente ou do meio-ambiente. De modo impor- tante, a reação avança sem a adição de uma base orgânica ou uma base inorgânica. A mistura de reação pode ser agitada e mantida em temperatura ambiente ou do meio-ambiente por pelo menos cerca de 45 minutos, pelo menos cerca de 2 horas, pelo menos cerca de 6 horas, pelo menos 12 horas, pelo menos cerca de 16 horas ou pelo menos cerca de 24 horas. (C) EXTRAIR POR FASE A MISTURA DE REAÇÃO FINAL

[032] A etapa (c) do processo compreende extrair a mistura de re- ação final com uma ou mais soluções aquosas para remover os com- postos de Fórmulas (I) e (II), remover subprodutos de reação (por exem- plo, o grupo de saída), e sais orgânicos ou inorgânicos, assim formando uma mistura purificada que compreende o composto intermediário de Fórmula (III). De modo importante, o composto intermediário de Fórmula (III) não é isolado da mistura de reação final após a etapa (b) ou a mis- tura purificada após as extrações de fase da etapa (c).

[033] Em algumas modalidades, as extrações de fase compreen- dem contato sequencial com uma solução de água, uma solução ácida que tem um pH de menos do que cerca de 3, uma solução alcalina que tem um pH maior do que cerca de 12, e uma ou mais soluções de água adicionais. Após cada extração, a fase aquosa é removida e descartada. Em geral, as extrações de fase são conduzidas em temperatura ambi- ente ou do meio-ambiente.

[034] A mistura purificada final que compreende o solvente de al- quil tetra-hidrofurano e o composto intermediário de Fórmula (III) pode ser secada de modo azeotrópico em refluxo até o teor de água da mis- tura ser menos do que cerca de 2%, ou menos do que cerca de 1% em peso (Karl Fischer). A mistura final pode ser diluída com o mesmo sol- vente usado na etapa (a). Por exemplo, a mistura final pode ser diluída com o solvente até a concentração do composto intermediário de Fór- mula (III) estar na faixa de cerca de 8% a cerca de 12% em peso. Em modalidades específicas, a mistura final pode ser diluída com 2-metil tetra-hidrofurano até a concentração do composto intermediário de Fór- mula (III) ser cerca de 10% em peso. (D) COLOCAR O COMPOSTO INTERMEDIÁRIO EM CONTATO COM

UM ÁCIDO

[035] A etapa (d) do processo compreende colocar a mistura puri- ficada que compreende o composto intermediário de Fórmula (III) em contato com um ácido para formar o composto de Fórmula (IV). O con- tato com o ácido remove o grupo de proteção (ou grupos de proteção) do composto intermediário de Fórmula (III) e forma um sal de ácido do composto. Os exemplos não limitantes de ácidos adequados incluem ácido metanossulfônico, ácido clorídrico, ácido oxálico. Em modalidades específicas, o ácido pode ser ácido metanossulfônico.

[036] A quantidade de ácido adicionada à mistura purificada que compreende o composto intermediário de Fórmula (III) pode variar e va- riará. Em geral, a razão molar entre o ácido e o composto intermediário de Fórmula (III) pode estar na faixa de cerca de 1:1 a cerca de 10:1. Em algumas modalidades, a razão molar entre o ácido e o composto inter- mediário de Fórmula (III) pode estar na faixa de cerca de 2:1 a cerca de 6:1, ou de cerca de 3:1 a cerca de 4:1.

[037] O contato com o ácido é geralmente conduzido a uma tem- peratura na faixa de cerca de 40°C a cerca de 70°C. Em algumas mo- dalidades, a temperatura pode estar na faixa de cerca de 40°C a cerca de 50°C, de cerca de 50°C a cerca de 60°C, ou de cerca de 60°C a cerca de 70°C. Em modalidades específicas, o contato com o ácido pode ser conduzido a cerca de 50°C a cerca de 60°C. A duração de contato com ácido na temperatura elevada pode avançar por pelo me- nos cerca de 4 horas, pelo menos cerca de 6 horas, pelo menos cerca de 8 horas, pelo menos cerca de 10 horas, ou pelo menos cerca de 12 horas.

[038] A mistura pode ser, então, resfriada à temperatura ambiente ou do meio-ambiente. O composto de Fórmula (IV) pode ser isolado da mistura de solvente/ácido por filtração, centrifugação ou outros meios adequados. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (IV) pode ser isolado por filtração. A filtração pode ser alcançada com o uso de um funil de Büchner, um funil de filtro, ou outro auxílio de filtro. A filtração pode ser filtração por gravidade ou filtração a vácuo. O produto filtrado pode ser lavado com o solvente usado no processo. O produto final pode ser secado a uma temperatura na faixa de cerca de 50°C a cerca de 70°C por cerca de 0,5 a cerca de 2 horas num forno a vácuo ou um forno de secagem. (E) RECRISTALIZAR O COMPOSTO DE FÓRMULA (IV)

[039] Em algumas modalidades, o processo compreende adicio- nalmente recristalizar o composto de Fórmula (IV). Em geral, o com- posto isolado de Fórmula (IV) é misturado com um solvente adequado para formar uma solução saturada. Exemplos não limitantes de solven- tes adequados incluem isopropanol, benzeno, butanol, etanol, acetato de etila, heptano, metanol, éter metil-t-butílico, octano, tetra-hidrofurano, tolueno, combinações dos mesmos, e misturas de qualquer um dos su- pracitados e água. Em algumas modalidades, o solvente pode ser uma mistura de isopropanol e água. Em outras modalidades, o solvente pode ser (100%) etanol. A temperatura da solução saturada pode ser aumen- tada a cerca de 70°C para possibilitar que uma filtração de polimento remova insolúveis e, então, resfriada a cerca de 4°C por um período de tempo. O composto cristalizado de Fórmula (IV) pode ser isolado por filtração. O composto filtrado pode ser lavado com o solvente usado du- rante o processo de recristalização. O composto cristalizado polido de Fórmula (IV) pode ser secado a uma temperatura na faixa de cerca de 50°C a cerca de 70°C num forno a vácuo ou um forno de secagem. A secagem pode avançar por pelo menos 6 horas, pelo menos 12 horas, pelo menos 18 horas ou pelo menos 24 horas.

[040] Em geral, o rendimento do composto de Fórmula (IV) prepa- rado pelo processo divulgado no presente documento pode ser pelo me- nos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 95% em peso.

(F) MODALIDADE EXEMPLIFICATIVA

[041] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmulas (I), (II), (III) e (IV) são compostos de Fórmulas (Ia), (IIa), (IIIa), e (IV), con- forme mostrado no esquema de reação abaixo.

(II) PROCESSO PARA PREPARAR DIMESILATO DE L-LISINA-D-AN- FETAMINA

[042] Outro aspecto da presente divulgação abrange um processo em uma única etapa para preparar dimesilato de L-lisina-D-anfetamina (isto é, o composto de Fórmula (IVa)). O processo compreende (a) con- verter um sal de D-anfetamina em D-anfetamina; (b) adicionar D-anfeta- mina a uma mistura de reação que compreende 2-metil tetra-hidrofurano (isto é, 2-MeTHF) e éster de N,N’-di-Boc-L-lisina hidroxissuccinimida (isto é, lisina protegida) para formar um composto intermediário, em que o composto intermediário é N,N’-di-Boc-L-lisina-D-anfetamina; (c) extrair por fase a mistura de reação após a etapa (b) com uma ou mais solu- ções aquosas para remover reagentes iniciais e subprodutos de reação, assim formando uma mistura purificada que compreende o composto intermediário; e (d) colocar a mistura purificada que compreende o com- posto intermediário em contato com ácido metanossulfônico para formar dimesilato de L-lisina-D-anfetamina.

[043] A etapa (a) compreende colocar o sal de D-anfetamina em contato com um hidróxido de metal alcalino ou metal alcalinoterroso, seguido por uma ou mais extrações com 2-metil tetra-hidrofurano. A mistura de reação da etapa (b) é formada misturando-se a lisina prote- gida com 2-MeTHF. A razão de peso entre 2-MeTHF e a lisina protegida pode estar na faixa de cerca de 6:1 a cerca de 10:1, ou cerca de 7:1. A etapa (b) compreende adicionar uma quantidade aproximadamente equimolar de D-anfetamina à lisina protegida. Permite-se que a etapa (b) avance à temperatura ambiente ou do meio-ambiente, durante a qual o composto intermediário é formado.

[044] O composto intermediário não é isolado. Em vez disto, a mis- tura de reação final que compreende o composto intermediário é purifi- cada por meio de uma série de extrações de fase durante a etapa (c). Em particular, as extrações compreendem contato sequencial com uma solução de água (que remove o resíduo de hidroxissuccinimida liberado da lisina protegida durante a reação de acoplamento), uma solução ácida que tem um pH de menos do que cerca de 3 (que remove a D-

anfetamina não reagida e resíduos de hidroxissuccinimida), uma solu- ção alcalina que tem um pH maior do que cerca de 12 (que remove a lisina protegida não reagida), e uma ou mais soluções de água adicio- nais (que removem sais orgânicos e inorgânicos). Após cada extração, a fase aquosa é removida e descartada. A mistura purificada final com- preende o composto intermediário com pouco ou nenhum material ini- cial ou subprodutos de reação.

[045] A mistura purificada que compreende o composto intermedi- ário é secada de modo azeotrópico em refluxo (por exemplo, cerca de 80 a 85°C) até o teor de água ser menos do que cerca de 1% em peso (Karl Fischer). O destilado resultante é resfriado a cerca de 50 a 60°C e a concentração do composto intermediário é ajustada a cerca de 10% pela adição de 2-MeTHF. A etapa (d) compreende manter a temperatura em cerca de 50 a 60°C enquanto adiciona cerca de 3 a 4 equivalentes de ácido metanossulfônico. A temperatura é mantida a cerca de 50 a 60°C por pelo menos 6 a 8 horas para garantir a desproteção completa do composto intermediário e a formação de dimesilato de L-lisina-D-an- fetamina.

[046] O composto final é isolado por filtração, lavado com 2-Me- THF e secado. O dimesilato de L-lisina-D-anfetamina é recristalizado de uma mistura de isopropanol e água, e polido lavando-se o material cris- talizado com isopropanol. A etapa de cristalização remove diastereoisô- meros indesejáveis e fornece dimesilato de L-lisina-D-anfetamina alta- mente puro.

DEFINIÇÕES

[047] Durante a introdução de elementos da presente invenção ou da modalidade preferencial (ou modalidades preferenciais) da mesma, os artigos “um”, “uma”, “o”, “a”, “dito” e “dita” significam que há um ou mais destes elementos. Os termos “que compreende”, “incluindo” e “que tem” são inclusivos e significam que pode haver elementos adicionais diferentes dos elementos listados.

[048] O termo “cerca de”, particularmente em referência a uma dada quantidade, abrange desvios de mais ou menos cinco por cento.

EXEMPLOS

[049] Os exemplos a seguir são incluídos para demonstrar moda- lidades preferenciais da invenção. Deve ser observado por aqueles ver- sados na técnica que as técnicas divulgadas nos exemplos representam técnicas constatadas pelos inventores para funcionar de modo satisfa- tório na prática da invenção. Aqueles versados na técnica, entretanto, em luz da presente divulgação, observam que muitas mudanças podem ser feitas nas modalidades específicas que são divulgadas e ainda po- dem obter um resultado semelhante ou similar sem se afastar do espírito e do escopo da invenção, portanto, toda a matéria apresentada deve ser interpretada como ilustrativa e não num sentido limitante. EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO DE ESTOQUE DE D-AN-

FETAMINA

[050] BITARTRATO DE D-anfetamina (20,00 g, 0,0701 mol) foi sus- penso em água (40,00 g). Ao mesmo foi adicionado 50% em peso de hidróxido de sódio (cerca de 7,25 ml) e 2-MeTHF (30 ml) para ajustar a fase aquosa a um pH >13. O pH real obtido da fase aquosa foi 13,59 a 34,9°C. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi adicionalmente extraída (funil separatório) com 2-MeTHF (90 ml). As fases orgânicas foram combinadas e usadas diretamente no próximo exemplo, nenhuma secagem foi necessária. EXEMPLO 2: PREPARAÇÃO DE DIMESILATO DE LISDEXANFETA-

MINA POR MEIO DE PROCEDIMENTO EM UMA ÚNICA ETAPA

[051] Di-N-Boc-L-lisina-O-Su (31,09 g, 0,0701 mol) foi convertido em pasta fluida em 2-MeTHF (160 ml) à temperatura ambiente. A isto, a solução de estoque de D-anfetamina do Exemplo 1 foi carregada à reação em uma ocorrência. A reação foi exotérmica (por exemplo, a temperatura se elevou de 20,7°C a 29,1°C). A mistura de reação foi dei- xada sob agitação à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com água (46 ml) e a fase inferior foi removida. A fase 2-MeTHF foi adicionalmente lavada de modo bem-sucedido com 2 ml de ácido clorídrico concentrado em água (46 ml) (o pH de extrato aquoso foi < 3,00); 2 ml de 50% em peso de hidróxido de sódio (o pH de extrato foi > 12,00); e água (46 ml) três vezes para remover os sais. A fase de 2-MeTHF restante no frasco foi definida para destilação azeotrópica com o uso de um aparelho Dean & Stark para remover água a uma temperatura de revestimento de 80 a 85°C por 16 horas neste caso. Isto removeu 7,0 ml de água, os 2-Me- THF restantes tiveram tipicamente < 1,00 % em peso de água restantes. A reação foi, então, resfriada a 50 a 60°C e diluída com 2-MeTHF (165 ml), de modo que a concentração de Di-N-Boc-L-lisina-D-anfetamina es- tivesse em 10% em peso/v com base nos 100% de rendimento de di- mesilato de lisdexanfetamina (isto é, 32,50 g neste exemplo). O ácido metanossulfônico (20,21 g, 0,2103 mol) foi adicionado de modo que a temperatura fosse mantida entre 50 a 60°C; a mistura de reação foi, então, mantida nesta temperatura para garantir a desproteção completa por pelo menos 6 a 8 horas. A mistura de reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente e filtrada num funil de Büchner e lavada com 2- MeTHF (50 ml). Após a secagem em ar por 1 hora, o bruto (30,69 g) foi secado num forno a vácuo a 60°C, 74,5 kPa (22” Hg). Isto proporcionou dimesilato de lisdexanfetamina bruto como um sólido branco (30,25 g. 94,70% ‘em seu estado’, em ensaio tipicamente > 95% em peso, com o excesso sendo ácido metanossulfônico excessivo e solventes, etc.). EXEMPLO 3: PREPARAÇÃO DE DIMESILATO DE LISDEXANFETA-

MINA PURO

[052] Uma alíquota (20,00 g) do dimesilato de lisdexanfetamina bruto do Exemplo 2 foi recristalizado a partir de isopropanol (160,00 g)

e água (5,00 g) com uma filtração de polimento.

O material cristalizou a 63,9°C.

Resfriou à temperatura ambiente e o resfriamento a frio foi apli- cado a 32,5°C.

Após a agitação a < 5°C por 30 min, o produto foi filtrado e lavado com isopropanol (15,00 g). Isto proporcionou 19,31 g de flocos friáveis de pó branco (96,55% de recuperação). O material foi secado em forno de um dia para o outro a 60 a 65°C a 74,5 kPa (22” Hg) para proporcionar o produto (17,49 g, 87,45%). O ensaio do material foi feito a 99,57% em peso sem substâncias relacionadas presentes.

Rendi- mento laminado = 0,9470 X 0,8755 X 100 = 82,91%.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo em uma única etapa para preparar um composto de Fórmula (IV), caracterizado pelo fato de que o processo compre- ende: (a) formar uma mistura de reação que compreende um sol- vente e um composto de Fórmula (I), em que o solvente é um alquil tetra-hidrofurano; (b) adicionar um composto de Fórmula (II) à mistura de rea- ção, assim formando um composto intermediário de Fórmula (III); (c) extrair por fase a mistura de reação após a etapa (b) com uma ou mais soluções aquosas para remover os compostos de Fórmu- las (I) e (II) e subprodutos de reação, assim formando uma mistura pu- rificada que compreende o composto intermediário de Fórmula (III); e (d) colocar a mistura purificada que compreende o composto intermediário de Fórmula (III) em contato com um ácido para formar o composto de Fórmula (IV);

em que: R é hidrocarbila ou hidrocarbila substituída; LG é um grupo de saída; PG é um grupo de proteção; e A é um ânion.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é uma cadeia lateral de aminoácidos escolhida de – (CH2)4-NH2, –(CH2)3-NH-C(NH)-NH2, –(CH2)4-NH-C(NH)-NH2, -CH2- C(O)-NH2, -(CH2)2-C(O)-NH2, -CH2-SH, -CH2-OH, CH(OH)-CH3,-CH2- Ph-OH, -CH2-C(O)-OH, ou -(CH2)2-C(O)-OH; LG é N-hidroxissuccinimi- dila ou halo; e PG é terc-butiloxicarbonila, trifenilmetila, dimetil-3,5-di- meteoxibenziloxicarbonila, 2-(4-bifenil)isopropoxicarbonila, 2-nitrofe- nilsulfenila, 2-clorobenziloxicarbonila ou 4-metiltrifenimetila.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que o alquil tetra-hidrofurano e o composto de Fór- mula (I) estão presentes na mistura de reação em uma razão de peso de cerca de 5:1 a cerca de 15:1.

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II) é preparado a partir de um sal de anfetamina por contato com uma base, seguido por uma ou mais extrações com um alquil tetra-hidrofurano.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o sal de anfetamina é bitartrato de anfetamina, sulfato de anfetamina, aspartato de anfetamina, sacarato de anfetamina, clori- drato de anfetamina, ou fosfato de anfetamina; e a base é um hidróxido de metal álcali ou alcalinoterroso.

6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o alquil tetra-hidrofurano é 2-metil tetra-hidrofurano.

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que as etapas (b) e (c) são con- duzidas à temperatura ambiente; e etapa (c) compreende contato se- quencial com uma solução de água, uma solução ácida que tem um pH de menos do que cerca de 3, uma solução alcalina que tem um pH maior do que cerca de 12, e uma ou mais soluções de água adicionais.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o composto intermediário de Fórmula (III) não é isolado após a etapa (b) ou etapa (c).

9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o ácido na etapa (d) é ácido metanossulfônico, ácido clorídrico, ou ácido oxálico; e a etapa (d) é con- duzida a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 70°C.

10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que compreende secar de modo azeotrópico a mistura purificada que compreende o composto interme- diário de Fórmula (III) após a etapa (c) até ter um teor de água de menos do que cerca de 2% em peso.

11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que compreende isolar o com- posto de Fórmula (IV) após a etapa (d) por filtração.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracteri- zado pelo fato de que compreende recristalizar o composto de Fórmula (IV).

13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracteri- zado pelo fato de que a recristalização é conduzida na presença de uma mistura de isopropanol e água.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracteri- zado pelo fato de que compreende lavar o composto cristalizado de Fór- mula (IV) com isopropanol.

15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ia):

o composto de Fórmula (II) é um composto de Fórmula (IIa):

o composto intermediário de Fórmula (III) é um composto de Fórmula (IIIa),

e o composto de Fórmula (IV) é um composto de Fórmula (IVa):