BR112020000418A2

BR112020000418A2 - processo para a preparação de n-((1r,2s,5r)-5-(terc-butilamino)-2-((s)-3-(7-terc-butilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ilamino)-2-oxopirrolidin-1-il) ciclo-hexil)acetamida

Info

Publication number: BR112020000418A2
Application number: BR112020000418-9A
Authority: BR
Inventors: Burcu Selin Aytar; Francisco Gonzalez-Bobes; Rebecca A. Green; Matthew R. Hickey; Nathaniel David Kopp; Thomas E. La Cruz; Kathleen Lauser; David K. Leahy; Hong Geun LEE; Thomas M. Razler; Helen Y. Luo; Alina Borovika; Chris Sfouggatakis; Scott A. Savage; Serge Zaretsky; Maxime C.D. Soumeillant; Ye Zhu; Bin Zheng; Collin Chan; Joerg Deerberg
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2017-07-20
Filing date: 2018-07-19
Publication date: 2020-07-14
Also published as: EP3655395A2; AU2018304290A8; WO2019018592A2; SG11202000441QA; CY1125023T1; RS62941B1; US20200223852A1; EA202090346A1; CA3070423A1; IL272034B; HRP20220264T1; IL272034A; IL293088A; DK3655395T3; KR20200031656A; WO2019018592A3; HUE058049T2; CN110933946A; LT3655395T; ES2907640T3

Abstract

A invenção geralmente refere-se a um processo melhorado para a preparação de N-((1R,2S,5R)-5-(terc-butilamino)-2-((S)-3-(7-terc-butilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ilamino)-2-oxopirrolidin-1-il)ciclo-hexil)acetamida, (I) bem como novos intermediários empregados no processo, que pode ser útil para o tratamento de câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRO- CESSO PARA A PREPARAÇÃO DE N-((1R,2S,5R)-5-(TERC-BU- TILAMINO)-2-((S)-3-(7-TERC-BUTILPIRAZOLO[1,5-A][1,3,5]TRIA- ZIN-4-ILAMINO)-2-OXOPIRROLIDIN-1-IL)CICLO-HEXIL)ACETAMI- DA".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório Nor- te-americano No. 62/534908, depositado em 20 de julho de 2017, a descrição do qual é incorporada aqui por referência em sua íntegra.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A invenção de um modo geral se refere a processos melho- rados para a preparação de N-((1R,2S,5R)-5-(terc-butilamino)-2-((S)-3- (7-terc-butilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ilamino)-2-oxopirrolidin-1-il)ci- clo-hexil)acetamida, um modulador dual da atividade receptora de qui- miocina.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

[003] É descrito um processo melhorado para a preparação de N- ((1R,2S,5R)-5-(terc-butilamino)-2-((S)-3-(7-terc-butilpirazolo[1,5-a][1,3, 5]triazin-4-ilamino)-2-oxopirrolidin-1-il)ciclo-hexil)acetamida, de fórmula I: (I)

[004] Composto I, formas cristalinas de composto I, composições que compreendem o Composto I, e um processo alternativo de prepa- ração do Composto I são descritos na Patente Norte-americana No.

8,383,812, que é atribuído ao presente cessionário e é incorporado aqui por referência em sua íntegra. O Composto I pode ser útil em combinação com certos agentes anticâncer para o tratamento de vá- rios tipos de câncer.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[005] Em um primeiro aspecto, a invenção fornece um processo para a preparação do Composto I da fórmula: (I) compreendendo as etapas de a) reação do Composto 1 da fórmula Composto 1 com o Composto 2 da fórmula geral Composto 2 onde R1 é um grupo de saída tal como halogênio, OAc, etc. e um áci- do, tal como um ácido mineral ou orgânico tal como MSA, CSA, ESA, ou um ácido Lewis, tal como, LiX, BF3-eterato, em um solvente ade- quado, tal como DCM, DCE, CHCl3, CCl4, dietil éter, THF, metil t-butil éter ou outros solventes etéreos, para produzir o Composto 3 da fór- mula

Composto 3 b) reação do Composto 3 em uma reação de aminação re- dutiva com uma amina primária ou secundária (HNR2R3) em que R2 e R3 são hidrogênio ou C1-C6 alquila; mediada por um ácido Lewis, tal como Ti(Oi-Pr)4, seguida por reação com um doador de hidreto adequado, tal como NaBH4, ou uma combinação de um catalisador, tal como Pt/Al ou Pd/C e gás de hidrogênio, para produzir o Composto 4 da fórmula

Composto 4 em que o Composto 4 pode existir como a base livre ou o sal de amônio, em que X é um contraíon inorgânico tal como um halogê- nio, sulfato, ou um contraíon orgânico, tal como ou tartarato, ou citrato; c) subsequentemente reagindo o sal de composto 4 com i- PrOH /H2SO4 ou primeira base livre com NaOH e em seguida com um ácido/mistura solvente apropriada tal como MSA/DCM em uma relação de 1:21,4 ou H2SO4/IPA em uma relação de 1:588, para produzir o Composto 5 da fórmula

Composto 5 em que o Composto 5 pode existir como a base livre ou o sal de amônio, em que X é um contraíon inorgânico tal como um halo-

gênio, sulfato ou um contraíon orgânico tal como ou tartarato, ou citra- to; d) reação do Composto 5, ou um sal do mesmo, em uma aminação redutiva, em um solvente apropriado e usando uma fonte de hidreto tal como triacetoxiboro-hidreto, com o Composto 6 da fórmula Composto 6 para produzir o Composto 7 da fórmula, Composto 7 e) que é então reagido com um ácido, tal como TFA, na presença de NH2OH, ou seu sal, e um solvente adequado para produ- zir o Composto 8 da fórmula NHCbz BnO2C NH NHAc

NH Composto 8 f) que é também reagido com um ácido, tal como TFA, uma base, e e aquecido para 45 a 70°C em um solvente apropriado, tal como tolueno, iso-propil acetato, n-heptano, NMP, DMF, dietil éter, THF, metil t-butil éter ou outros solventes etéreos ou misturas solven- tes para produzir o Composto 9 da fórmula

Composto 9 g) subsequentemente removendo o grupo de proteção por um método adequado, tal como hidrogenação com Pd/C que pode ser isolado como a base livre ou um mono ou bis sal formado por reação com um ácido, tal como HCl ou HBr, onde X é um halogênio, para pro- duzir o Composto 10 da fórmula Composto 10 h) quando é então reagido com o Composto 11a da fórmu- la Composto 11a onde X é um grupo de saída tal como halogênio, nitrogênio ou OR, onde R é alquila, arila, um fosfo ou sulfato éster adequado, para pro- duzir o Composto I, que é cristalizado de uma mistura solvente ade- quada, tal como 2-MeTHF/n-Heptano, ou outros etéreo/carbonatos.

[006] Em um segundo aspecto, é fornecido um processo para a preparação de Composto 6 da fórmula:

Composto 6 que compreende a) reagir ácido aspártico da fórmula Composto 12 com um reagente adequado para proteger o grupo de ácido carboxílico como um éster (R1) e o grupo amina como uma amida (R2) tal como um carbamato, sulfamida, fosfoamida, etc., para produzir o Composto 13 da fórmula

O

OH R1O NHR2 O Composto 13 b) que é ativado com um reagente adequado, tal como DCC, Piv2O, PivCl, TCFH, ou (COCl)2 e em seguida com um reagente de tiolação, tal como dodecanotiol ou outros tióis (R3) para produzir o Composto 14 da fórmula

O SR3 R1O NHR2 O Composto 14 c) e, subsequentemente reação do Composto 14 com um agente de redução adequado, tal como Et3SiH na presença de um ca- talisador tal como Pd/C ou Pd/Al para produzir o Composto 6.

[007] Em um terceiro aspecto da invenção são fornecidos novos compostos intermediários como mostrado na tabela abaixo:

Composto No.

Estrutura

3

4

4a

5

5a

7

8

9

Composto No. Estrutura 10 10a

O SR3 R1O 14 NHR2 O 14a que são usados no processo da invenção.

[008] Em uma modalidade da invenção, é descrito o processo em que o grupo de saída na etapa a) do primeiro aspecto é um halogênio ou grupo de saída OAc.

[009] Em uma modalidade da invenção, é descrito o processo em que o ácido na etapa a) do primeiro aspecto é um ácido mineral ou or- gânico.

[0010] Em outra modalidade da invenção, é descrito o processo em que o ácido na etapa a) do primeiro aspecto é MSA, CSA or ESA.

[0011] Em outra modalidade da invenção, é descrito o processo em que o ácido na etapa a) do primeiro aspecto é um ácido Lewis.

[0012] Em outra modalidade da invenção, é descrito o processo em que o ácido Lewis é LiX, onde X é halogênio, ou BF3-eterato.

[0013] Em outra modalidade da invenção, é descrito o processo em que o solvente na etapa a) do primeiro aspecto é DCM, DCE, CHCl3 ou CCl4 ou uma mistura dos mesmos.

[0014] Em outra modalidade da invenção, é descrito o processo em que o Composto 4 do primeiro aspecto é a base livre.

[0015] Em outra modalidade da invenção, é descrito o processo em que o Composto 4 do primeiro aspecto é o sal de amônio.

[0016] Em outra modalidade da invenção, é descrito o processo em que o ácido / mistura solvente na etapa c) do primeiro aspecto é MSA/DCM em uma relação de 1:21,4.

[0017] Em outra modalidade da invenção, é descrito o processo em que o ácido na etapa e) do primeiro aspecto é TFA e o solvente é tolueno.

[0018] Em outra modalidade da invenção, é descrito o processo em que o Composto 8 do primeiro aspecto é reagido com um ácido ou a base.

[0019] Em outra modalidade da invenção, é descrito o processo em que o Composto 8 é aquecido em um solvente / mistura solvente onde os solventes são tolueno, iso-propil acetato, n-heptano, NMP, DMF, dietil éter, THF, metil t-butil éter ou outros solventes etéreos.

[0020] Em outra modalidade da invenção, é descrito o processo em que a aminação redutiva na etapa b) do primeiro aspecto uses Pd/C e MeOH e a aminação redutiva na etapa d) usa triacetoxiboro- hidreto de sódio.

[0021] Em outra modalidade da invenção, é descrito o processo em que o sal de HBr de Composto 10 é formado na etapa g).

[0022] Em outra modalidade da invenção, é descrito o processo em que na etapa h) do primeiro aspecto o Composto 11 é ativado com 1-metilimidazol e difenil fosfoil cloreto para produzir o Composto 11a.

[0023] Em uma modalidade da invenção, na etapa a) do segundo aspecto, R1 é C1-C6 alquila ou benzila; e R2 é C1-C6 alquila, -C(O)O C1- C6 alquila, -C(O)O benzila, -SO2NH C1-C6 alquila, -SO2NH benzila, - P(O)-N C1-C6 alquila, -P(O)-N benzila, -N- C1-C6 alquila ou N-benzila.

[0024] Em uma modalidade da invenção, na etapa b) do segundo aspecto, R3 é hidrogênio, C1-C12 alquila ou benzila.

[0025] Em outra modalidade da invenção, é descrito o processo em que o reagente de ativação na etapa b) do segundo aspecto é DCC, Piv2O, PivCl, ou (COCl)2

[0026] Em outra modalidade da invenção, é descrito o processo em que o reagente de ativação na etapa b) do segundo aspecto é do- decanotiol ou outros tióis (R3)

[0027] Em outra modalidade da invenção, é descrito o processo em que o agente de redução na etapa c) do segundo aspecto é Pd/C e o agente de redução é Et3SiH.

[0028] Outro aspecto da invenção fornece o Composto I preparado pelos processos aqui descritos.

[0029] Um aspecto final da invenção fornece um método para o tratamento de câncer, que compreende administrar a uma espécie mamífera, preferivelmente um humano, em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto I em combina- ção com outro agente anticâncer, preferivelmente nivolumabe, em que o Composto I é preparado utilizando as etapas do novo processo da invenção.

[0030] Os processos da invenção têm diversas vantagens impor- tantes sobre as sínteses anteriores de Composto I. Em particular, de- vido à curta sequência de etapas químicas, altas produções e melhora de processo, a taxa de transferência, tempo de ciclo e rendi- mento geral foram dramaticamente melhorados. Adicionalmente, o processo consistentemente fornece o Composto I em alta qualidade para uso como um API farmacêutico.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Exemplos

[0031] A invenção agora será mais detalhadamente descrito pelo seguintes exemplos de trabalho, que são modalidades preferidas da invenção. Todas as temperaturas são em graus Celsius (C) a menos que de outro modo indicado. Estes exemplos são ilustrativos em vez de limitantes e deve ser entendido que pode haver outras modalidades que se incluem no espírito e escopo da invenção como definido pelas reivindicações aqui anexas.

[0032] Para facilidade de referência, as seguintes abreviações po- dem ser aqui utilizadas. Abreviações Nome CH3CN, MeCN Acetonitrila aq. Aquosa Bn Benzila Boc t-butil carbamato Boc2O di-t-butil dicarbonato Bu Butila Cbz benzil carbamato conc. Concentrado DCC diciclo-hexilcarbodi-imida DCE Dicloroetano DCM Diclorometano DEA Dietanolamina DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridina DMF dimetil formamida DMSO dimetil sulfóxido eq. Equivalentes Et Etila EtOAc etil acetato EtOH Etanol Et2O dietil éter Et3N Trietilamina Et3SiH Trietilsilano h hora(s) HPLC cromatografia de alta pressão H2SO4 ácido sulfúrico IPAc isopropil acetato i-PrOH Isopropanol Kf, kf Karl Fischer kLa Coeficiente de transferência de massa LAH Hidreto de alumínio de lítio Me Metila MeOH Methanol MSA Ácido metanossulfônico MTBE metil t-butil éter

Abreviações Nome NH2OH hidroxilamina NMI 1-Metilimidazol RMN ressonância magnética nuclear Pt/Al platina sobre alumina Pd/Al2O3 paládio sobre alumina Pd/C paládio sobre carbono Ph Fenila RAP Área percentual relativa rt/RT temperatura ambiente sat. Saturado STAB triacetoxiboro-hidreto de sódio t-Bu butila terciária t-BuOH butanol terciário TCFH Hexafluorofosfato de tetrametilcloroformamidínio TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano Ti(OPr)4 Isopropóxido de titânio(IV) Z-ASP-OBZL β-benzil éster de ácido N-Cbz-L-aspártico Exemplo 1 Preparação de Composto 3 Composto 1 Composto 3 Legendas da figura acima:, n-heptano; 40 mol% de MAS.

[0033] Escala de 25 g de composto 1, equivalências calculadas com base no Composto 1 Etapa 1: Reação

[0034] Um reator Chemglass de 250 ml foi carregado com o Com- posto 1 (25,0 g), Composto 2 (24,8 g, 1,6 equiv.) e DCM (47,4 mL). A mistura de reação foi agitada até todos os sólidos dissolverem-se e em seguida resfriada para 0 °C. À mistura de reação foi adicionada uma solução de MSA, (3,07 ml, 0,40 equiv.) em DCM (11,8 mL) gota a gota em uma taxa tal que a temperatura interna da mistura de reação não aumentou acima de 2 °C (~30 min). A corrente de reação foi então en- velhecida a ~0 °C durante 21 a 24 horas.

Etapa 2: Preparação

[0035] A reação foi interrompida bruscamente com a adição de NaOAc aquoso (0,5 M, 125 ml) e seguida pela carga adicional de DCM (175 mL). A mistura bifásica foi misturada e as fases são divididas. A fase orgânica rica em produto foi lavada com água (150 mL) e em se- guida com 10% (p/p) de Na2HPO4(aq) (~150 mL, até o pH da camada aquosa >7). As camadas foram deixadas assentar e em seguida sep- aradas. Etapa 3: Secagem

[0036] A corrente orgânica rica em produto foi destilada até um volume mínimo e então seguida por destilação de volume constante pela adição porção a porção de MTBE (~ porções de 100 mL tempera- tura de jaqueta a 80 °C) até o teor de relação molar de destilado ser de ~200:1 MTBE/DCM e água residual ser medida <0,1 % em peso. A corrente de produto foi em seguida concentrada para um volume final de ~130 mL (~31 % em peso de composto 3 em MTBE). Etapa 4: Cristalização

[0037] A corrente rica em produto foi resfriada para 50 °C e n- Heptano (50,5 mL) foi lentamente adicionado durante um período de 10 minutos (~25 % em peso de solução de Composto 3 em ~35% n- Heptano/MTBE (vol/vol)). O composto sólido 3 (0,63 g, equivalente a ~2 % em peso de composto 3 presente na corrente de processo) foi em seguida adicionado e a mistura foi envelhecida a ~50 °C durante ~30 min. A subsequente suspensão foi resfriada para ~22 °C durante um período de 3 horas, envelhecida a 22 °C durante 3 horas, nova- mente resfriada para ~ 0 °C durante um período de 3 horas e envelhe- cida nesta temperatura até < 6 % em peso da massa de Composto 3 inicialmente presente, que permaneceu no sobrenadante. Etapa 5: Isolação

[0038] A suspensão era suspensão filtrada a 0 °C e lavada duas vezes com 50:50 n-Heptano/MTBE (vol/vol) (~75-100 mL). Etapa 6: Secagem

[0039] O Composto 3 isolado foi secado em temperatura ambiente sob vácuo total. 27,70 g de composto 3 foram isoladas (82,9% de ren- dimento, >99% de LCAP a λ205 nm, 100% de potência) como um sóli- do branco. Análise de HPLC: Composto 3: 98,9 AP (8,46 min); Gradiente = % Inicial de B = 0 % Final de B = 100 Tempo Gradiente = 10 min Taxa de Vazão = 1 ml/min Comprimento de onda 1 = 205 Comprimento de onda 2 = 220 Solvente A = 0,05% de TFA em MeOH:Água (20:80) Solvente B = 0,05% de TFA em MeOH:CH3CN (20:80) Coluna: Phenomenex Luna C18(2) 3 um 4,6 x 150 mm Os dados de RMN são apresentados como uma mistura de rotâmeros: 1 H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,45 (s, 38 H), 1,94 - 2,08 (m, 13 H), 2,08 - 2,47 (m, 17 H), 2,48 - 2,61 (m, 1 H), 2,62 - 2,83 (m, 8 H), 4,25 - 4,34 (m, 3 H), 4,36 (br. s., 1 H), 4,42 - 4,56 (m, 2 H), 4,64 (d, J = 6,82 Hz, 3 H), 4,70 - 4,81 (m, 3 H), 4,93 (br. s., 3 H), 5,19 (br. s., 1 H) ppm. 13 C RMN (101 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 21,30 (s, 1 C), 22,57 (s, 1 C), 28,21 (s, 1 C), 34,76 (s, 1 C), 40,86 (s, 1 C), 42,88 (s, 1 C), 53,45 (s, 1 C), 54,11 (s, 1 C), 54,81 (s, 1 C), 55,40 (s, 1 C), 60,27 (s, 1 C), 61,48 (s, 1 C), 81,10 (s, 1 C), 152,65 (s, 1 C), 153,02 (s, 1 C), 167,54 (s, 1 C), 208,30 (s, 1 C), 209,51 (s, 1 C) ppm. Exemplo 2

Preparação de Composto 4a Composto 3 Composto 4a

[0040] Todas as equivalências foram calculadas com base no Composto 3 (300,0 g). Etapa 1: Formação de imina

[0041] Em um frasco de 4 litros (Reator A) foi adicionado (3aR, 7aS)-terc-butil 3-acetil-5-oxo-octa-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carbo- xilato (Composto 3, 1,0 equiv, 1,06 mol), THF (5 L/kg), tetra(iso- propóxido) de titânio (1,7 equiv, 1,81 mol) e 2-metil-2-propanamina, (1,5 equiv, 1,59 mol). A mistura resultante foi envelhecida durante 4 a 16 h a 25 °C. Etapa 2: Aminação redutiva

[0042] Em um reator Buchi de 5 L (Reator B) foi adicionado Pd/C (54% úmido; 5 % em peso, 13,5 mmol) e MeOH (0,67 L/kg). A mistura foi filtrada e enxaguada com THF (0,5 L/kg x 3) em seguida transferida novamente para o Reator B. A mistura de imina de Reator A foi em seguida adicionada ao Reator B. O Reator A foi enxaguado com THF (0,67 L/kg) e o enxague foi adicionado ao Reator B. O Reator B foi purgado com nitrogênio três vezes, seguido por hidrogênio duas ve- zes. O Reator B foi em seguida pressurizado com hidrogênio para 1,20 kg/cm2 (30 psi) e agitado a 600 rpm durante 2 horas. Etapa 3: Preparação da Reação

[0043] A mistura de reação foi filtrada por meio de um um filtro Cuno de 0,5 mícron. O Reator B foi em seguida enxaguado com THF (0,83 L/kg x 2). O filtrado e enxague combinados foram adicionados a um reator Chemglass de 10 L (Reator C) seguido por 2-propanoamina (2,0 equiv, 2,12 mol), e 5 N NaOH (0,37 equiv, 375 mmol). A mistura foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente, e em seguida filtra- da. O reator e a massa foram lavados com THF (4 L/kg x 2), em se- guida a massa foi lavada com THF adicional (3,3 L/kg). O filtrado turvo foi novamente filtrado, em seguida adicionado a um reator Chemglass de 10 L (Reator D) seguido pelos filtrados. Etapa 4: Cristalização

[0044] A mistura no Reator D foi concentrada sob pressão reduzi- da para 2,7 L/kg, em seguida o solvente foi trocado por acetona por meio de colocação e retirada de destilação. Durante esta operação, acetona (5,4 L/kg) foi usada e 5,4 L/kg de solvente foram removidos do Reator D. À mistura foi adicionada acetona (10,6 L/kg), em seguida uma solução de ácido L-tartárico (0,93 equiv, 988 mmol) em MeOH (1 L/kg), e em seguida acetona adicional (5,7 L/kg) a 45°C. A mistura re- sultante foi resfriada para 25°C durante 2 horas e envelhecida durante 16 horas. Etapa 5: Isolação:

[0045] A suspensão no Reator D foi filtrada. O reator foi enxagua- do com acetona (2,7 L/kg). A massa foi em seguida lavada com este enxague de reator, seguido por acetona (2,3 L/kg). O produto foi seca- do sob vácuo a 35°C durante 5 horas. O produto, Composto 4a, 2,3-di- hidroxissuccinato de (3aR,5R,7aS)-terc-butil 3-acetil-5-(terc-butilami- no)octa-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato foi isolado como um pó sólido branco. 462 g, 89% de rendimento. Procedimentos Alternativos Etapa 2: Aminação redutiva alternativa

[0046] O Reator B foi evacuado com nitrogênio. A solução de rea- ção de Reator A foi transferida para o Reator B. 5% de paládio sobre alumina (Pt/Al, 0,10 kg, 0,10 kg/kg) foram carregados no Reator B, se- guido por um enxague com tetra-hidrofurano de Reator A para Reator B (1,0 L, 0,89 kg, 1,0 L/kg). O Reator B foi purgado duas vezes com nitrogênio a 20 a 30°C. A mistura foi agitada a 25 °C, 0,45 a 0,55 MPa durante 16 horas. O Reator B foi em seguida ventilado e purgado com nitrogênio. A mistura foi filtrada no Reator A e tetra-hidrofurano (1,0 L, 0,89 kg, 1,0 L/kg) foi usada como um enxague. Etapa 3: Preparação de reação alternativa

[0047] Água (7,5 L, 7,5 kg, 7,5 L/kg) e tribásico de citrato de amô- nio (4,39 kg, 5,1 equiv.) foram carregados para o Reator C. A corrente de reação do Reator A foi transferida para o Reator C em uma taxa tal que a temperatura não excedesse a 30°C. A mistura no Reator C foi aquecida para 40 a 50 °C e envelhecida durante 1 hora. A mistura no Reator C foi resfriada para 15 a 25°C e agitada durante 0,5 hora. A agitação foi interrompida e as fases foram deixadas assentar durante 1 hora a 15 a 25°C (alvo 20°C). As fases foram separadas e a camada aquosa inferior do Reator C foi enviada para o lixo.

[0048] O lote foi concentrado até 2-3 L/kg restarem, com respeito a (3aR,7aS)-terc-butil 3-acetil-5-oxo-octa-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- carboxilato (Composto 3). Metil terc-butil éter foi carregado (5,0 L, 3,7 kg, 5,0 L/kg) a NMT 50°C no Reator C. O lote foi novamente concen- trado até 2 a 3 L/kg restarem com respeito ao Composto 3. Metil-terc- butil éter (10,0 L, 7,4 kg, 10,0 L/kg) foi em seguida carregado no Rea- tor C.

[0049] Reator A (pré-enxaguado) foi carregado com água (0,94 L, 0,94 kg, 0,94 L/kg) e cloreto de sódio (0,10 kg, 0,10 kg/kg). A tempera- tura da massa no Reator C foi ajustada para 15 a 25 °C. A solução de cloreto de sódio do Reator A foi adicionada à massa no Reator C e agitada durante 0,5 hora. A agitação foi interrompida e as fases deixa- das assentar durante 1 hora a 15 a 25 °C alvo 20 °C. As fases foram então separadas e a menor camada aquosa do Reator C foi enviada para o lixo.

[0050] A corrente de reação do Reator C foi filtrada em um Reator

D limpo e carregado com nitrogênio. Metanol adicionado (5,0 L, 3,96 kg, 5,0 L/kg) no Reator C, em seguida transferido para o Reator D. O lote no Reator D foi concentrado até 2 a 3 L/kg restarem, com respeito ao Composto 3. Etapa 4: Cristalização Alternativa

[0051] Metanol carregado para o Reator D (4,0 L, 3,16 kg, 4,0 L/kg) através de um filtro em linha a NMT 50°C. A quantidade de com- posto 4 em solução foi quantificada. Metanol adicionado (2,0 L, 1,58 kg, 2,0 L/kg) e ácido L-(+)- tartárico (1,15 equiv. relativo ao Composto 4 em solução) no Reator C a 10 a 30°C. A solução de ácido L-(+)- tartárico foi então transferida para o Reator D através de um filtro em linha a 20 a 30°C e a solução no Reator D foi aquecida para 48 a 53°C. MTBE (18,0 L, 13,3 kg, 18,0 L/kg) foi então carregada para o Reator D a 48 a 53°C em uma taxa tal que a temperatura permane- cesse acima de 48 °C. A mistura de reação foi envelhecida a 48 a 53°C até precipitação sólida ser observada, em seguida resfriada para 20 a 25°C em uma taxa de 5 a 10°C/h, e envelhecida durante 4 horas. Etapa 5: Isolação Alternativa

[0052] Os sólidos foram então filtrados. Metil terc-Butil Éter (2,0 L, 1,48 kg, 2,0 L/kg) foi carregado para o Reator D através de um filtro em linha e utilizados para enxaguar a massa de produto. A massa foi secada em um ponto de ajuste da camisa de 45 a 50°C, sob pressão reduzida com uma varredura de nitrogênio durante NLT 10 horas. Análise de HPLC: Composto 4a: 99,6 AP (6,8 min) Coluna: YMC ProC18 5 um 50 X 4,6mm Solvente A: 0,05% de TFA em CH3CN:Água (5:95) Solvente B: 0,05% de TFA em CH3CN Gradiente: % de B: 0 Min. 0%; 8 Min. 25%; 0 Min. 100%; Ponto de Interrupção: 12 min

Taxa de vazão: 1,0 ml/min Comprimento de onda: 205 nm 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 4,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,45 (dt, J = 10,9, 5,8 Hz, 1H), 4,36 – 4,30 (m, 4,4H), 3,85 – 3,82 (m, 1H), 3,76 – 3,73 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,27 (ddd, J = 4,8, 3,3, 1,5 Hz, 4,4H), 2,93 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,39 – 2,33 (m, 1H), 2,27 – 2,21 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,90 – 1,83 (m, 2H), 1,82 – 1,71 (m, 2H), 1,65 – 1,51 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 1,32 – 1,21 (m, 1H). 13 C RMN (100 MHz, Metanol-d4) δ 177,3, 170,2, 170,1, 156,2, 155,9, 82,6, 82,4, 74,4, 62,3, 61,4, 59,5, 59,4, 57,9, 56,5, 55,6, 55,4, 51,6, 51,3, 50,0, 33,4, 31,8, 30,9, 28,8, 26,7, 26,7, 26,6, 26,5, 24,9, 22,1, 21,2. Exemplo 3 Preparação de Composto 9 Composto 4a Composto 5a Composto 6 Composto 7 Composto 8 Composto 9 Benzil ((S)-1-((1S, 2R, 4R)-2-acetamido-4-(terc-butilamino)ciclo-hexil)- 2-oxopirrolidin-3-il)carbamato Legendas da figura acima: 2-propanol Etapa 1: Desproteção de Boc

[0053] O Composto 4a 50 g, (102,13 mmol) e 2-propanol (4 mL/gramas de reagente não limitante) são misturados, e aquecidos para 58°C. Ácido sulfúrico concentrado (0,63 g/grama de reagente limi- tante ou 3 equiv.) foi carregado à mistura de reação durante ~1 h e en- velhecida a 58 °C durante um total de 4 horas. O lote foi resfriado para 40°C, e os sólidos foram em seguida filtrados. A massa foi lavada com 2-propanol (2 ml/grama de reagente limitante), e secado a 60 °C du- rante 12 horas para fornecer Composto 5a. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,53 - 8,96 (m, 9H), 8,38 - 8,03 (m, 5H), 7,98 (br d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,86 (br d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,68 - 4,52 (m, 4H), 4,46 (dt, J = 11,3, 6,0 Hz, 1H), 3,90 (br s, 2H), 3,78 (br d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,40 (br s, 3H), 2,41 - 2,21 (m, 3H), 2,21 - 1,95 (m, 13H), 1,93 - 1,77 (m, 5H), 1,61 (q, J = 12,2 Hz, 2H), 1,52 - 1,40 (m, 1H), 1,33 (br d, J = 12,2 Hz, 24H), 1,04 (d, J = 6,1 Hz, 1H). Etapas 2 a 5: Todas as equivalências foram calculadas com base no Composto 5a. Etapa 2: Aminação redutiva

[0054] Em um Reator de 2 L contendo uma mistura de composto 5a (58,01 g, 1,0 equiv., 133,8 mmol), Composto 6 (47,95 g, 1,05 equiv., 140,5 mmol) e DIPEA (69,02 g, 4,0 equiv., 535,2 mmol) em clo- reto de metileno (DCM, 870 mL, 15 L/kg) foi adicionado triacetoxiboro- hidreto de sódio (32,16 g, 1,13 equiv., 151,7 mmol) e a massa de rea- ção resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após a conclusão de reação conforme análise por HPLC, água (580 mL, 10 L/kg) foi adi- cionada lentamente e a mistura líquida bifásica resultante foi agitada durante 12 horas após o que a agitação foi interrompida para permitir a separação de fase. A camada orgânica inferior foi concentrada até 290 mL volume residual sob pressão reduzida e acetato de isopropila (IPAc, 580 mL, 10 L/kg) foi carregado no reator. A mistura homogênea resultante foi concentrada novamente para um volume residual de 290 mL sob uma pressão reduzida de 200 mbar. Após uma segunda adi-

ção de IPAc (290 mL, 5 L/kg) a mistura foi concentrada uma terceira vez para um volume residual de 290 mL e uma terceira carga de IPAc (232 mL, 4 L/kg) foi realizada fornecendo uma rica solução de Com- posto 7 em IPAc (9 L/kg) pronta para processamento na etapa seguin- te. Etapa 3: Clivagem da amarração de metileno

[0055] À solução acima mencionada de Composto 7 resfriada para 10oC, foi adicionada uma solução de 50% em peso de hidroxilamina aquosa (11,36 g, 1,30 equiv., 172,0 mmol) seguido por TFA (51,84 g, 3,4 equiv., 454,6 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 56 a 57oC durante 4,5 horas. Após conclusão da reação, conforme análise por HPLC, a mistura heterogênea foi resfriada para 0oC e 290 mL de Na- OH aquoso a 2 N (580 mmol, 4,35 eq) foram lentamente adicionados entre 5 e 10oC. A mistura bifásica foi agitada durante 1 hora a 5 s 10°C antes de interromper a agitação para permitir a divisão de fase. A ca- mada orgânica superior foi tratada com 220 mL de 17 % em peso de K3PO4 aquoso a 5 oC durante 1 hora com agitação e durante 30 minu- tos sem agitação para permitir as fases dividirem-se. A camada orgâ- nica superior foi lavada a 10oC com 232 mL de 14 % em peso de NaCl aquoso (4 L/kg) durante 30 minutos com agitação e 30 minutos sem agitação para permitir a separação de fase. A camada orgânica supe- rior foi concentrada para um volume residual de 290 mL (5 L/kg) sob uma pressão reduzida de 100 mbar após o que tolueno (464 mL, 8L/kg) foi adicionado e a mistura resultante foi concentrada uma se- gunda vez até 290 mL a 100 mbar e a temperatura da camisa < 70 oC. Uma segunda adição de tolueno (464 mL, 8L/kg) seguida por uma ter- ceira concentração para 5 L/kg residual foi realizada sob a mesma temperatura e condições de pressão, após o que o resíduo de destila- ção foi diluído COM MAIS tolueno (232 mL, 4 L/kg) para fornecer uma solução de tolueno seca de Composto 8 pronta para processamento na etapa seguinte. Etapa 4: Anulação para formar o Composto 9

[0056] A solução de tolueno rica em composto 8 foi tratada com ácido acético (14,15 g, 1,75 equiv. 235,6 mmol) e a mistura resultante foi aquecida sob agitação a 57 oC durante 5 horas em cujo ponto a re- ação foi concluída como indicado por análise de HPLC. A mistura de reação foi resfriada para 25 oC após o que água (523 mL, 9 L/kg) foi adicionada e a mistura bifásica foi mantida durante 1 hora com agita- ção e 1 hora sem agitação antes de transferir a camada aquosa rica em composto 9 em um novo reator. A camada aquosa foi misturada com IPAc (1,16 L, 20 L/kg) a 25 a 30oC e 40% em peso de K3PO4 aquoso (149 mL, 3 equiv.) foram adicionados e a mistura bifásica foi agitada durante 45 minutos, antes de permitir a divisão de fase e trans- ferência de composto 9 da fase aquosa para a fase orgânica. A cama- da orgânica foi lavada com água (175 mL, 3 L/kg) a 25 a 30°C com agitação antes do descarte da lavagem aquosa após a divisão de fase. A camada orgânica foi concentrada até 525 mL (9 L/kg) residual sob uma pressão de 300 mbar com a temperatura da camisa < 75oC após o que IPAc (290 mL) foi carregado e destilado para 525 mL realizado novamente para secar a mistura para não mais do que 500 ppm de água residual. Etapa 5: Cristalização e Isolação

[0057] O resíduo de destilação foi diluído com IPAc (60 mL, 1 L/kg) e a temperatura foi ajustada para 60oC e 1% em peso de sementes de composto 9 (580 mg) foi adicionado para promover a cristalização. A suspensão resultante foi envelhecida durante 2 horas a 55 a 60oC após o que nova cristalização foi promovida pela lenta adição de n- Heptano (270 mL, 4,65 L/kg). A suspensão foi resfriada para 20oC em pelo menos 2 horas, agitada durante diversas horas antes dos sólidos serem coletados por filtração, lavada uma vez com IPAc/n-heptano

35/65 v/v (4,5 L/kg) e uma vez com n-heptano (7,5 L/kg). A massa fil- trante foi secada sob vácuo a 60oC para fornece Composto 9 como um sólido branco (45,87 g, 76,2 de rendimento). Análise de HPLC: BnOH: 0,1 AP (5,33 min); Composto 9, benzil ((S)-1- ((1S,2R,4R)-2-acetamido-4-(terc-butilamino)ciclo-hexil)-2-oxopirrolidin- 3-il)carbamato: 99,5 AP (6,91 min); impureza não identificada I: 0,3 AP (7,63 min); impureza não identificada II; 0,2 AP (9,86 min). Coluna: YMC ProC18 5 um 4,6 x 50 mm Solvente A: 0,05% de TFA em CH3CN : Água (5:95) Solvente B: 0,05% de TFA em CH3CN Gradiente: % de B: 0 Min. 0%; 8 Min. 25%; 15 Min. 100% Taxa de vazão: 1,0 mL/min Comprimento de onda: 205 nm 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,35 (br s, 1H), 7,37 - 7,26 (m, 5H), 6,00 (br d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,56 (br s, 1H), 4,31 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 3,93 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,36 (br t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,15 (br t, J = 3,0 Hz, 1H), 2,47 - 2,31 (m, 1H), 2,12 - 1,99 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,87 - 1,57 (m, 6H), 1,12 (s, 9H) ppm. 13 C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 172,22, 169,57, 156,60, 136,65, 128,36, 127,94, 127,83, 83,64, 66,60, 53,66, 52,99, 51,61, 47,81, 45,89, 42,91, 34,32, 33,59, 29,66, 28,32, 23,81, 19,86 ppm.

Exemplo 4 Preparação de Composto 10a

Composto 9 Composto 10a Legendas da figura acima: - 2,10 kg/cm2 (30 psig); - 10% em peso - 48% em peso

[0058] Todas as equivalências foram calculadas com base em benzil ((S)-1-((1S,2R,4R)-2-acetamido-4-(terc-butilamino)ciclo-hexil)-2- oxopirrolidin-3-il)carbamato (Composto 9; 10,0g). Etapa 1: Reação de Hidrogenação

[0059] Um Reator de bomba Parr de 300 mL foi carregado com7,1 kg/kg (9 L/kg) i-PrOH, benzil ((S)-1-((1S,2R,4R)-2-acetamido-4-(terc- butilamino)ciclo-hexil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato (Composto 9; 10,0 g), e 0,05 kg/kg (5 % em peso) de 5% Pd/C 50% de catalisador de água. O vaso foi então selado e tornado inerte. A sequência de pres- surização para 1,20 kg/cm2 (30 psig) com N2, em seguida ventilada até 0,56 Kg/cm2 (8 psig) foi repetida três vezes. A atmosfera foi mudada para hidrogênio realizando a sequência de pressurização para 1,20 kg/cm2 (30 psig) com H2, em seguida ventilada até 0,56 kg/cm2 (8 psig) três vezes. A pressão foi ajustada para 1,20 kg/cm2 (30 psig), e ajus- tada para se manter em pressão constante durante todo o curso da reação. A camisa foi ajustada para aquecer a mistura de reação para 35°C. A agitação foi ajustada de modo que kLa > 0,02 s-1. A mistura foi agitada a 35 °C e 1,20 kg/cm2 (30 psig) durante 3 a 5 horas. O vaso foi ventilado, em seguida lavado com N2 por pressurização para 1,20 kg/cm2 (30 psig) e ventilando o vaso até 0,56 kg/cm2 (8 psig) três ve- zes. Análise de HPLC mostrou < 0,30 RAP de material de partida. Etapa 2: Preparação de Reação

[0060] A mistura de reação foi filtrada por meio de um filtro de 0,5 µm, em seguida um filtro de cartucho Cuno de 0,2 µm e enxaguada com 2-propanol (2 L/kg) em um reator limpo. Etapa 3: Cristalização

[0061] Um vaso foi carregado com 7,9 kg/kg (10 L/kg) de i-PrOH, aquecido para 50 °C sob uma atmosfera inerte, seguido por HBr 0,95 kg/kg (2,5 mol/mol; 48 % em peso, aquoso). 1,88 kg/kg (18 % em peso de corrente total de processo) contendo o Composto 10 de base livre foi adicionado à solução de HBr e envelhecido durante 1 a 3 horas, a 45 a 50 °C. 8,54 kg/kg (82 % em peso de corrente total de processo) de corrente de processo de base livre foram carregados durante um período de 1 hora, a solução foi envelhecida a 50 °C durante 1 hora e em seguida resfriada para 20°C durante o curso de 1 hora. A suspen- são foi filtrada e o reator foi enxaguado com 3 L/kg de i-PrOH. A mas- sa foi em seguida lavada com o enxague do reator. A massa foi lavada duas vezes com 2-propanol (3 L/kg). A massa úmida foi secada em um forno a vácuo a 70 °C sob vácuo durante 24 horas. O produto de bro- meto de (S)-1-((1S,2R,4R)-2-acetamido-4-(terc-butilammonio)ciclo-he- xil)-2-oxopirrolidin-3-amínio (Composto 10a) foi isolado como um pó sólido branco (86% de rendimento). Análise de HPLC: Álcool benzílico: < 0,20 AP (3,7 min); N-((1R,2S,5R)-2-((S)-3- amino-2-oxopirrolidin-1-il)-5-(terc-butilamino)ciclo-hexil)acetamida (Com- posto 9): > 99,60 AP (4,7 min); benzil ((S)-1-((1S,2R,4R)-2-acetamido-4- (terc-butilamino)ciclo-hexil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato (Composto 8): < 0,20 AP (13,3 minutos). Coluna: Waters XBridge Phenyl, 3,5 µm, 4,6 x 150 mm

Solvente A: Água: MeCN:MeOH (90:8:2 + 0,05% de NH4OH) Solvente B: MeCN:MeOH (80:20 + 0,05% de NH4OH) Gradiente: % de B: 0 min 22%; 20 min 55 %; 25 min 90%; 30 min 22%; 35 min 22%; tempo de interrupção = 35 min Taxa de vazão: 1 mL/min Comprimento de onda : 220 e 205 nm Volume de injeção: 10 µL Temperatura de coluna: ambiente 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (br s, 5H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,23 - 4,06 (m, 2H), 3,95 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,87 (br t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 - 3,51 (m, 2H), 2,45 - 2,32 (m, 1H), 2,15 (dq, J = 12,4, 13 9,0 Hz, 1H), 2,02 - 1,67 (m, 9H), 1,45 - 1,28 (m, 9H); C RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ 170,5, 168,9, 57,8, 51,0, 49,8, 47,5, 47,2, 45,2, 32,7, 26,5, 26,0, 24,8, 23,6, 22,7 Exemplo 5 Legendas da figura acima: 1,76 equiv.; Composto 11; Composto 1 Exemplo 5 Preparação de Composto I Etapa 1: Ativação de composto 11

[0062] O Composto 11 (7,16 g, 1,76 equiv), 1-metilimidazol (66 ml,) e diclorometano (DCM, 44 ml) foram carregados em um reator en- camisado equipado com agitação aérea. A temperatura da camisa foi ajustada para 0°C. Difenil fosfoil cloreto (1,76 equiv., 7,75 mL) foi adi- cionado gota a gota em uma taxa tal que a temperatura do lote foi mantida < 5 °C. A mistura de reação foi envelhecida durante ~ 20 ho- ras a 0°C e amostrada (25 uL em 10 ml de MeOH anidroso) para com- pleta reação. Etapa 2: Reação de Acoplamento

[0063] A corrente do processo na etapa 1 foi diluída com DCM (25 ml), Composto 10a (1,0 equiv, 10,0 g) foi adicionado à mistura de rea- ção a 0°C, seguida por uma segunda carga de DCM (25 ml) e a cor- rente do processo envelhecida durante 5 a 20 horas. Etapa 3: Preparação

[0064] A mistura de reação foi diluída com DCM (60 mL ) e em se- guida interrompida bruscamente pela lenta adição de uma solução de mono-hidrato de ácido cítrico (57,4 g) em água (77,6 ml) à corrente do processo, seguida pela adição de solução de NaCl(aq.) saturada (26% em peso em água, 82,5 ml). Após mistura, as fases foram separadas, a camada de DCM rica em produto foi lavada com uma solução de NaOH (10 equiv) dissolvida em água (150 ml); as fases foram mistura- das, divididas, e a camada de DCM rica em produto foi extraída com HCL de água (5 equiv. em 150 ml de água). As fases foram separa- das; a camada orgânica descartada, e a fase aquosa rica em produto foi tratada com DCM (150 ml) e NaOH (6 equiv), as camadas mistura- das e em seguida separadas. A camada de DCM rica em produto foi lavada com água (50 ml). Etapa 4: Destilação - Filtração de Polimento

[0065] A corrente de processo de DCM rico em produto úmido foi filtrada por polimento em um reator, concentrada por destilação a vá- cuo (300 mbar, camisa 30 °C) para 5 L/kg, em seguida o solvente de volume constante trocado por 2-metil THF (9 L/kg), mantendo o volu- me a 5 L/kg. Quando a destilação foi concluída, 7 L/kg de 2-metil THF foram adicionados. Destilação e troca de solvente foram concluídas quando KF (<0,1 % em peso) e o nível de DCM residual (< 3 % em peso de DCM) atendeu às especificações. Etapa 5: Cristalização-Isolação

[0066] O lote foi aquecido para 60 °C até os sólidos dissolverem- se, e a reação foi resfriada para 40 °C. A reação foi carregada com 1% em peso de composto I e envelhecida durante 2 horas. O lote foi res- friado para 20°C durante um período de 2 horas, e n-heptano (23 L/kg) foi carregado durante um período de 2 horas. A suspensão foi enve- lhecida durante a noite, filtrada, e o reator e a massa foram lavados com 5 L/kg de 40 : 60 (p/p) 2-metil THF para n-heptano. A massa foi lavada duas vezes com 5 L/kg de n-heptano e em seguida secada sob vácuo a 60°C. O produto final, Composto I, foi isolado como um sólido branco (80% de rendimento) Composto 1

[0067] O sistema de numeração mostrado acima é para conveni- ência apenas e pode não ser consistente com a nomenclatura IUPAC. Designações de 1H RMN de Composto I Designação Deslocamento químicoa, b Multiplicidadec, J Hz Número de Prótons 2 4,86 t, 8,9 1 3 2,36 m 1 2,05 m 1 4 3,48 m 2 5 3,84 m 1 6 2,12 m 1 1,58 m 1 7 1,64 m 2 8 2,93 br s 1 9 1,58 m 2 10 4,26 br s 1 12 1,81 s 3 14, 15, 16 1,04 s 9 18 8,07 s 1 20 6,39 s 1 24, 25, 26 1,34 s 9 10’ 8,94 br s 1

(a) δ ppm, relativo ao próton residual em Solvente DMSO- d6 a 2,49 ppm (b) O singleto muito amplo a δ 8,35 é de H-2’ ou H-8’. Um desses prótons não foi observado. (c) s = singleto, d = dupleto, m = multipleto, br = amplo Designações de 13C RMN de composto I Designação Deslocamento Químicoa Multiplicidadeb 1 171,2 C 2 51,7 CH 3 25,9 CH2 4 43,1 CH2 5 52,5 CH 6 21,3 CH2 7 32,2 CH2 8 46,5 CH 9 35,5 CH2 10 47,7 CH 11 168,5 C 12 23,3 CH3 13 50,7 C 14, 15, 16 29,3 CH3 17 148,8c C 18 152,9 CH 19 148,7c C 20 92,3 CH 21 167,3 C 22 32,6 C 23, 24, 25 30,0 CH3 (a) δ ppm, relativo a DMSO-d6 a 39,5 ppm (b) Multiplicidade foi obtida de espectro DEPT-135 (c) As designações podem ser revertidas Exemplo 6 Preparação de Composto 6 Composto 14a Composto 6 Etapa 1 Preparação de Composto 14a

[0068] 1-Metilimidazol puro (3,0 equiv.) foi adicionado a uma solu- ção incolor transparente gelada de TCFH (1,25 equiv.) em acetonitrila (10 mL/g de Z-ASP-OBL). O resfriamento foi descontinuado e a solu- ção transparente resultante foi deixada aquecer para 20°C. Z-ASP-

OBL sólido (1,0 equiv.) foi adicionado à solução agitada em uma única porção, e a solução incolor transparente a amarelo-claro resultante foi agitado a 20°C durante 1 hora. 1-Dodecanotiol puro (1,05 equiv.) foi adicionado em uma única porção e a mistura de reação foi agitada até concluída como julgado por HPLC. A mistura de reação foi resfriada para uma temperatura interna de 12°C e água (0,02 mL/g de Z-ASP- OBL) foi adicionada. A suspensão fina foi agitada durante 1 a 2 horas, em seguida uma solução de 50/50 acetonitrila-água (10 mL/g de Z- ASP-OBL) foi adicionada à mistura de reação resultante em uma sus- pensão espessa de sólido branco. A suspensão foi agitada a 12°C du- rante 2 horas, em seguida o produto sólido foi coletado por filtração, lavado com 50/50 acetonitrila-água e secada em um forno de secagem para fornecer o Composto 14a como um sólido branco em 85% de rendimento. 1 H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,39 - 7,26 (m, 10H), 5,72 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,21 - 5,07 (m, 4H), 4,65 (dt, J = 8,2, 4,4 Hz, 1H), 3,30 - 3,06 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,63 (br s, 1H), 1,51 (quin, J = 7,3 Hz, 2H), 1,37 - 1,20 (m, 19H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H) 13 C RMN (126 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 196,9, 170,4, 155,9, 136,2, 135,2, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 128,2, 128,1, 67,6, 67,1, 50,9, 45,2, 31,9, 29,6, 29,5, 29,2, 29,2, 22,7, 14,1 Etapa 2 - Preparação de Composto 6

[0069] Pd/Al2O3 a 5% sólido (4% em peso relativo ao Composto 14a) foi carregado para um frasco de reação sob nitrogênio. Em um frasco separado, o Composto 14a (reagente limitante, 1,0 Equiv.) foi combinado com acetonitrila (3,7 mL/g relativa ao Composto 14a) e a mistura agitada sob uma solução homogênea resultante. A solução foi espargida com borbulhamento N2 através da solução durante 15 minu- tes em temperatura ambiente. A solução foi adicionada ao catalisador no frasco e a mistura foi agitada em temperatura ambiente (22 a 23°C). Trietilsilano puro (1,15 equiv.) foi adicionado gota a gota à mis- tura durante 5 minutos e a mistura de reação agitada até o Composto 14a ser consumido como julgado por análise de HPLC. O catalisador foi então removido por filtração e o leito catalisador foi lavado com 1 mL/g de acetonitrila. O filtrado foi então extraído duas vezes com n- heptano (4 mL/g).

[0070] Em um frasco separado, bissulfeto de sódio (0,48 g/g Com- posto 14a) foi combinado com água (6,0 mL/g de Composto 14a) e a mistura agitada até uma solução homogênea resultante.

[0071] A corrente de produto foi diluída com metil terc-butil éter (4,0 mL/g) e a solução de bissulfeto de sódio foi adicionada à solução de produto e a mistura bifásica agitada vigorosamente até o Composto 6 não ser detectado na fase orgânica. As fases foram separadas e a corrente de produto aquosa extraída mais duas vezes com metil terc- butil éter (4,0 mL/g de Composto 14a). A solução de produto aquosa foi resfriada para 5°C.

[0072] Em um frasco separado, hidrogenofosfato de dissódio (0,2 g/g de Composto 14a) e fosfato de monossódio (0,16 g/g de Composto 14a) foram dissolvidos em água (1,0 mL/g/ Composto 14a). Esta solu- ção foi adicionada à solução de produto aquosa a 5°C, de modo que a temperatura interna permanecesse abaixo de 10°C. Metil terc-butil éter (10 mL/g de Composto 14a) foi adicionado e a mistura bifásica vigoro- samente agitada. Um produto comercial a 37 % em peso de solução de formaldeído (0,6 g/g de Composto 14a) foi em seguida adicionado à mistura bifásica a 5°C. A mistura de reação foi agitada a 5°C até o aduto de bissulfito de composto 6 não ser detectado na fase aquosa por HPLC. As fases foram separadas e a corrente de produto orgânico foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa a 5% (3,0 mL/g de composto 14a) duas vezes. A fase de produto orgânico foi concentra-

da para um volume final de 2,0 mL/g de Composto 14a. n-Heptano (8,0 mL/g de Composto 14a) foi adicionado à solução de produto a 20°C em MTBE para cristalizar o produto. O Composto 6 sólido foi co- letado por filtração e lavado com n-heptano (2,0 mL/g). O sólido foi se- cado a 40°C. O rendimento isolado foi de 65%. 1 H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,68 (s, 1H), 7,43 - 7,24 (m, 11H), 5,71 (br d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,27 - 5,01 (m, 4H), 4,68 (dt, J = 8,2, 4,4 Hz, 1H), 3,17 - 3,08 (m, 1H), 3,07 - 2,98 (m, 1H). 13 C RMN (126 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 199,1, 170,5, 155,9, 136,1, 135,0, 128,6, 128,6, 128,3, 128,2, 128,1, 67,7, 67,2, 49,2, 45,8. Preparação de Composto 6 – Procedimento Alternativo

[0073] Composto 14a (13,48 g, 24,88 mmol, 100,0 % em massa) dissolvido em acetonitrila (50 mL, 252 mmol, 99,9 % em massa) em um frasco de base redonda com um único gargalo de 250 mL.

[0074] 5% de Pd/C sólido (651 mg, 0,30586 mmol, 5% em massa) foram carregados para um vaso de hidrogenação de aço inoxidável de 100 mL e o vaso selado. A solução de Composto 14a preparada foi carregado ao vaso sob nitrogênio. Trietilsilano puro (8,2 mL, 50 mmol, 99% em massa) foi adicionado durante 1 minuto sob nitrogênio, em seguida o vaso foi selado. A reação foi deixada agitar durante 4 horas.

[0075] A mistura de reação foi removida do reator e filtrada através de um filtro de PTFE de 0,45 um PTFE. O sólido no filtro foi enxagua- do com acetonitrila (25 mL, 126 mmol, 99,9 % em massa). O filtrado combinado foi bifásico tendo uma fase de cor escura que se assentou à base do frasco.

[0076] A corrente de produto bifásico foi bem misturada e 55 mL de heptano foram adicionados. A camisa foi ajustada a 20 °C e a mis- tura bifásica agitada durante 15 minutos. As fases foram deixadas se- parar e a fase de acetonitrila de base ficou transparente e incolor. A fase de topo ficou na cor laranja queimada escura.

[0077] A pressão foi reduzida para 60 torr e a destilação começou imediatamente. A temperatura interna caiu para 13 a 14°C, então a temperatura da camisa foi elevada para 25°C. Uma vez que o marco de 21 mL foi atingido, 50 mL de tolueno foram adicionados por transfe- rência a vácuo. A pressão foi reduzida para 25 torr; a temperatura da camisa foi ajustada para 35°C e a temperatura interna iniciou a 11 a 12°C. A temperatura interna aumentou para 29,5°C. Assim que a desti- lação foi concluída, a camisa foi fixada em 40°C e ciclo-hexano (21 mL, 194 mmol, 99,9 % em massa) foi adicionado. O Composto 6 sólido (100 mg, 0,2783 mmol, 95,00 % em massa) foi adicionado em uma única porção. O lote foi mantido a 40°C temperatura da camisa duran- te 1 hora, em seguida resfriado para 20°C durante 2 horas e mantido a 20°C durante a noite.

[0078] A mistura foi uma suspensão de sólido branco. Ciclo- hexano puro (21 mL, 194 mmol, 99,9 % em massa) foi adicionado à suspensão por meio de bomba de seringa durante 2 horas e a sus- pensão agitada durante 5 horas a 20°C. O produto sólido foi coletado em um papel filtro de 55 mm Whatman#1. O licor mãe foi reciclado pa- ra o enxague do reator, em seguida a massa foi lavada com 20 mL de ciclo-hexano. A massa foi secada por ar durante 15 minutos, antes de transferir para um forno de secagem a 20°C para secar durante o final de semana para fornecer 5,6 g, 62,7% de rendimento de composto 6.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a preparação de Composto I caracteriza- do pelo fato de que apresenta a fórmula (I) que compreende as etapas de a) reação do Composto 1 da fórmula Composto 1 com o Composto 2 da fórmula geral Composto 2 onde R1 é um grupo de saída e com um ácido, em um solvente ade- quado, para produzir o Composto 3 da fórmula Composto 3 b) reação do Composto 3 em uma reação de aminação re- dutiva com uma amina primária ou secundária (HNR2R3) onde R2 e R3 são hidrogênio ou C1-C6 alquila; mediada por um ácido Lewis, seguida por reação com um doador de hidreto adequado ou uma combinação de um catalisador e gás de hidrogênio, para produzir o Composto 4 da fórmula

Composto 4 em que X é um contraíon inorgânico ou orgânico; c) subsequentemente reagir o sal de composto 4 com i- PrOH /H2SO4 ou primeira base livre com NaOH e em seguida com áci- do/mistura solvente apropriada, para produzir o Composto 5 da fórmu- la

Composto 5 d) reação do Composto 5, ou um sal do mesmo, em uma aminação redutiva, em um solvente apropriado e usando uma fonte de hidreto, com o Composto 6 da fórmula

Composto 6 para produzir o Composto 7 da fórmula,

Composto 7 e) quando é então reagido com um ácido, na presença de NH2OH, ou seu sal, e um solvente adequado para produzir o Compos-

to 8 da fórmula Composto 8 f) que é novamente reagido com um ácido, uma base, e aquecido para 45 a 70 °C em um solvente ou mistura solvente apropri- ada para produzir o Composto 9 da fórmula Composto 9 g) subsequentemente remover o grupo de proteção para produzir o Composto 10 da fórmula Composto 10 h) quando é então reagido com o Composto 11a da fórmu- la Composto 11a onde X é um grupo de saída para produzir o Composto I, que é então cristalizado de uma mistura solvente adequada.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o grupo de saída na etapa a) é um halogênio ou gru- po de saída OAc.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido na etapa a) é um ácido mineral ou orgânico.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o ácido é MSA, CSA ou ESA.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido na etapa a) é um ácido Lewis.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o ácido Lewis é LiX, onde X é halogênio, ou BF3- eterato.

7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente na etapa a) é DCM, DCE, CHCl3, CCl4, die- til éter, THF, metil t-butil éter ou outros solventes etéreos ou uma mis- tura dos mesmos.

8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o Composto 4 é a base livre.

9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o Composto 4 é o sal de amônio.

10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o ácido / mistura solvente na etapa c) é MSA/DCM em uma relação de 1:21,4, ou H2SO4/IPA em uma relação de 1:588.

11. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o sal de H2SO4 é formado na etapa c).

12. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que a fonte de hidreto na etapa d) é triacetoxiboro- hidreto.

13. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o ácido na etapa e) é TFA e o solvente é tolueno.

14. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-

do pelo fato de que NH2OH é usado na etapa e).

15. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o Composto 8 é reagido com um ácido ou uma ba- se.

16. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o Composto 8 é aquecido para 45 a 70°C em um solvente/mistura solvente, onde os solventes são tolueno, iso-propil acetato, n-heptano, NMP, DMF, dietil éter, THF, metil t-butil éter ou outros solventes etéreos.

17. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o Composto 9 é cristalizado de mistura solvente de isopropil acetato/n-heptano.

18. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que a aminação redutiva na etapa b) usa Pd/C em MeOH ou Pt/Al em THF com gás de hidrogênio e a aminação redutiva na etapa d) usa triacetoxiboro-hidreto de sódio.

19. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o sal de HBr de Composto 10 é formado na etapa g).

20. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o Composto 11 na etapa h) é ativado com 1- metilimidazol e difenil fosfoil cloreto para produzir o Composto 11a.

21. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o Composto I na etapa h) é cristalizado de 2- MeTHF e mistura solvente de n-heptano.

22. Processo para a preparação de Composto 6 caracteri- zado pelo fato de que apresenta a fórmula:

O

O BnO NHCbz Composto 6 que compreende as etapas de a) reação de ácido aspártico da fórmula Composto 12 com um reagente adequado para proteger o grupo de ácido carboxílico como um éster (R1) e o grupo amina como uma amida (R2) para pro- duzir o Composto 13 da fórmula

O

OH R1O NHR2 O Composto 13 onde R1 é C1-C6 alquila ou benzila; e R2 é C1-C6 alquila, -C(O)O C1-C6 alquila, -C(O)O benzila, -SO2NH C1-C6 alquila, -SO2NH benzila, -P(O)- N C1-C6 alquila, -P(O)-N benzila, -N-C1-C6 alquila ou N-benzila; b) que é ativado com um reagente adequado e a base e em seguida com um reagente de tiolação, (R3) para produzir o Com- posto 14 da fórmula

O SR3 R1O NHR2 O Composto 14 onde R1 e R2 são como definido acima e R3 é hidrogênio, C1-C12 alquila ou benzila; e c) subsequentemente reação do Composto 14 com um agente de redução adequado na presença de um catalisador, para produzir o Composto 6.

23. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracteri- zado pelo fato de que o reagente de ativação na etapa b) é DCC, Piv2O, PivCl, TCFH, ou (COCl)2

24. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracteri-

zado pelo fato de que a base na etapa b) é 1-metilimidazol

25. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracteri- zado pelo fato de que o reagente de tiolação na etapa b) é dodecano- tiol ou outros tióis.

26. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracteri- zado pelo fato de que o agente de redução na etapa c) é Et3SiH na presença de catalisador de Pd/C ou Pd/Al.

27. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracteri- zado pelo fato de que o Composto 6 é cristalizado de um hidrocarbo- neto, tal como hexano, ciclo-hexano, ou n-heptano.

28. Composto caracterizado pelo fato de que é como mos- trado na tabela abaixo: Composto No. Estrutura 3 4 4a 5 5a

Composto No. Estrutura 7 8 9 10 10a

O SR3 14 R1 O NHR2 O 14a

29. Composto I caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula é preparado pelo processo definido na reivindicação 1.