KR20200031656A - N-((1R,2S,5R)-5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(7-tert-부틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실)아세트아미드의 제조 방법 - Google Patents

N-((1R,2S,5R)-5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(7-tert-부틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실)아세트아미드의 제조 방법 Download PDF

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알리나 보로비카
콜린 챈
조르그 디어버그
네이선 알. 도마갈스키
마틴 디. 이스트게이트
유 판
마이클 데이비드 벵트 펜스터
로버트 브이. 포레스트
프란시스코 곤잘레스-보베스
레베카 에이. 그린
매튜 알. 히키
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토마스 이. 라 크루즈
캐슬린 로저
홍근 이
데이비드 케이. 레이히
헬렌 와이. 루오
토마스 엠. 레이즐러
스콧 에이. 새비지
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막심 씨.디. 소우메일란트
세르게 자렛스키
빈 젱
예 주
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Abstract

본 발명은 일반적으로 암의 치료에 유용할 수 있는 N-((1R,2S,5R)-5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(7-tert-부틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실)아세트아미드의 개선된 제조 방법, 뿐만 아니라 상기 방법에 이용되는 신규 중간체에 관한 것이다.

Description

N-((1R,2S,5R)-5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(7-tert-부틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실)아세트아미드의 제조 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 7월 20일에 출원된 미국 가출원 번호 62/534908을 우선권 주장하며, 이 가출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 케모카인 수용체 활성의 이중 조정제인 N-((1R,2S,5R)-5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(7-tert-부틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실)아세트아미드의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 N-((1R,2S,5R)-5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(7-tert-부틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실)아세트아미드의 개선된 제조 방법이 개시된다:
Figure pct00001
화합물 I, 화합물 I의 결정질 형태, 화합물 I을 포함하는 조성물, 및 화합물 I을 제조하는 대안적 방법이, 본 양수인에게 양도되었으며 그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 8,383,812에 개시되어 있다. 화합물 I은 다양한 유형의 암의 치료에 있어서 특정 항암제와 조합하여 유용할 수 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식의 화합물 I을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00002
a) 하기 화학식의 화합물 1을
Figure pct00003
하기 화학식의 화합물 2
Figure pct00004
(여기서 R1은 이탈기 예컨대 할로겐, OAc 등임)
및 산, 예컨대 무기 또는 유기 산 예컨대 MSA, CSA, ESA, 또는 루이스 산, 예컨대, LiX, BF3-에테레이트와 적합한 용매 예컨대 DCM, DCE, CHCl3, CCl4, 디에틸 에테르, THF, 메틸 t-부틸 에테르 또는 다른 에테르성 용매 중에서 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 3을 제공하는 단계:
Figure pct00005
b) 화합물 3을, 루이스 산 예컨대 Ti(Oi-Pr)4에 의해 매개된 1급 또는 2급 아민 (HNR2R3) (여기서 R2 및 R3은 수소 또는 C1-C6 알킬임)과의 환원성 아미노화 반응으로, 이어서 적합한 히드라이드 공여자, 예컨대 NaBH4, 또는 촉매 예컨대 Pt/Al 또는 Pd/C 및 수소 기체의 조합과의 반응으로 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 4를 제공하는 단계:
Figure pct00006
(여기서 화합물 4는 유리 염기 또는 암모늄 염으로서 존재할 수 있고,
여기서 X는 무기 반대 이온 예컨대 할로겐, 술페이트, 또는 유기 반대 이온 예컨대 타르트레이트 또는 시트레이트임);
c) 후속적으로, 화합물 4의 염을 i-PrOH/H2SO4와 반응시키거나 또는 먼저 NaOH로 유리 염기화한 다음, 적절한 산/용매 혼합물 예컨대 1:21.4의 비의 MSA/DCM 또는 1:588의 비의 H2SO4/IPA와 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 5를 제공하는 단계:
Figure pct00007
(여기서 화합물 5는 유리 염기 또는 암모늄 염으로서 존재할 수 있고, 여기서 X는 무기 반대 이온 예컨대 할로겐, 술페이트, 또는 유기 반대 이온 예컨대 타르트레이트 또는 시트레이트임);
d) 화합물 5, 또는 그의 염을, 환원성 아미노화로, 적절한 용매 중에서 및 히드라이드 공급원 예컨대 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여, 하기 화학식의 화합물 6과 반응시켜,
Figure pct00008
하기 화학식의 화합물 7을 제공하는 단계:
Figure pct00009
e) 이어서 이를 NH2OH, 또는 그의 염, 및 적합한 용매의 존재 하에, 산 예컨대 TFA와 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 8을 제공하는 단계:
Figure pct00010
f) 이를 산 예컨대 TFA, 염기와 추가로 반응시키고, 적절한 용매, 예컨대 톨루엔, 이소-프로필 아세테이트, n-헵탄, NMP, DMF, 디에틸 에테르, THF, 메틸 t-부틸 에테르 또는 다른 에테르성 용매 또는 용매 혼합물 중에서 45-70℃로 가열하여, 하기 화학식의 화합물 9를 제공하는 단계:
Figure pct00011
g) 후속적으로, 유리 염기, 또는 산 예컨대 HCl 또는 HBr과 반응시킴으로써 형성된 모노 또는 비스 염으로서 단리할 수 있는, 보호기의 적합한 방법, 예컨대 Pd/C를 사용한 수소화에 의한 제거로, 하기 화학식의 화합물 10 (여기서 X는 할로겐임)을 제공하는 단계:
Figure pct00012
h) 이어서 이를 하기 화학식의 화합물 11a와 반응시켜, 화합물 I을 제공하며, 이를 적합한 용매 혼합물 예컨대 2-MeTHF/n-헵탄, 또는 다른 에테르성/탄화수소로부터 결정화하는 단계:
Figure pct00013
(여기서 X는 이탈기 예컨대 할로겐, 질소 또는 OR이고,
여기서 R은 알킬, 아릴, 적합한 포스포 또는 술페이트 에스테르임).
제2 측면에서, 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식의 화합물 6의 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00014
a) 하기 화학식의 아스파르트산을,
Figure pct00015
카르복실산 기를 에스테르 (R1)로서 보호하고 아민 기를 아미드 (R2)로서 보호하기 위한 적합한 시약 예컨대 카르바메이트, 술파미드, 포스포르아미드 등과 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 13을 제공하는 단계:
Figure pct00016
b) 이를 적합한 시약, 예컨대 DCC, Piv2O, PivCl, TCFH 또는 (COCl)2로, 이어서 티올화 시약 예컨대 도데칸티올 또는 다른 티올 (R3)로 활성화시켜, 하기 화학식의 화합물 14를 제공하는 단계:
Figure pct00017
c) 또한, 후속적으로, 화합물 14를 촉매 예컨대 Pd/C 또는 Pd/Al의 존재 하에 적합한 환원제 예컨대 Et3SiH와 반응시켜, 화합물 6을 제공하는 단계.
본 발명의 제3 측면에서, 본 발명의 방법에 사용되는, 하기 표에 제시된 바와 같은 신규 중간체 화합물이 제공된다;
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
본 발명의 한 실시양태에서, 제1 측면의 단계 a)에서의 이탈기가 할로겐 또는 OAc 이탈기인 방법이 개시된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 제1 측면의 단계 a)에서의 산이 무기 또는 유기 산인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 측면의 단계 a)에서의 산이 MSA, CSA 또는 ESA인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 측면의 단계 a)에서의 산이 루이스 산인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 루이스 산이 LiX (여기서 X는 할로겐임), 또는 BF3-에테레이트인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 측면의 단계 a)에서의 용매가 DCM, DCE, CHCl3 또는 CCl4 또는 그의 혼합물인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 측면의 화합물 4가 유리 염기인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 측면의 화합물 4가 암모늄 염인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 측면의 단계 c)에서의 산/용매 혼합물이 1:21.4의 비의 MSA/DCM인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 측면의 단계 e)에서의 산이 TFA이고 용매가 톨루엔인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 측면의 화합물 8이 산 또는 염기와 반응되는 것인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물 8이 용매/용매 혼합물 중에서 가열되며, 여기서 용매는 톨루엔, 이소-프로필 아세테이트, n-헵탄, NMP, DMF, 디에틸 에테르, THF, 메틸 t-부틸 에테르 또는 다른 에테르성 용매인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 측면의 단계 b)에서의 환원성 아미노화가 Pd/C 및 MeOH를 사용하고, 단계 d)에서의 환원성 아미노화가 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하는 것인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물 10의 HBr 염이 단계 g)에서 형성되는 것인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 측면의 단계 h)에서의 화합물 11이 1-메틸이미다졸 및 디페닐 포스포릴 클로라이드로 활성화되어 화합물 11a를 제공하는 것인 방법이 개시된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 제2 측면의 단계 a)에서, R1은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고; R2는 C1-C6 알킬, -C(O)O C1-C6 알킬, -C(O)O 벤질, -SO2NH C1-C6 알킬, -SO2NH 벤질, -P(O)-N C1-C6 알킬, -P(O)-N 벤질, -N-C1-C6 알킬 또는 N-벤질이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 제2 측면의 단계 b)에서, R3은 수소, C1-C12 알킬 또는 벤질이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제2 측면의 단계 b)에서의 활성화 시약이 DCC, Piv2O, PivCl 또는 (COCl)2인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제2 측면의 단계 b)에서의 활성화 시약이 도데칸티올 또는 다른 티올 (R3)인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제2 측면의 단계 c)에서의 환원제가 Pd/C이고, 환원제가 Et3SiH인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 화합물 I을 제공한다.
본 발명의 마지막 측면은 암의 치료를 필요로 하는 포유동물 종, 바람직하게는 인간에게 본 발명의 신규 방법 단계를 이용하여 제조된 화합물 I의 치료 유효량을 또 다른 항암제, 바람직하게는 니볼루맙과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 화합물 I의 이전 합성에 비해 여러 중요한 이점을 갖는다. 특히, 짧은 화학적 단계 순서, 높은 수율 및 공정 개선으로 인해, 처리량, 사이클-시간 및 전체 수율이 현저히 개선되었다. 추가적으로, 본 방법은 제약 API로서 사용하기 위한 고품질의 화합물 I을 일관되게 제공한다.
실시예
이제부터 본 발명은 본 발명의 바람직한 실시양태인 하기 작업 실시예(들)에 의해 추가로 기재될 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도 (℃)이다. 이들 실시예는 제한이 아닌 예시적인 것이며, 본원에 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주 내에 속하는 다른 실시양태가 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
참조의 용이성을 위해, 하기 약어가 본원에서 사용될 수 있다.
Figure pct00021
Figure pct00022
실시예 1
화합물 3의 제조
Figure pct00023
25 g 화합물 1 규모, 당량은 화합물 1을 기준으로 하여 계산됨
단계 1: 반응
250 ml 켐글래스 반응기에 화합물 1 (25.0 g), 화합물 2 (24.8 g, 1.6 당량) 및 DCM (47.4mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 내부 온도가 2℃를 초과하여 증가하지 않도록 하는 속도로 반응 혼합물에 DCM (11.8 mL) 중 MSA (3.07 ml, 0.40 당량)의 용액을 적가하였다 (~30 min). 이어서, 반응 스트림을 ~0℃에서 21-24 h 동안 에이징시켰다.
단계 2: 후처리
반응물을 수성 NaOAc (0.5 M, 125 ml)의 첨가에 이어서, DCM (175 mL)의 추가의 충전으로 켄칭하였다. 2상 혼합물을 혼합하고, 상을 분할하였다. 생성물 풍부 유기 상을 물 (150 mL), 이어서 10% (w/w) Na2HPO4(수성) (~150 mL, 수성 층의 pH가 >7일 때까지)로 세척하였다. 층이 침강되도록 둔 다음, 분리하였다.
단계 3: 건조
생성물 풍부 유기 스트림을 최소 부피로 증류시킨 다음, 증류물의 몰비 함량이 ~200:1 MTBE/DCM이고 잔류수가 <0.1 wt%로 측정될 때까지 MTBE를 조금씩 나누어 첨가함으로써 (~100 mL 분량 80℃ 재킷 온도) 일정한 부피로 증류시켰다. 이어서, 생성물 스트림을 ~130 mL의 최종 부피로 농축시켰다 (MTBE 중 ~31 wt% 화합물 3).
단계 4: 결정화
생성물 풍부 스트림을 50℃로 냉각시키고, n-헵탄 (50.5 mL)을 10 min의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하였다 (~35% n-헵탄/MTBE (부피/부피) 중 화합물 3의 ~25 wt% 용액). 이어서, 고체 화합물 3 (0.63 g, 공정 스트림에 존재하는 화합물 3의 ~2 wt%에 상응함)을 첨가하고, 혼합물을 ~50℃에서 ~30 min 동안 에이징시켰다. 그 다음의 슬러리를 3 h의 기간에 걸쳐 ~22℃로 냉각시키고, 3 h 동안 22℃에서 에이징시키고, 3 h의 기간에 걸쳐 ~ 0℃로 추가로 냉각시키고, 처음에 존재하였던 화합물 3 질량의 < 6 wt%가 상청액에 남을 때까지 이 온도에서 에이징시켰다.
단계 5: 단리
슬러리를 0℃에서 여과하고, 50:50 n-헵탄/MTBE (부피/부피) (~75-100 mL)로 2회 세척하였다.
단계 6: 건조
단리된 화합물 3을 실온에서 완전 진공 하에 건조시켰다. 27.70 g의 화합물 3을 백색 고체로서 단리하였다 (82.9% 수율, λ205 nm에서의 >99% LCAP, 100% 효능).
HPLC 분석:
화합물 3: 98.9 AP (8.46 min);
구배 = 출발 % B = 0
최종 % B = 100
구배 시간 = 10 min
유량 = 1 ml/min
파장1 = 205
파장2 = 220
용매 A = MeOH:물 (20:80) 중 0.05% TFA
용매 B = MeOH:CH3CN (20:80) 중 0.05% TFA
칼럼: 페노메넥스 루나 C18(2) 3 um 4.6 x 150 mm
NMR 데이터는 회전이성질체의 혼합물로서 제시된다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.45 (s, 38 H), 1.94 - 2.08 (m, 13 H), 2.08 - 2.47 (m, 17 H), 2.48 - 2.61 (m, 1 H), 2.62 - 2.83 (m, 8 H), 4.25 - 4.34 (m, 3 H), 4.36 (br. s., 1 H), 4.42 - 4.56 (m, 2 H), 4.64 (d, J = 6.82 Hz, 3 H), 4.70 - 4.81 (m, 3 H), 4.93 (br. s., 3 H), 5.19 (br. s., 1 H) ppm.
13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ 21.30 (s, 1 C), 22.57 (s, 1 C), 28.21 (s, 1 C), 34.76 (s, 1 C), 40.86 (s, 1 C), 42.88 (s, 1 C), 53.45 (s, 1 C), 54.11 (s, 1 C), 54.81 (s, 1 C), 55.40 (s, 1 C), 60.27 (s, 1 C), 61.48 (s, 1 C), 81.10 (s, 1 C), 152.65 (s, 1 C), 153.02 (s, 1 C), 167.54 (s, 1 C), 208.30 (s, 1 C), 209.51 (s, 1 C) ppm.
실시예 2
화합물 4a의 제조
Figure pct00024
모든 당량은 화합물 3 (300.0 g)을 기준으로 하여 계산되었다.
단계 1: 이민 형성
4 리터 병 (반응기 A)에 (3aR,7aS)-tert-부틸 3-아세틸-5-옥소옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (화합물 3, 1.0 당량, 1.06 mol), THF (5 L/kg), 티타늄 테트라(이소프로폭시드) (1.7 당량, 1.81 mol) 및 2-메틸-2-프로판아민 (1.5 당량, 1.59 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 4-16 h 동안 에이징시켰다.
단계 2: 환원성 아미노화
5 L 뷔히 반응기 (반응기 B)에 Pd/C (54% 습윤; 5 wt%, 13.5 mmol) 및 MeOH (0.67 L/kg)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, THF (0.5 L/kg x 3)로 세정한 다음, 반응기 B에 다시 전달하였다. 이어서, 반응기 A로부터의 이민 혼합물을 반응기 B에 첨가하였다. 반응기 A를 THF (0.67 L/kg)로 세정하고, 세정액을 반응기 B에 첨가하였다. 반응기 B를 질소로 3회 플러싱한 다음, 수소로 2회 플러싱하였다. 이어서, 반응기 B를 30 psi로 수소를 사용하여 가압하고, 600 rpm에서 2h 동안 교반하였다.
단계 3: 반응 후처리
반응 혼합물을 0.5 마이크로미터 큐노 필터를 통해 여과하였다. 이어서, 반응기 B를 THF (0.83 L/kg x 2)로 세정하였다. 합한 여과물 및 세정액을 10 L 켐글래스 반응기 (반응기 C)에 첨가한 다음, 2-프로판아민 (2.0 당량, 2.12 mol) 및 5 N NaOH (0.37 당량, 375 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반한 다음, 여과하였다. 반응기 및 케이크를 THF (4 L/kg x 2)로 세척한 다음, 케이크를 추가의 THF (3.3 L/kg)로 세척하였다. 탁한 여과물을 다시 여과한 다음, 10 L 켐글래스 반응기 (반응기 D)에 첨가하고, 이어서 세정액을 첨가하였다.
단계 4: 결정화
반응기 D 내 혼합물을 감압 하에 2.7 L/kg으로 농축시킨 다음, 용매를 풋 앤드 테이크 증류를 통해 아세톤으로 교환하였다. 이 작업 동안, 아세톤 (5.4 L/kg)을 사용하였고, 5.4 L/kg의 용매가 반응기 D로부터 제거되었다. 혼합물에 45℃에서 아세톤 (10.6 L/kg), 이어서 MeOH 중 L-타르타르산 (0.93 당량, 988 mmol)의 용액 (1 L/kg), 및 이어서 추가의 아세톤 (5.7 L/kg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 h에 걸쳐 25℃로 냉각시키고, 16 h 동안 에이징시켰다.
단계 5: 단리:
반응기 D 내 슬러리를 여과하였다. 반응기를 아세톤 (2.7 L/kg)으로 세정하였다. 이어서, 케이크를 이 반응기 세정액으로, 이어서 아세톤 (2.3 L/kg)으로 세척하였다. 생성물을 35℃에서 진공 하에 5 h 동안 건조시켰다. 생성물인 화합물 4a, 즉, (3aR,5R,7aS)-tert-부틸 3-아세틸-5-(tert-부틸아미노)옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 2,3-디히드록시숙시네이트를 백색 고체 분말로서 단리하였다. 462 g, 89% 수율.
대안적 절차
단계 2: 대안적 환원성 아미노화
반응기 B를 질소로 배기시켰다. 반응기 A로부터의 반응 용액을 반응기 B에 전달하였다. 알루미나 상 5% 백금 (Pt/Al, 0.10 kg, 0.10 kg/kg)을 반응기 B에 충전한 다음, 반응기 A로부터의 테트라히드로푸란으로의 세정액을 반응기 B에 충전하였다 (1.0 L, 0.89 kg, 1.0 L/kg). 반응기 B를 20-30℃에서 질소로 2회 퍼징하였다. 혼합물을 25℃, 0.45-0.55 MPa에서 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응기 B를 환기시키고, 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 반응기 A 내로 여과하고, 테트라히드로푸란 (1.0 L, 0.89 kg, 1.0 L/kg)을 세정액으로서 사용하였다.
단계 3: 대안적 반응 후처리
물 (7.5 L, 7.5 kg, 7.5 L/kg) 및 삼염기성 암모늄 시트레이트 (4.39 kg, 5.1 당량)를 반응기 C에 충전하였다. 반응기 A로부터의 반응 스트림을 온도가 30℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 반응기 C로 전달하였다. 반응기 C 내 혼합물을 40-50℃로 가열하고, 1 h 동안 에이징시켰다. 반응기 C 내 혼합물을 15-25℃로 냉각시키고, 0.5 h 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 15-25℃ (목표 20℃)에서 1 h 동안 상이 침강되도록 두었다. 상을 분리하고, 반응기 C로부터의 하부 수성 층을 폐기물로 보냈다.
배치를 (3aR,7aS)-tert-부틸 3-아세틸-5-옥소옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (화합물 3)에 대해 2-3 L/kg이 남을 때까지 농축시켰다. 메틸 tert-부틸 에테르를 NMT 50℃에서 반응기 C에 충전하였다 (5.0 L, 3.7 kg, 5.0 L/kg). 배치를 화합물 3에 대해 2-3 L/kg이 남을 때까지 다시 농축시켰다. 이어서, 메틸-tert-부틸 에테르 (10.0 L, 7.4 kg, 10.0 L/kg)를 반응기 C에 충전하였다.
반응기 A (사전세정됨)에 물 (0.94 L, 0.94 kg, 0.94 L/kg) 및 염화나트륨 (0.10 kg, 0.10 kg/kg)을 충전하였다. 반응기 C 내 물질의 온도를 15-25℃로 조정하였다. 반응기 A로부터의 염화나트륨 용액을 반응기 C 내 물질에 첨가하고, 0.5 h 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 15-25℃ (목표 20℃)에서 1 h 동안 상이 침강되도록 두었다. 이어서, 상을 분리하고, 반응기 C로부터의 하부 수성 층을 폐기물로 보냈다.
반응기 C로부터의 반응 스트림을 깨끗하고 질소-충전된 반응기 D 내로 여과하였다. 메탄올 (5.0 L, 3.96 kg, 5.0 L/kg)을 반응기 C 내로 첨가한 다음, 반응기 D로 전달하였다. 반응기 D 내 배치를 화합물 3에 대해 2-3 L/kg이 남을 때까지 농축시켰다.
단계 4: 대안적 결정화
메탄올을 인-라인 필터를 통해 NMT 50℃에서 반응기 D에 충전하였다 (4.0 L, 3.16 kg, 4.0 L/kg). 용액 중 화합물 4의 양을 정량화하였다. 메탄올 (2.0 L, 1.58 kg, 2.0 L/kg) 및 L-(+)-타르타르산 (용액 중 화합물 4 대비 1.15 당량)을 10-30℃에서 반응기 C 내로 첨가하였다. 이어서, L-(+)-타르타르산의 용액을 인-라인 필터를 통해 20-30℃에서 반응기 D로 전달하고, 반응기 D 내 용액을 48-53℃로 가열하였다. 이어서, MTBE (18.0 L, 13.3 kg, 18.0 L/kg)를 온도가 48℃ 초과로 유지되도록 하는 속도로 48-53℃에서 반응기 D에 충전하였다. 반응 혼합물을 고체 침전이 관찰될 때까지 48-53℃에서 에이징시킨 다음, 5-10℃/h의 속도로 20-25℃로 냉각시키고, 4 h 동안 에이징시켰다.
단계 5: 대안적 단리
이어서, 고체를 여과하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 (2.0 L, 1.48 kg, 2.0 L/kg)를 인-라인 필터를 통해 반응기 D로 충전하고, 생성물 케이크를 세정하는데 사용하였다. 케이크를 NLT 10 h 동안 질소 스위프가 수반된 감압 하에 45-50℃의 재킷 설정점에서 건조시켰다.
HPLC 분석:
화합물 4a: 99.6 AP (6.8 min)
칼럼: YMC 프로C18 5um 50 X 4.6mm
용매 A: CH3CN:물 (5:95) 중 0.05% TFA
용매 B: CH3CN 중 0.05% TFA
구배: % B: 0 Min. 0%; 8 Min. 25%; 0 Min. 100%; 정지 시간: 12 min
유량: 1.0 ml/min
파장: 205 nm
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 4.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.45 (dt, J=10.9, 5.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 4.4H), 3.85 - 3.82 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.27 (ddd, J=4.8, 3.3, 1.5 Hz, 4.4H), 2.93 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.81 (d, J=15.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.32 - 1.21 (m, 1H).
13C NMR (100 MHz, 메탄올-d4) δ 177.3, 170.2, 170.1, 156.2, 155.9, 82.6, 82.4, 74.4, 62.3, 61.4, 59.5, 59.4, 57.9, 56.5, 55.6, 55.4, 51.6, 51.3, 50.0, 33.4, 31.8, 30.9, 28.8, 26.7, 26.7, 26.6, 26.5, 24.9, 22.1, 21.2.
실시예 3
화합물 9의 제조
Figure pct00025
단계 1: Boc-탈보호
화합물 4a 50 g (102.13 mmol) 및 2-프로판올 (4 mL/그램 한계 시약)을 혼합하고, 58℃로 가열하였다. 진한 황산 (0.63 g/그램 한계 시약 또는 3 당량)을 반응 혼합물에 ~1 h에 걸쳐 충전하고, 58℃에서 총 4 h 동안 에이징시켰다. 배치를 40℃로 냉각시킨 다음, 고체를 여과하였다. 케이크를 2-프로판올 (2 ml/그램 한계 시약)로 세척하고, 60℃에서 12 h 동안 건조시켜 화합물 5a를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 - 8.96 (m, 9H), 8.38 - 8.03 (m, 5H), 7.98 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 4H), 4.46 (dt, J=11.3, 6.0 Hz, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.78 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 3.40 (br s, 3H), 2.41 - 2.21 (m, 3H), 2.21 - 1.95 (m, 13H), 1.93 - 1.77 (m, 5H), 1.61 (q, J=12.2 Hz, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.33 (br d, J=12.2 Hz, 24H), 1.04 (d, J=6.1 Hz, 1H).
단계 2 내지 5: 모든 당량은 화합물 5a를 기준으로 하여 계산되었다.
단계 2: 환원성 아미노화
메틸렌 클로라이드 (DCM, 870 mL, 15 L/kg) 중 화합물 5a (58.01 g, 1.0 당량, 133.8 mmol), 화합물 6 (47.95 g, 1.05 당량, 140.5 mmol) 및 DIPEA (69.02 g, 4.0 당량, 535.2 mmol)의 혼합물을 함유하는 2 L 반응기에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (32.16 g, 1.13 당량, 151.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 물질을 실온에서 교반하였다. HPLC 분석에 따른 반응 완결 시, 물 (580 mL, 10 L/kg)을 천천히 첨가하고, 생성된 2상 액체 혼합물을 12시간 동안 교반하였으며, 이때 교반을 중단하여 상 분리되도록 두었다. 하부 유기 층을 감압 하에 290 mL 잔류 부피로 농축시키고, 이소프로필 아세테이트 (IPAc, 580 mL, 10 L/kg)를 반응기에 충전하였다. 생성된 균질 혼합물을 200 mbar의 감압 하에 290 mL의 잔류 부피로 다시 농축시켰다. IPAc (290 mL, 5 L/kg)를 두번째로 첨가하고 나서, 혼합물을 290 mL의 잔류 부피로 세번째로 농축시키고, 세번째 IPAc 충전 (232 mL, 4 L/kg)을 수행하여, 후속 단계에서 즉시 가공가능한 IPAc (9 L/kg) 중 화합물 7의 풍부 용액을 제공하였다.
단계 3: 메틸렌 테더의 절단
10℃로 냉각된 화합물 7의 상기 언급된 용액에 50 wt% 수성 히드록실아민 (11.36 g, 1.30 당량, 172.0 mmol)의 용액에 이어서 TFA (51.84 g, 3.4 당량, 454.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 56-57℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. HPLC 분석에 따른 반응 완결 시, 불균질 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 290 mL의 2 N 수성 NaOH (580 mmol, 4.35 당량)를 5 내지 10℃에서 천천히 첨가하였다. 2상 혼합물을 5-10℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 교반을 중단하여 상이 분할되도록 두었다. 상부 유기 층을 5℃에서 교반 하에 1시간 동안 및 상 분할이 일어나도록 교반 없이 30분 동안 220 mL의 17 wt% 수성 K3PO4로 처리하였다. 상부 유기 층을 10℃에서 교반 하에 30 min 동안 및 상 분리가 일어나도록 교반 없이 30분 동안 232 mL의 14 wt% 수성 NaCl (4 L/kg)로 세척하였다. 상부 유기 층을 100 mbar의 감압 하에 290 mL (5 L/kg)의 잔류 부피로 농축시켰으며, 이때 톨루엔 (464 mL, 8L/kg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100 mbar 및 < 70℃의 재킷 온도에서 290 mL로 두번째로 농축시켰다. 두번째 톨루엔 첨가 (464 mL, 8L/kg)에 이어서 5 L/kg 잔류물로의 세번째 농축을 동일한 온도 및 압력 조건 하에 수행하였으며, 이때 증류 잔류물을 추가 톨루엔 (232 mL, 4 L/kg)으로 희석하여, 후속 단계에서 즉시 가공가능한 화합물 8의 건조 톨루엔 용액을 제공하였다.
단계 4: 화합물 9를 형성하기 위한 환화
화합물 8 풍부 톨루엔 용액을 아세트산 (14.15 g, 1.75 당량, 235.6 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 57℃에서 교반 하에 5시간 동안 가열하였으며, HPLC 분석에 의한 확인 시, 이 시점에서 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시켰으며, 이때 물 (523 mL, 9 L/kg)을 첨가하고, 2상 혼합물을 교반 하에 1시간 동안 및 교반 없이 1시간 동안 유지시킨 후에, 화합물 9 풍부 수성 층을 새로운 반응기 내로 전달하였다. 수성 층을 25 - 30℃에서 IPAc (1.16 L, 20 L/kg)와 혼합하고, 40 wt% 수성 K3PO4 (149 mL, 3 당량)를 첨가하고, 2상 혼합물을 45 min 동안 교반한 후에, 상 분할 및 화합물 9의 수성 층으로부터 유기 층으로의 전달이 일어나도록 두었다. 유기 층을 25 - 30℃에서 교반 하에 물 (175 mL, 3 L/kg)로 세척한 후에, 상 분할 시의 수성 세척액을 버렸다. 유기 층을 300 mbar의 압력 하에 < 75℃의 재킷 온도로 525 mL (9 L/kg) 잔류물로 농축시켰으며, 이때 IPAc (290 mL)를 충전하고, 525 mL로 다시 증류시켜 혼합물을 500 ppm 이하의 잔류수까지 건조시켰다.
단계 5: 결정화 및 단리
증류 잔류물을 IPAc (60 mL, 1 L/kg)로 희석하고, 온도를 60℃로 조정하고, 1 wt%의 화합물 9 시드 (580 mg)를 첨가하여 결정화를 촉진하였다. 생성된 슬러리를 55-60℃에서 2시간 동안 에이징시켰으며, 이때 추가의 결정화를 n-헵탄 (270 mL, 4.65 L/kg)의 느린 첨가에 의해 촉진하였다. 슬러리를 적어도 2시간 내에 20℃로 냉각시키고, 수 시간 동안 교반한 후에, 고체를 여과에 의해 수집하고, IPAc/n-헵탄 35/65 v/v (4.5 L/kg)로 1회 및 n-헵탄 (7.5 L/kg)으로 1회 세척하였다. 필터 케이크를 60℃에서 진공 하에 건조시켜 화합물 9를 백색 고체 (45.87 g, 76.2 수율)로서 제공하였다.
HPLC 분석:
BnOH: 0.1 AP (5.33 min); 화합물 9, 벤질 ((S)-1-((1S,2R,4R)-2-아세트아미도-4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트: 99.5 AP (6.91 min); 미확인 불순물 I: 0.3 AP (7.63 min); 미확인 불순물 II; 0.2 AP (9.86 min).
칼럼: YMC 프로C18 5um 4.6 x 50 mm
용매 A: CH3CN:물 (5:95) 중 0.05% TFA
용매 B: CH3CN 중 0.05% TFA
구배: % B: 0 Min. 0%; 8 Min. 25%; 15 Min. 100%
유량: 1.0 mL/min
파장: 205 nm
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (br s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 5H), 6.00 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.56 (br s, 1H), 4.31 (q, J=7.4 Hz, 1H), 3.93 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 3.36 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 3.15 (br t, J=3.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.87 - 1.57 (m, 6H), 1.12 (s, 9H) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.22, 169.57, 156.60, 136.65, 128.36, 127.94, 127.83, 83.64, 66.60, 53.66, 52.99, 51.61, 47.81, 45.89, 42.91, 34.32, 33.59, 29.66, 28.32, 23.81, 19.86 ppm.
실시예 4
화합물 10a의 제조
Figure pct00026
모든 당량은 벤질 ((S)-1-((1S,2R,4R)-2-아세트아미도-4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트 (화합물 9; 10.0g)를 기준으로 하여 계산되었다.
단계 1: 수소화 반응
300 mL 파르 봄베 반응기에 7.1 kg/kg (9 L/kg)의 i-PrOH, 벤질 ((S)-1-((1S,2R,4R)-2-아세트아미도-4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트 (화합물 9; 10.0 g), 및 0.05 kg/kg (5 wt%)의 5% Pd/C 50% 물 촉매를 충전하였다. 이어서, 용기를 밀봉하여 불활성으로 만들었다. N2를 사용한 30 psig로의 가압, 이어서 8 psig로의 환기의 순서를 3회 반복하였다. 분위기를, H2를 사용한 30 psig로의 가압, 이어서 8 psig로의 환기의 순서를 3회 수행함으로써 수소로 교체하였다. 압력을 30 psig로 설정하고, 반응 동안 내내 일정한 압력으로 유지되도록 설정하였다. 반응 혼합물을 35℃로 가열하도록 재킷을 설정하였다. 교반을 kLa가 > 0.02 s-1이도록 설정하였다. 혼합물을 35℃ 및 30 psig에서 3-5시간 동안 교반하였다. 용기를 환기시킨 다음, N2로 플러싱하는 30 psig로의 가압 및 8 psig로의 용기 환기를 3회 수행하였다. HPLC 분석은 < 0.30 RAP 출발 물질을 제시하였다.
단계 2: 반응 후처리
반응 혼합물을 0.5 μm 필터에 이어서 0.2 μm 큐노 카트리지 필터를 통해 여과하고, 2-프로판올 (2 L/kg)로 세정하여 깨끗한 반응기에 넣었다.
단계 3: 결정화
용기에 7.9 kg/kg (10 L/kg)의 i-PrOH를 충전하고, 불활성 분위기 하에 50℃로 가열한 다음, HBr 0.95 kg/kg (2.5 mol/mol; 48 wt%, 수성)을 충전하였다. 유리 염기 화합물 10을 함유하는 1.88 kg/kg (총 공정 스트림의 18 wt%)을 HBr 용액에 첨가하고, 45-50℃에서 1-3 h 동안 에이징시켰다. 8.54 kg/kg (총 공정 스트림의 82 wt%)의 유리 염기 공정 스트림을 1 h의 기간에 걸쳐 충전하고, 용액을 50℃에서 1 h 동안 에이징시킨 다음, 1 h 동안에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 반응기를 3 L/kg의 i-PrOH로 세정하였다. 이어서, 케이크를 반응기 세정액으로 세척하였다. 케이크를 2-프로판올 (3 L/kg)로 2회 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐 내 70℃에서 진공 하에 24 h 동안 건조시켰다. 생성물 (S)-1-((1S,2R,4R)-2-아세트아미도-4-(tert-부틸암모니오)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-아미늄 브로마이드 (화합물 10a)를 백색 고체 분말 (86% 수율)로서 단리하였다.
HPLC 분석:
벤질 알콜: <0.20 AP (3.7 min); N-((1R,2S,5R)-2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸아미노)시클로헥실)아세트아미드 (화합물 9): >99.60 AP (4.7 min); 벤질 ((S)-1-((1S,2R,4R)-2-아세트아미도-4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트 (화합물 8): <0.20 AP (13.3 min).
칼럼: 워터스 엑스브리지 페닐, 3.5 μm, 4.6 x 150 mm
용매 A: 물:MeCN:MeOH (90:8:2 + 0.05% NH4OH)
용매 B: MeCN:MeOH (80:20 + 0.05% NH4OH)
구배: %B: 0 min 22%; 20 min 55%; 25 min 90%; 30 min 22%; 35 min 22%; 정지 시간 = 35 min
유량: 1 mL/min
파장: 220 및 205 nm
주입 부피: 10 μL
칼럼 온도: 주위
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (br s, 5H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 2H), 3.95 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.87 (br t, J=8.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.15 (dq, J=12.4, 9.0 Hz, 1H), 2.02 - 1.67 (m, 9H), 1.45 - 1.28 (m, 9H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 170.5, 168.9, 57.8, 51.0, 49.8, 47.5, 47.2, 45.2, 32.7, 26.5, 26.0, 24.8, 23.6, 22.7
실시예 5
Figure pct00027
실시예 5
화합물 I의 제조
단계 1: 화합물 11의 활성화
화합물 11 (7.16 g, 1.76 당량), 1-메틸이미다졸 (66 ml) 및 디클로로메탄 (DCM, 44 ml)을 오버헤드 교반기가 장착된 재킷-반응기로 충전하였다. 재킷 온도를 0℃로 설정하였다. 디페닐 포스포릴 클로라이드 (1.76 당량, 7.75 mL)를 배치 온도가 < 5℃를 유지하도록 하는 속도로 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 ~ 20 h 동안 에이징시키고 샘플링하여 (10 ml 무수 MeOH 중 25 uL) 반응을 완결시켰다.
단계 2: 커플링 반응
단계 1에서의 공정 스트림을 DCM (25 ml)으로 희석하고, 화합물 10a (1.0 당량, 10.0 g)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 다음, 두번째 DCM을 충전하고 (25 ml), 공정 스트림을 5-20 h 동안 에이징시켰다.
단계 3: 후처리
반응 혼합물을 DCM (60 mL)으로 희석한 다음, 물 (77.6 ml) 중 시트르산 1수화물 (57.4 g)의 용액의 공정 스트림으로의 느린 첨가, 이어서 포화 NaCl(수성) 용액 (물 중 26 wt%, 82.5 ml)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합 후, 상을 분리하고, 생성물 풍부 DCM 층을 물 (150 ml) 중에 용해된 NaOH (10 당량)의 용액으로 세척하고; 상을 혼합하고, 분할하고, 생성물 풍부 DCM 층을 물 HCl (150 ml 물 중 5 당량)로 추출하였다. 상을 분리하고; 유기 층을 버리고, 생성물 풍부 수성 상을 DCM (150 ml) 및 NaOH (6 당량)로 처리하고, 층을 혼합한 다음, 분리하였다. 생성물 풍부 DCM 층을 물 (50 ml)로 세척하였다.
단계 4: 증류-폴리쉬 여과
습윤 생성물 풍부 DCM 공정 스트림을 반응기 내로 폴리쉬 여과하고, 진공 증류 (300 mbar, 재킷 30℃)에 의해 5 L/kg으로 농축시키고, 이어서 2-메틸 THF (9 L/kg)로의 일정한 부피 용매 교환으로 부피를 5 L/kg으로 유지하였다. 증류가 완결되면, 7 L/kg의 2-메틸 THF를 첨가하였다. KF (<0.1 wt%) 및 잔류 DCM 수준 (<3 wt% DCM)이 사양을 충족하면, 증류 및 용매 교환을 완결하였다.
단계 5: 결정화-단리
배치를 고체가 용해될 때까지 60℃로 가열하고, 반응물을 40℃로 냉각시켰다. 반응물에 1 wt% 화합물 I을 충전하고, 2 h 동안 에이징시켰다. 배치를 2 h의 기간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, n-헵탄 (23 L/kg)을 2 h의 기간에 걸쳐 충전하였다. 슬러리를 밤새 에이징시키고, 여과하고, 반응기 및 케이크를 5 L/kg의 40:60 (wt/wt)의 2-메틸 THF 대 n-헵탄으로 세척하였다. 케이크를 5 L/kg의 n-헵탄으로 2회 세척한 다음, 60℃에서 진공 하에 건조시켰다. 최종 생성물인 화합물 I을 백색 고체로서 단리하였다 (80% 수율).
Figure pct00028
상기 제시된 넘버링 시스템은 단지 편의를 위한 것이며, IUPAC 명명법과 일치하지 않을 수 있다.
화합물 I의 1H NMR 배정
Figure pct00029
(a) δ ppm, 2.49 ppm에서의 용매 DMSO-d6 중 잔류 양성자 대비
(b) δ 8.35에서의 매우 넓은 단일선은 H-2' 또는 H-8'로 인한 것임. 이들 양성자 중 하나는 관찰되지 않았음.
(c) s = 단일선, d = 이중선, m = 다중선, br = 넓은
화합물 I의 13C NMR 배정
Figure pct00030
(a) δ ppm, 39.5 ppm에서의 DMSO-d6 대비
(b) 다중도는 DEPT-135 스펙트럼으로부터 수득하였음
(c) 배정은 반전될 수 있음
실시예 6
화합물 6의 제조
Figure pct00031
단계 1 화합물 14a의 제조
순수 1-메틸이미다졸 (3.0 당량)을 아세토니트릴 중 TCFH (1.25 당량)의 빙냉 투명 무색 용액 (10 mL/g Z-ASP-OBL)에 첨가하였다. 냉각을 중단하고, 생성된 투명 용액을 20℃로 가온되도록 하였다. 고체 Z-ASP-OBL (1.0 당량)을 단일 분량으로 교반 용액에 첨가하고, 생성된 투명 무색 내지 미황색 용액을 20℃에서 1 h 동안 교반하였다. 순수 1-도데칸티올 (1.05 당량)을 단일 분량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 HPLC에 의한 판정 시 완결될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 12℃의 내부 온도로 냉각시키고, 물 (0.02 mL/g Z-ASP-OBL)을 첨가하였다. 묽은 현탁액을 1-2 h 동안 교반한 다음, 50/50 아세토니트릴-물 용액 (10 mL/g Z-ASP-OBL)을 반응 혼합물에 첨가하여 백색 고체의 농후한 현탁액을 생성하였다. 현탁액을 12℃에서 2 h 동안 교반한 다음, 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 50/50 아세토니트릴-물로 세척하고, 건조 오븐에서 건조시켜 화합물 14a를 백색 고체로서 85% 수율로 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.39 - 7.26 (m, 10H), 5.72 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.21 - 5.07 (m, 4H), 4.65 (dt, J=8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.06 (m, 2H), 2.83 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.63 (br s, 1H), 1.51 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 19H), 0.88 (t, J=6.9 Hz, 3H)
13C NMR (126 MHz, 클로로포름-d) δ 196.9, 170.4, 155.9, 136.2, 135.2, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 67.6, 67.1, 50.9, 45.2, 31.9, 29.6, 29.5, 29.2, 29.2, 22.7, 14.1
단계 2 화합물 6의 제조
고체 5% Pd/Al2O3 (화합물 14a 대비 4 wt%)을 질소 하에 반응 플라스크에 충전하였다. 별도의 플라스크에서, 화합물 14a (한계 시약, 1.0 당량)를 아세토니트릴 (화합물 14a 대비 3.7 mL/g)과 합하고, 혼합물을 균질 용액이 생성될 때까지 교반하였다. 실온에서 15분 동안 용액을 통해 N2를 버블링함으로써 용액을 폭기하였다. 용액을 플라스크 내 촉매에 첨가하고, 혼합물을 실온 (22-23℃)에서 교반하였다. 순수 트리에틸실란 (1.15 당량)을 혼합물에 5분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 HPLC 분석에 의한 판정 시 화합물 14a가 소진될 때까지 교반하였다. 이어서, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 촉매층을 1 mL/g의 아세토니트릴로 세척하였다. 이어서, 여과물을 n-헵탄 (4 mL/g)으로 2회 추출하였다.
별도의 플라스크에서, 중아황산나트륨 (0.48 g/g 화합물 14a)을 물 (6.0 mL/g 화합물 14a)과 합하고, 혼합물을 균질 용액이 생성될 때까지 교반하였다.
생성물 스트림을 메틸 tert-부틸 에테르 (4.0 mL/g)로 희석하고, 중아황산나트륨 용액을 생성물 용액에 첨가하고, 2상 혼합물을 화합물 6이 유기 상에서 검출되지 않을 때까지 격렬히 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 생성물 스트림을 메틸 tert-부틸 에테르 (4.0 mL/g 화합물 14a)로 2회 더 추출하였다. 수성 생성물 용액을 5℃로 냉각시켰다.
별도의 플라스크에서, 인산수소이나트륨 (0.2 g/g 화합물 14a) 및 인산일나트륨 (0.16 g/g 화합물 14a)을 물 (1.0 mL/g 화합물 14a) 중에 용해시켰다. 이 용액을 내부 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 하면서 5℃ 수성 생성물 용액에 첨가하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 (10 mL/g 화합물 14a)를 첨가하고, 2상 혼합물을 격렬히 교반하였다. 이어서, 상업용 포름알데히드의 37 wt% 용액 (0.6 g/g 화합물 14a)을 5℃에서 2상 혼합물에 첨가하였다. 화합물 6의 중아황산염 부가물이 HPLC에 의해 수성 상에서 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 5℃에서 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 생성물 스트림을 5% 수성 염화나트륨 (3.0 mL/g 화합물 14a) 용액으로 2회 세척하였다. 유기 생성물 상을 2.0 mL/g 화합물 14a의 최종 부피로 농축시켰다. n-헵탄 (8.0 mL/g 화합물 14a)을 MTBE 중 20℃ 생성물 용액에 첨가하여 생성물을 결정화하였다. 고체 화합물 6을 여과에 의해 수집하고, n-헵탄 (2.0 mL/g)으로 세척하였다. 고체를 40℃에서 건조시켰다. 단리 수율은 65%였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.68 (s, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 11H), 5.71 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 5.27 - 5.01 (m, 4H), 4.68 (dt, J=8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, 클로로포름-d) δ 199.1, 170.5, 155.9, 136.1, 135.0, 128.6, 128.6, 128.3, 128.2, 128.1, 67.7, 67.2, 49.2, 45.8.
화합물 6의 제조 - 대안적 절차
화합물 14a (13.48 g, 24.88 mmol, 100.0 질량%)를 250 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에서 아세토니트릴 (50 mL, 252 mmol, 99.9 질량%) 중에 용해시켰다.
고체 5% Pd/C (651 mg, 0.30586 mmol, 5 질량%)를 100 mL 스테인레스 스틸 수소화 용기에 충전하고, 용기를 밀봉하였다. 제조된 화합물 14a 용액을 질소 하에 용기에 충전하였다. 순수 트리에틸실란 (8.2 mL, 50 mmol, 99 질량%)을 질소 하에 1 min에 걸쳐 첨가한 다음, 용기를 밀봉하였다. 반응물을 4 h 동안 교반되도록 하였다.
반응 혼합물을 반응기로부터 제거하고, 0.45 um PTFE 필터를 통해 여과하였다. 필터 내 고체를 아세토니트릴 (25 mL, 126 mmol, 99.9 질량%)로 세정하였다. 합한 여과물은 플라스크의 바닥에 침강된 암색 상을 갖는 2상이었다.
2상 생성물 스트림을 잘 혼합하고, 55 mL의 헵탄을 첨가하였다. 재킷을 20℃로 설정하고, 2상 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상이 분리되도록 두었으며, 하부 아세토니트릴 상은 투명하고 무색이었다. 상부 상은 어두운 번트 오렌지색이었다.
압력을 60 torr로 감소시키고, 증류를 즉시 시작하였다. 내부 온도가 13-14℃로 강하되었으므로, 재킷 온도를 25℃로 증가시켰다. 21 mL의 랜드마크에 도달하면, 50 mL의 톨루엔을 진공 전달에 의해 첨가하였다. 압력을 25 torr로 감소시키고; 재킷 온도를 35℃로 조정하였으며, 내부 온도는 11-12℃에서 시작하였다. 내부 온도가 29.5℃로 증가하였다. 증류가 완결되면, 재킷을 40℃로 설정하고, 시클로헥산 (21 mL, 194 mmol, 99.9 질량%)을 첨가하였다. 고체 화합물 6 (100 mg, 0.2783 mmol, 95.00 질량%)을 단일 분량으로 첨가하였다. 배치를 40℃ 재킷 온도에서 1 h 동안 유지시킨 다음, 2 h에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 20℃에서 밤새 유지시켰다.
혼합물은 백색 고체의 현탁액이었다. 순수 시클로헥산 (21 mL, 194 mmol, 99.9 질량%)을 시린지 펌프를 통해 2 h에 걸쳐 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 20℃에서 5 h 동안 교반하였다. 고체 생성물을 55 mm 와트만#1 필터 페이퍼 상에 수집하였다. 모액을 반응기로부터의 세정액으로 재순환시킨 다음, 케이크를 20 mL의 시클로헥산으로 세척하였다. 케이크를 15분 동안 공기 건조시킨 후에, 20℃ 건조 오븐에 전달하여 주말에 걸쳐 건조시켜, 5.6 g의 화합물 6을 62.7% 수율로 제공하였다.

Claims (28)

  1. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식의 화합물 I의 제조 방법:
    Figure pct00032

    a) 하기 화학식의 화합물 1을
    Figure pct00033

    하기 화학식의 화합물 2
    Figure pct00034

    (여기서 R1은 이탈기임)
    및 산과 적합한 용매 중에서 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 3을 제공하는 단계:
    Figure pct00035

    b) 화합물 3을, 루이스 산에 의해 매개된 1급 또는 2급 아민 (HNR2R3) (여기서 R2 및 R3은 수소 또는 C1-C6 알킬임)과의 환원성 아미노화 반응으로, 이어서 적합한 히드라이드 공여자 또는 촉매 및 수소 기체의 조합과의 반응으로 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 4를 제공하는 단계:
    Figure pct00036

    (여기서 X는 무기 또는 유기 반대 이온임);
    c) 후속적으로, 화합물 4의 염을 i-PrOH/H2SO4와 반응시키거나 또는 먼저 NaOH로 유리 염기화한 다음, 적절한 산/용매 혼합물과 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 5를 제공하는 단계:
    Figure pct00037

    d) 화합물 5, 또는 그의 염을, 환원성 아미노화로, 적절한 용매 중에서 및 히드라이드 공급원을 사용하여, 하기 화학식의 화합물 6과 반응시켜,
    Figure pct00038

    하기 화학식의 화합물 7을 제공하는 단계:
    Figure pct00039

    e) 이어서 이를 NH2OH, 또는 그의 염, 및 적합한 용매의 존재 하에 산과 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 8을 제공하는 단계:
    Figure pct00040

    f) 이를 산, 염기와 추가로 반응시키고, 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 45 - 70℃로 가열하여, 하기 화학식의 화합물 9를 제공하는 단계:
    Figure pct00041

    g) 후속적으로, 보호기를 제거하여, 하기 화학식의 화합물 10을 제공하는 단계:
    Figure pct00042

    h) 이어서 이를 하기 화학식의 화합물 11a와 반응시켜, 화합물 I을 제공하며, 이어서 이를 적합한 용매 혼합물로부터 결정화하는 단계:
    Figure pct00043

    (여기서 X는 이탈기임).
  2. 제1항에 있어서, 단계 a)에서의 이탈기가 할로겐 또는 OAc 이탈기인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 a)에서의 산이 무기 또는 유기 산인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 산이 MSA, CSA 또는 ESA인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 a)에서의 산이 루이스 산인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 루이스 산이 LiX (여기서 X는 할로겐임), 또는 BF3-에테레이트인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계 a)에서의 용매가 DCM, DCE, CHCl3, CCl4, 디에틸 에테르, THF, 메틸 t-부틸 에테르 또는 다른 에테르성 용매 또는 그의 혼합물인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 화합물 4가 유리 염기인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 화합물 4가 암모늄 염인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 단계 c)에서의 산/용매 혼합물이 1:21.4의 비의 MSA/DCM, 또는 1:588의 비의 H2SO4/IPA인 방법.
  11. 제1항에 있어서, H2SO4 염이 단계 c)에서 형성되는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 단계 d)에서의 히드라이드 공급원이 트리아세톡시보로히드라이드인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 단계 e)에서의 산이 TFA이고, 용매가 톨루엔인 방법.
  14. 제1항에 있어서, NH2OH가 단계 e)에서 사용되는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 화합물 8이 산 또는 염기와 반응되는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 화합물 8이 용매/용매 혼합물 중에서 45 - 70℃로 가열되며, 여기서 용매는 톨루엔, 이소-프로필 아세테이트, n-헵탄, NMP, DMF, 디에틸 에테르, THF, 메틸 t-부틸 에테르 또는 다른 에테르성 용매인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 화합물 9가 이소-프로필 아세테이트/n-헵탄 용매 혼합물로부터 결정화되는 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 단계 b)에서의 환원성 아미노화가 MeOH 중 Pd/C 또는 THF 중 Pt/Al을 수소 기체와 함께 사용하고, 단계 d)에서의 환원성 아미노화가 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하는 것인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 화합물 10의 HBr 염이 단계 g)에서 형성되는 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 단계 h)에서의 화합물 11이 1-메틸이미다졸 및 디페닐 포스포릴 클로라이드로 활성화되어 화합물 11a를 제공하는 것인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 단계 h)에서의 화합물 I이 2-MeTHF 및 n-헵탄 용매 혼합물로부터 결정화되는 것인 방법.
  22. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식의 화합물 6의 제조 방법:
    Figure pct00044

    a) 하기 화학식의 아스파르트산을,
    Figure pct00045

    카르복실산 기를 에스테르 (R1)로서 보호하고 아민 기를 아미드 (R2)로서 보호하기 위한 적합한 시약과 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 13을 제공하는 단계:
    Figure pct00046

    (여기서 R1은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고; R2는 C1-C6 알킬, -C(O)O C1-C6 알킬, -C(O)O 벤질, -SO2NH C1-C6 알킬, -SO2NH 벤질, -P(O)-N C1-C6 알킬, -P(O)-N 벤질, -N-C1-C6 알킬 또는 N-벤질임);
    b) 이를 적합한 시약 및 염기로, 이어서 티올화 시약 (R3)으로 활성화시켜, 하기 화학식의 화합물 14를 제공하는 단계:
    Figure pct00047

    (여기서 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, R3은 수소, C1-C12 알킬 또는 벤질임); 및
    c) 후속적으로, 화합물 14를 촉매의 존재 하에 적합한 환원제와 반응시켜, 화합물 6을 제공하는 단계.
  23. 제18항에 있어서, 단계 b)에서의 활성화 시약이 DCC, Piv2O, PivCl, TCFH 또는 (COCl)2인 방법.
  24. 제18항에 있어서, 단계 b)에서의 염기가 1-메틸이미다졸인 방법.
  25. 제18항에 있어서, 단계 b)에서의 티올화 시약이 도데칸티올 또는 다른 티올인 방법.
  26. 제18항에 있어서, 단계 c)에서의 환원제가 촉매 Pd/C 또는 Pd/Al의 존재 하의 Et3SiH인 방법.
  27. 제18항에 있어서, 화합물 6이 탄화수소 예컨대 헥산, 시클로헥산 또는 n-헵탄으로부터 결정화되는 것인 방법.
  28. 하기 표에 제시된 바와 같은 화합물.
    Figure pct00048

    Figure pct00049

    Figure pct00050

    [청구항 25]
    제1항의 방법에 의해 제조된 하기 화학식의 화합물 I.
    Figure pct00051
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4546923B2 (ja) * 2003-05-30 2010-09-22 チョンウェ ファーマ コーポレーション ベータストランドミメティックスおよびこれに関連した方法
US7629351B2 (en) * 2006-07-28 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-2-oxo-3-(6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-ylamino) pyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide and other modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process
US7671062B2 (en) * 2006-07-28 2010-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process
CN100593536C (zh) * 2007-01-09 2010-03-10 吉尔生化（上海）有限公司 一种n-芴甲氧羰基-n-三苯甲基-d-谷氨酰胺的合成法
US8383812B2 (en) * 2009-10-13 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-3-(7-tert-butylpyrazolo[1,5-A][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide, a dual modulator of chemokine receptor activity, crystalline forms and processes
EP3974563A1 (en) * 2011-12-28 2022-03-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyclic peptides

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