KR20200031656A - N-((1R,2S,5R)-5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(7-tert-부틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실)아세트아미드의 제조 방법 - Google Patents
N-((1R,2S,5R)-5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(7-tert-부틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실)아세트아미드의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 일반적으로 암의 치료에 유용할 수 있는 N-((1R,2S,5R)-5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(7-tert-부틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실)아세트아미드의 개선된 제조 방법, 뿐만 아니라 상기 방법에 이용되는 신규 중간체에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 7월 20일에 출원된 미국 가출원 번호 62/534908을 우선권 주장하며, 이 가출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 케모카인 수용체 활성의 이중 조정제인 N-((1R,2S,5R)-5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(7-tert-부틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실)아세트아미드의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 N-((1R,2S,5R)-5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(7-tert-부틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실)아세트아미드의 개선된 제조 방법이 개시된다:
화합물 I, 화합물 I의 결정질 형태, 화합물 I을 포함하는 조성물, 및 화합물 I을 제조하는 대안적 방법이, 본 양수인에게 양도되었으며 그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 8,383,812에 개시되어 있다. 화합물 I은 다양한 유형의 암의 치료에 있어서 특정 항암제와 조합하여 유용할 수 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식의 화합물 I을 제조하는 방법을 제공한다:
a) 하기 화학식의 화합물 1을
하기 화학식의 화합물 2
(여기서 R1은 이탈기 예컨대 할로겐, OAc 등임)
및 산, 예컨대 무기 또는 유기 산 예컨대 MSA, CSA, ESA, 또는 루이스 산, 예컨대, LiX, BF3-에테레이트와 적합한 용매 예컨대 DCM, DCE, CHCl3, CCl4, 디에틸 에테르, THF, 메틸 t-부틸 에테르 또는 다른 에테르성 용매 중에서 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 3을 제공하는 단계:
b) 화합물 3을, 루이스 산 예컨대 Ti(Oi-Pr)4에 의해 매개된 1급 또는 2급 아민 (HNR2R3) (여기서 R2 및 R3은 수소 또는 C1-C6 알킬임)과의 환원성 아미노화 반응으로, 이어서 적합한 히드라이드 공여자, 예컨대 NaBH4, 또는 촉매 예컨대 Pt/Al 또는 Pd/C 및 수소 기체의 조합과의 반응으로 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 4를 제공하는 단계:
(여기서 화합물 4는 유리 염기 또는 암모늄 염으로서 존재할 수 있고,
여기서 X는 무기 반대 이온 예컨대 할로겐, 술페이트, 또는 유기 반대 이온 예컨대 타르트레이트 또는 시트레이트임);
c) 후속적으로, 화합물 4의 염을 i-PrOH/H2SO4와 반응시키거나 또는 먼저 NaOH로 유리 염기화한 다음, 적절한 산/용매 혼합물 예컨대 1:21.4의 비의 MSA/DCM 또는 1:588의 비의 H2SO4/IPA와 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 5를 제공하는 단계:
(여기서 화합물 5는 유리 염기 또는 암모늄 염으로서 존재할 수 있고, 여기서 X는 무기 반대 이온 예컨대 할로겐, 술페이트, 또는 유기 반대 이온 예컨대 타르트레이트 또는 시트레이트임);
d) 화합물 5, 또는 그의 염을, 환원성 아미노화로, 적절한 용매 중에서 및 히드라이드 공급원 예컨대 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여, 하기 화학식의 화합물 6과 반응시켜,
하기 화학식의 화합물 7을 제공하는 단계:
e) 이어서 이를 NH2OH, 또는 그의 염, 및 적합한 용매의 존재 하에, 산 예컨대 TFA와 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 8을 제공하는 단계:
f) 이를 산 예컨대 TFA, 염기와 추가로 반응시키고, 적절한 용매, 예컨대 톨루엔, 이소-프로필 아세테이트, n-헵탄, NMP, DMF, 디에틸 에테르, THF, 메틸 t-부틸 에테르 또는 다른 에테르성 용매 또는 용매 혼합물 중에서 45-70℃로 가열하여, 하기 화학식의 화합물 9를 제공하는 단계:
g) 후속적으로, 유리 염기, 또는 산 예컨대 HCl 또는 HBr과 반응시킴으로써 형성된 모노 또는 비스 염으로서 단리할 수 있는, 보호기의 적합한 방법, 예컨대 Pd/C를 사용한 수소화에 의한 제거로, 하기 화학식의 화합물 10 (여기서 X는 할로겐임)을 제공하는 단계:
h) 이어서 이를 하기 화학식의 화합물 11a와 반응시켜, 화합물 I을 제공하며, 이를 적합한 용매 혼합물 예컨대 2-MeTHF/n-헵탄, 또는 다른 에테르성/탄화수소로부터 결정화하는 단계:
(여기서 X는 이탈기 예컨대 할로겐, 질소 또는 OR이고,
여기서 R은 알킬, 아릴, 적합한 포스포 또는 술페이트 에스테르임).
제2 측면에서, 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식의 화합물 6의 제조 방법이 제공된다:
a) 하기 화학식의 아스파르트산을,
카르복실산 기를 에스테르 (R1)로서 보호하고 아민 기를 아미드 (R2)로서 보호하기 위한 적합한 시약 예컨대 카르바메이트, 술파미드, 포스포르아미드 등과 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 13을 제공하는 단계:
b) 이를 적합한 시약, 예컨대 DCC, Piv2O, PivCl, TCFH 또는 (COCl)2로, 이어서 티올화 시약 예컨대 도데칸티올 또는 다른 티올 (R3)로 활성화시켜, 하기 화학식의 화합물 14를 제공하는 단계:
c) 또한, 후속적으로, 화합물 14를 촉매 예컨대 Pd/C 또는 Pd/Al의 존재 하에 적합한 환원제 예컨대 Et3SiH와 반응시켜, 화합물 6을 제공하는 단계.
본 발명의 제3 측면에서, 본 발명의 방법에 사용되는, 하기 표에 제시된 바와 같은 신규 중간체 화합물이 제공된다;
본 발명의 한 실시양태에서, 제1 측면의 단계 a)에서의 이탈기가 할로겐 또는 OAc 이탈기인 방법이 개시된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 제1 측면의 단계 a)에서의 산이 무기 또는 유기 산인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 측면의 단계 a)에서의 산이 MSA, CSA 또는 ESA인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 측면의 단계 a)에서의 산이 루이스 산인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 루이스 산이 LiX (여기서 X는 할로겐임), 또는 BF3-에테레이트인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 측면의 단계 a)에서의 용매가 DCM, DCE, CHCl3 또는 CCl4 또는 그의 혼합물인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 측면의 화합물 4가 유리 염기인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 측면의 화합물 4가 암모늄 염인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 측면의 단계 c)에서의 산/용매 혼합물이 1:21.4의 비의 MSA/DCM인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 측면의 단계 e)에서의 산이 TFA이고 용매가 톨루엔인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 측면의 화합물 8이 산 또는 염기와 반응되는 것인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물 8이 용매/용매 혼합물 중에서 가열되며, 여기서 용매는 톨루엔, 이소-프로필 아세테이트, n-헵탄, NMP, DMF, 디에틸 에테르, THF, 메틸 t-부틸 에테르 또는 다른 에테르성 용매인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 측면의 단계 b)에서의 환원성 아미노화가 Pd/C 및 MeOH를 사용하고, 단계 d)에서의 환원성 아미노화가 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하는 것인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물 10의 HBr 염이 단계 g)에서 형성되는 것인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 측면의 단계 h)에서의 화합물 11이 1-메틸이미다졸 및 디페닐 포스포릴 클로라이드로 활성화되어 화합물 11a를 제공하는 것인 방법이 개시된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 제2 측면의 단계 a)에서, R1은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고; R2는 C1-C6 알킬, -C(O)O C1-C6 알킬, -C(O)O 벤질, -SO2NH C1-C6 알킬, -SO2NH 벤질, -P(O)-N C1-C6 알킬, -P(O)-N 벤질, -N-C1-C6 알킬 또는 N-벤질이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 제2 측면의 단계 b)에서, R3은 수소, C1-C12 알킬 또는 벤질이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제2 측면의 단계 b)에서의 활성화 시약이 DCC, Piv2O, PivCl 또는 (COCl)2인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제2 측면의 단계 b)에서의 활성화 시약이 도데칸티올 또는 다른 티올 (R3)인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제2 측면의 단계 c)에서의 환원제가 Pd/C이고, 환원제가 Et3SiH인 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 화합물 I을 제공한다.
본 발명의 마지막 측면은 암의 치료를 필요로 하는 포유동물 종, 바람직하게는 인간에게 본 발명의 신규 방법 단계를 이용하여 제조된 화합물 I의 치료 유효량을 또 다른 항암제, 바람직하게는 니볼루맙과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 화합물 I의 이전 합성에 비해 여러 중요한 이점을 갖는다. 특히, 짧은 화학적 단계 순서, 높은 수율 및 공정 개선으로 인해, 처리량, 사이클-시간 및 전체 수율이 현저히 개선되었다. 추가적으로, 본 방법은 제약 API로서 사용하기 위한 고품질의 화합물 I을 일관되게 제공한다.
실시예
이제부터 본 발명은 본 발명의 바람직한 실시양태인 하기 작업 실시예(들)에 의해 추가로 기재될 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도 (℃)이다. 이들 실시예는 제한이 아닌 예시적인 것이며, 본원에 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주 내에 속하는 다른 실시양태가 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
참조의 용이성을 위해, 하기 약어가 본원에서 사용될 수 있다.
실시예 1
화합물 3의 제조
25 g 화합물 1 규모, 당량은 화합물 1을 기준으로 하여 계산됨
단계 1: 반응
250 ml 켐글래스 반응기에 화합물 1 (25.0 g), 화합물 2 (24.8 g, 1.6 당량) 및 DCM (47.4mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 내부 온도가 2℃를 초과하여 증가하지 않도록 하는 속도로 반응 혼합물에 DCM (11.8 mL) 중 MSA (3.07 ml, 0.40 당량)의 용액을 적가하였다 (~30 min). 이어서, 반응 스트림을 ~0℃에서 21-24 h 동안 에이징시켰다.
단계 2: 후처리
반응물을 수성 NaOAc (0.5 M, 125 ml)의 첨가에 이어서, DCM (175 mL)의 추가의 충전으로 켄칭하였다. 2상 혼합물을 혼합하고, 상을 분할하였다. 생성물 풍부 유기 상을 물 (150 mL), 이어서 10% (w/w) Na2HPO4(수성) (~150 mL, 수성 층의 pH가 >7일 때까지)로 세척하였다. 층이 침강되도록 둔 다음, 분리하였다.
단계 3: 건조
생성물 풍부 유기 스트림을 최소 부피로 증류시킨 다음, 증류물의 몰비 함량이 ~200:1 MTBE/DCM이고 잔류수가 <0.1 wt%로 측정될 때까지 MTBE를 조금씩 나누어 첨가함으로써 (~100 mL 분량 80℃ 재킷 온도) 일정한 부피로 증류시켰다. 이어서, 생성물 스트림을 ~130 mL의 최종 부피로 농축시켰다 (MTBE 중 ~31 wt% 화합물 3).
단계 4: 결정화
생성물 풍부 스트림을 50℃로 냉각시키고, n-헵탄 (50.5 mL)을 10 min의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하였다 (~35% n-헵탄/MTBE (부피/부피) 중 화합물 3의 ~25 wt% 용액). 이어서, 고체 화합물 3 (0.63 g, 공정 스트림에 존재하는 화합물 3의 ~2 wt%에 상응함)을 첨가하고, 혼합물을 ~50℃에서 ~30 min 동안 에이징시켰다. 그 다음의 슬러리를 3 h의 기간에 걸쳐 ~22℃로 냉각시키고, 3 h 동안 22℃에서 에이징시키고, 3 h의 기간에 걸쳐 ~ 0℃로 추가로 냉각시키고, 처음에 존재하였던 화합물 3 질량의 < 6 wt%가 상청액에 남을 때까지 이 온도에서 에이징시켰다.
단계 5: 단리
슬러리를 0℃에서 여과하고, 50:50 n-헵탄/MTBE (부피/부피) (~75-100 mL)로 2회 세척하였다.
단계 6: 건조
단리된 화합물 3을 실온에서 완전 진공 하에 건조시켰다. 27.70 g의 화합물 3을 백색 고체로서 단리하였다 (82.9% 수율, λ205 nm에서의 >99% LCAP, 100% 효능).
HPLC 분석:
화합물 3: 98.9 AP (8.46 min);
구배 = 출발 % B = 0
최종 % B = 100
구배 시간 = 10 min
유량 = 1 ml/min
파장1 = 205
파장2 = 220
용매 A = MeOH:물 (20:80) 중 0.05% TFA
용매 B = MeOH:CH3CN (20:80) 중 0.05% TFA
칼럼: 페노메넥스 루나 C18(2) 3 um 4.6 x 150 mm
NMR 데이터는 회전이성질체의 혼합물로서 제시된다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.45 (s, 38 H), 1.94 - 2.08 (m, 13 H), 2.08 - 2.47 (m, 17 H), 2.48 - 2.61 (m, 1 H), 2.62 - 2.83 (m, 8 H), 4.25 - 4.34 (m, 3 H), 4.36 (br. s., 1 H), 4.42 - 4.56 (m, 2 H), 4.64 (d, J = 6.82 Hz, 3 H), 4.70 - 4.81 (m, 3 H), 4.93 (br. s., 3 H), 5.19 (br. s., 1 H) ppm.
13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ 21.30 (s, 1 C), 22.57 (s, 1 C), 28.21 (s, 1 C), 34.76 (s, 1 C), 40.86 (s, 1 C), 42.88 (s, 1 C), 53.45 (s, 1 C), 54.11 (s, 1 C), 54.81 (s, 1 C), 55.40 (s, 1 C), 60.27 (s, 1 C), 61.48 (s, 1 C), 81.10 (s, 1 C), 152.65 (s, 1 C), 153.02 (s, 1 C), 167.54 (s, 1 C), 208.30 (s, 1 C), 209.51 (s, 1 C) ppm.
실시예 2
화합물 4a의 제조
모든 당량은 화합물 3 (300.0 g)을 기준으로 하여 계산되었다.
단계 1: 이민 형성
4 리터 병 (반응기 A)에 (3aR,7aS)-tert-부틸 3-아세틸-5-옥소옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (화합물 3, 1.0 당량, 1.06 mol), THF (5 L/kg), 티타늄 테트라(이소프로폭시드) (1.7 당량, 1.81 mol) 및 2-메틸-2-프로판아민 (1.5 당량, 1.59 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 4-16 h 동안 에이징시켰다.
단계 2: 환원성 아미노화
5 L 뷔히 반응기 (반응기 B)에 Pd/C (54% 습윤; 5 wt%, 13.5 mmol) 및 MeOH (0.67 L/kg)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, THF (0.5 L/kg x 3)로 세정한 다음, 반응기 B에 다시 전달하였다. 이어서, 반응기 A로부터의 이민 혼합물을 반응기 B에 첨가하였다. 반응기 A를 THF (0.67 L/kg)로 세정하고, 세정액을 반응기 B에 첨가하였다. 반응기 B를 질소로 3회 플러싱한 다음, 수소로 2회 플러싱하였다. 이어서, 반응기 B를 30 psi로 수소를 사용하여 가압하고, 600 rpm에서 2h 동안 교반하였다.
단계 3: 반응 후처리
반응 혼합물을 0.5 마이크로미터 큐노 필터를 통해 여과하였다. 이어서, 반응기 B를 THF (0.83 L/kg x 2)로 세정하였다. 합한 여과물 및 세정액을 10 L 켐글래스 반응기 (반응기 C)에 첨가한 다음, 2-프로판아민 (2.0 당량, 2.12 mol) 및 5 N NaOH (0.37 당량, 375 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반한 다음, 여과하였다. 반응기 및 케이크를 THF (4 L/kg x 2)로 세척한 다음, 케이크를 추가의 THF (3.3 L/kg)로 세척하였다. 탁한 여과물을 다시 여과한 다음, 10 L 켐글래스 반응기 (반응기 D)에 첨가하고, 이어서 세정액을 첨가하였다.
단계 4: 결정화
반응기 D 내 혼합물을 감압 하에 2.7 L/kg으로 농축시킨 다음, 용매를 풋 앤드 테이크 증류를 통해 아세톤으로 교환하였다. 이 작업 동안, 아세톤 (5.4 L/kg)을 사용하였고, 5.4 L/kg의 용매가 반응기 D로부터 제거되었다. 혼합물에 45℃에서 아세톤 (10.6 L/kg), 이어서 MeOH 중 L-타르타르산 (0.93 당량, 988 mmol)의 용액 (1 L/kg), 및 이어서 추가의 아세톤 (5.7 L/kg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 h에 걸쳐 25℃로 냉각시키고, 16 h 동안 에이징시켰다.
단계 5: 단리:
반응기 D 내 슬러리를 여과하였다. 반응기를 아세톤 (2.7 L/kg)으로 세정하였다. 이어서, 케이크를 이 반응기 세정액으로, 이어서 아세톤 (2.3 L/kg)으로 세척하였다. 생성물을 35℃에서 진공 하에 5 h 동안 건조시켰다. 생성물인 화합물 4a, 즉, (3aR,5R,7aS)-tert-부틸 3-아세틸-5-(tert-부틸아미노)옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 2,3-디히드록시숙시네이트를 백색 고체 분말로서 단리하였다. 462 g, 89% 수율.
대안적 절차
단계 2: 대안적 환원성 아미노화
반응기 B를 질소로 배기시켰다. 반응기 A로부터의 반응 용액을 반응기 B에 전달하였다. 알루미나 상 5% 백금 (Pt/Al, 0.10 kg, 0.10 kg/kg)을 반응기 B에 충전한 다음, 반응기 A로부터의 테트라히드로푸란으로의 세정액을 반응기 B에 충전하였다 (1.0 L, 0.89 kg, 1.0 L/kg). 반응기 B를 20-30℃에서 질소로 2회 퍼징하였다. 혼합물을 25℃, 0.45-0.55 MPa에서 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응기 B를 환기시키고, 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 반응기 A 내로 여과하고, 테트라히드로푸란 (1.0 L, 0.89 kg, 1.0 L/kg)을 세정액으로서 사용하였다.
단계 3: 대안적 반응 후처리
물 (7.5 L, 7.5 kg, 7.5 L/kg) 및 삼염기성 암모늄 시트레이트 (4.39 kg, 5.1 당량)를 반응기 C에 충전하였다. 반응기 A로부터의 반응 스트림을 온도가 30℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 반응기 C로 전달하였다. 반응기 C 내 혼합물을 40-50℃로 가열하고, 1 h 동안 에이징시켰다. 반응기 C 내 혼합물을 15-25℃로 냉각시키고, 0.5 h 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 15-25℃ (목표 20℃)에서 1 h 동안 상이 침강되도록 두었다. 상을 분리하고, 반응기 C로부터의 하부 수성 층을 폐기물로 보냈다.
배치를 (3aR,7aS)-tert-부틸 3-아세틸-5-옥소옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (화합물 3)에 대해 2-3 L/kg이 남을 때까지 농축시켰다. 메틸 tert-부틸 에테르를 NMT 50℃에서 반응기 C에 충전하였다 (5.0 L, 3.7 kg, 5.0 L/kg). 배치를 화합물 3에 대해 2-3 L/kg이 남을 때까지 다시 농축시켰다. 이어서, 메틸-tert-부틸 에테르 (10.0 L, 7.4 kg, 10.0 L/kg)를 반응기 C에 충전하였다.
반응기 A (사전세정됨)에 물 (0.94 L, 0.94 kg, 0.94 L/kg) 및 염화나트륨 (0.10 kg, 0.10 kg/kg)을 충전하였다. 반응기 C 내 물질의 온도를 15-25℃로 조정하였다. 반응기 A로부터의 염화나트륨 용액을 반응기 C 내 물질에 첨가하고, 0.5 h 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 15-25℃ (목표 20℃)에서 1 h 동안 상이 침강되도록 두었다. 이어서, 상을 분리하고, 반응기 C로부터의 하부 수성 층을 폐기물로 보냈다.
반응기 C로부터의 반응 스트림을 깨끗하고 질소-충전된 반응기 D 내로 여과하였다. 메탄올 (5.0 L, 3.96 kg, 5.0 L/kg)을 반응기 C 내로 첨가한 다음, 반응기 D로 전달하였다. 반응기 D 내 배치를 화합물 3에 대해 2-3 L/kg이 남을 때까지 농축시켰다.
단계 4: 대안적 결정화
메탄올을 인-라인 필터를 통해 NMT 50℃에서 반응기 D에 충전하였다 (4.0 L, 3.16 kg, 4.0 L/kg). 용액 중 화합물 4의 양을 정량화하였다. 메탄올 (2.0 L, 1.58 kg, 2.0 L/kg) 및 L-(+)-타르타르산 (용액 중 화합물 4 대비 1.15 당량)을 10-30℃에서 반응기 C 내로 첨가하였다. 이어서, L-(+)-타르타르산의 용액을 인-라인 필터를 통해 20-30℃에서 반응기 D로 전달하고, 반응기 D 내 용액을 48-53℃로 가열하였다. 이어서, MTBE (18.0 L, 13.3 kg, 18.0 L/kg)를 온도가 48℃ 초과로 유지되도록 하는 속도로 48-53℃에서 반응기 D에 충전하였다. 반응 혼합물을 고체 침전이 관찰될 때까지 48-53℃에서 에이징시킨 다음, 5-10℃/h의 속도로 20-25℃로 냉각시키고, 4 h 동안 에이징시켰다.
단계 5: 대안적 단리
이어서, 고체를 여과하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 (2.0 L, 1.48 kg, 2.0 L/kg)를 인-라인 필터를 통해 반응기 D로 충전하고, 생성물 케이크를 세정하는데 사용하였다. 케이크를 NLT 10 h 동안 질소 스위프가 수반된 감압 하에 45-50℃의 재킷 설정점에서 건조시켰다.
HPLC 분석:
화합물 4a: 99.6 AP (6.8 min)
칼럼: YMC 프로C18 5um 50 X 4.6mm
용매 A: CH3CN:물 (5:95) 중 0.05% TFA
용매 B: CH3CN 중 0.05% TFA
구배: % B: 0 Min. 0%; 8 Min. 25%; 0 Min. 100%; 정지 시간: 12 min
유량: 1.0 ml/min
파장: 205 nm
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 4.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.45 (dt, J=10.9, 5.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 4.4H), 3.85 - 3.82 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.27 (ddd, J=4.8, 3.3, 1.5 Hz, 4.4H), 2.93 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.81 (d, J=15.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.32 - 1.21 (m, 1H).
13C NMR (100 MHz, 메탄올-d4) δ 177.3, 170.2, 170.1, 156.2, 155.9, 82.6, 82.4, 74.4, 62.3, 61.4, 59.5, 59.4, 57.9, 56.5, 55.6, 55.4, 51.6, 51.3, 50.0, 33.4, 31.8, 30.9, 28.8, 26.7, 26.7, 26.6, 26.5, 24.9, 22.1, 21.2.
실시예 3
화합물 9의 제조
단계 1: Boc-탈보호
화합물 4a 50 g (102.13 mmol) 및 2-프로판올 (4 mL/그램 한계 시약)을 혼합하고, 58℃로 가열하였다. 진한 황산 (0.63 g/그램 한계 시약 또는 3 당량)을 반응 혼합물에 ~1 h에 걸쳐 충전하고, 58℃에서 총 4 h 동안 에이징시켰다. 배치를 40℃로 냉각시킨 다음, 고체를 여과하였다. 케이크를 2-프로판올 (2 ml/그램 한계 시약)로 세척하고, 60℃에서 12 h 동안 건조시켜 화합물 5a를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 - 8.96 (m, 9H), 8.38 - 8.03 (m, 5H), 7.98 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 4H), 4.46 (dt, J=11.3, 6.0 Hz, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.78 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 3.40 (br s, 3H), 2.41 - 2.21 (m, 3H), 2.21 - 1.95 (m, 13H), 1.93 - 1.77 (m, 5H), 1.61 (q, J=12.2 Hz, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.33 (br d, J=12.2 Hz, 24H), 1.04 (d, J=6.1 Hz, 1H).
단계 2 내지 5: 모든 당량은 화합물 5a를 기준으로 하여 계산되었다.
단계 2: 환원성 아미노화
메틸렌 클로라이드 (DCM, 870 mL, 15 L/kg) 중 화합물 5a (58.01 g, 1.0 당량, 133.8 mmol), 화합물 6 (47.95 g, 1.05 당량, 140.5 mmol) 및 DIPEA (69.02 g, 4.0 당량, 535.2 mmol)의 혼합물을 함유하는 2 L 반응기에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (32.16 g, 1.13 당량, 151.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 물질을 실온에서 교반하였다. HPLC 분석에 따른 반응 완결 시, 물 (580 mL, 10 L/kg)을 천천히 첨가하고, 생성된 2상 액체 혼합물을 12시간 동안 교반하였으며, 이때 교반을 중단하여 상 분리되도록 두었다. 하부 유기 층을 감압 하에 290 mL 잔류 부피로 농축시키고, 이소프로필 아세테이트 (IPAc, 580 mL, 10 L/kg)를 반응기에 충전하였다. 생성된 균질 혼합물을 200 mbar의 감압 하에 290 mL의 잔류 부피로 다시 농축시켰다. IPAc (290 mL, 5 L/kg)를 두번째로 첨가하고 나서, 혼합물을 290 mL의 잔류 부피로 세번째로 농축시키고, 세번째 IPAc 충전 (232 mL, 4 L/kg)을 수행하여, 후속 단계에서 즉시 가공가능한 IPAc (9 L/kg) 중 화합물 7의 풍부 용액을 제공하였다.
단계 3: 메틸렌 테더의 절단
10℃로 냉각된 화합물 7의 상기 언급된 용액에 50 wt% 수성 히드록실아민 (11.36 g, 1.30 당량, 172.0 mmol)의 용액에 이어서 TFA (51.84 g, 3.4 당량, 454.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 56-57℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. HPLC 분석에 따른 반응 완결 시, 불균질 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 290 mL의 2 N 수성 NaOH (580 mmol, 4.35 당량)를 5 내지 10℃에서 천천히 첨가하였다. 2상 혼합물을 5-10℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 교반을 중단하여 상이 분할되도록 두었다. 상부 유기 층을 5℃에서 교반 하에 1시간 동안 및 상 분할이 일어나도록 교반 없이 30분 동안 220 mL의 17 wt% 수성 K3PO4로 처리하였다. 상부 유기 층을 10℃에서 교반 하에 30 min 동안 및 상 분리가 일어나도록 교반 없이 30분 동안 232 mL의 14 wt% 수성 NaCl (4 L/kg)로 세척하였다. 상부 유기 층을 100 mbar의 감압 하에 290 mL (5 L/kg)의 잔류 부피로 농축시켰으며, 이때 톨루엔 (464 mL, 8L/kg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100 mbar 및 < 70℃의 재킷 온도에서 290 mL로 두번째로 농축시켰다. 두번째 톨루엔 첨가 (464 mL, 8L/kg)에 이어서 5 L/kg 잔류물로의 세번째 농축을 동일한 온도 및 압력 조건 하에 수행하였으며, 이때 증류 잔류물을 추가 톨루엔 (232 mL, 4 L/kg)으로 희석하여, 후속 단계에서 즉시 가공가능한 화합물 8의 건조 톨루엔 용액을 제공하였다.
단계 4: 화합물 9를 형성하기 위한 환화
화합물 8 풍부 톨루엔 용액을 아세트산 (14.15 g, 1.75 당량, 235.6 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 57℃에서 교반 하에 5시간 동안 가열하였으며, HPLC 분석에 의한 확인 시, 이 시점에서 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시켰으며, 이때 물 (523 mL, 9 L/kg)을 첨가하고, 2상 혼합물을 교반 하에 1시간 동안 및 교반 없이 1시간 동안 유지시킨 후에, 화합물 9 풍부 수성 층을 새로운 반응기 내로 전달하였다. 수성 층을 25 - 30℃에서 IPAc (1.16 L, 20 L/kg)와 혼합하고, 40 wt% 수성 K3PO4 (149 mL, 3 당량)를 첨가하고, 2상 혼합물을 45 min 동안 교반한 후에, 상 분할 및 화합물 9의 수성 층으로부터 유기 층으로의 전달이 일어나도록 두었다. 유기 층을 25 - 30℃에서 교반 하에 물 (175 mL, 3 L/kg)로 세척한 후에, 상 분할 시의 수성 세척액을 버렸다. 유기 층을 300 mbar의 압력 하에 < 75℃의 재킷 온도로 525 mL (9 L/kg) 잔류물로 농축시켰으며, 이때 IPAc (290 mL)를 충전하고, 525 mL로 다시 증류시켜 혼합물을 500 ppm 이하의 잔류수까지 건조시켰다.
단계 5: 결정화 및 단리
증류 잔류물을 IPAc (60 mL, 1 L/kg)로 희석하고, 온도를 60℃로 조정하고, 1 wt%의 화합물 9 시드 (580 mg)를 첨가하여 결정화를 촉진하였다. 생성된 슬러리를 55-60℃에서 2시간 동안 에이징시켰으며, 이때 추가의 결정화를 n-헵탄 (270 mL, 4.65 L/kg)의 느린 첨가에 의해 촉진하였다. 슬러리를 적어도 2시간 내에 20℃로 냉각시키고, 수 시간 동안 교반한 후에, 고체를 여과에 의해 수집하고, IPAc/n-헵탄 35/65 v/v (4.5 L/kg)로 1회 및 n-헵탄 (7.5 L/kg)으로 1회 세척하였다. 필터 케이크를 60℃에서 진공 하에 건조시켜 화합물 9를 백색 고체 (45.87 g, 76.2 수율)로서 제공하였다.
HPLC 분석:
BnOH: 0.1 AP (5.33 min); 화합물 9, 벤질 ((S)-1-((1S,2R,4R)-2-아세트아미도-4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트: 99.5 AP (6.91 min); 미확인 불순물 I: 0.3 AP (7.63 min); 미확인 불순물 II; 0.2 AP (9.86 min).
칼럼: YMC 프로C18 5um 4.6 x 50 mm
용매 A: CH3CN:물 (5:95) 중 0.05% TFA
용매 B: CH3CN 중 0.05% TFA
구배: % B: 0 Min. 0%; 8 Min. 25%; 15 Min. 100%
유량: 1.0 mL/min
파장: 205 nm
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (br s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 5H), 6.00 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.56 (br s, 1H), 4.31 (q, J=7.4 Hz, 1H), 3.93 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 3.36 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 3.15 (br t, J=3.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.87 - 1.57 (m, 6H), 1.12 (s, 9H) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.22, 169.57, 156.60, 136.65, 128.36, 127.94, 127.83, 83.64, 66.60, 53.66, 52.99, 51.61, 47.81, 45.89, 42.91, 34.32, 33.59, 29.66, 28.32, 23.81, 19.86 ppm.
실시예 4
화합물 10a의 제조
모든 당량은 벤질 ((S)-1-((1S,2R,4R)-2-아세트아미도-4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트 (화합물 9; 10.0g)를 기준으로 하여 계산되었다.
단계 1: 수소화 반응
300 mL 파르 봄베 반응기에 7.1 kg/kg (9 L/kg)의 i-PrOH, 벤질 ((S)-1-((1S,2R,4R)-2-아세트아미도-4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트 (화합물 9; 10.0 g), 및 0.05 kg/kg (5 wt%)의 5% Pd/C 50% 물 촉매를 충전하였다. 이어서, 용기를 밀봉하여 불활성으로 만들었다. N2를 사용한 30 psig로의 가압, 이어서 8 psig로의 환기의 순서를 3회 반복하였다. 분위기를, H2를 사용한 30 psig로의 가압, 이어서 8 psig로의 환기의 순서를 3회 수행함으로써 수소로 교체하였다. 압력을 30 psig로 설정하고, 반응 동안 내내 일정한 압력으로 유지되도록 설정하였다. 반응 혼합물을 35℃로 가열하도록 재킷을 설정하였다. 교반을 kLa가 > 0.02 s-1이도록 설정하였다. 혼합물을 35℃ 및 30 psig에서 3-5시간 동안 교반하였다. 용기를 환기시킨 다음, N2로 플러싱하는 30 psig로의 가압 및 8 psig로의 용기 환기를 3회 수행하였다. HPLC 분석은 < 0.30 RAP 출발 물질을 제시하였다.
단계 2: 반응 후처리
반응 혼합물을 0.5 μm 필터에 이어서 0.2 μm 큐노 카트리지 필터를 통해 여과하고, 2-프로판올 (2 L/kg)로 세정하여 깨끗한 반응기에 넣었다.
단계 3: 결정화
용기에 7.9 kg/kg (10 L/kg)의 i-PrOH를 충전하고, 불활성 분위기 하에 50℃로 가열한 다음, HBr 0.95 kg/kg (2.5 mol/mol; 48 wt%, 수성)을 충전하였다. 유리 염기 화합물 10을 함유하는 1.88 kg/kg (총 공정 스트림의 18 wt%)을 HBr 용액에 첨가하고, 45-50℃에서 1-3 h 동안 에이징시켰다. 8.54 kg/kg (총 공정 스트림의 82 wt%)의 유리 염기 공정 스트림을 1 h의 기간에 걸쳐 충전하고, 용액을 50℃에서 1 h 동안 에이징시킨 다음, 1 h 동안에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 반응기를 3 L/kg의 i-PrOH로 세정하였다. 이어서, 케이크를 반응기 세정액으로 세척하였다. 케이크를 2-프로판올 (3 L/kg)로 2회 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐 내 70℃에서 진공 하에 24 h 동안 건조시켰다. 생성물 (S)-1-((1S,2R,4R)-2-아세트아미도-4-(tert-부틸암모니오)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-아미늄 브로마이드 (화합물 10a)를 백색 고체 분말 (86% 수율)로서 단리하였다.
HPLC 분석:
벤질 알콜: <0.20 AP (3.7 min); N-((1R,2S,5R)-2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸아미노)시클로헥실)아세트아미드 (화합물 9): >99.60 AP (4.7 min); 벤질 ((S)-1-((1S,2R,4R)-2-아세트아미도-4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트 (화합물 8): <0.20 AP (13.3 min).
칼럼: 워터스 엑스브리지 페닐, 3.5 μm, 4.6 x 150 mm
용매 A: 물:MeCN:MeOH (90:8:2 + 0.05% NH4OH)
용매 B: MeCN:MeOH (80:20 + 0.05% NH4OH)
구배: %B: 0 min 22%; 20 min 55%; 25 min 90%; 30 min 22%; 35 min 22%; 정지 시간 = 35 min
유량: 1 mL/min
파장: 220 및 205 nm
주입 부피: 10 μL
칼럼 온도: 주위
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (br s, 5H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 2H), 3.95 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.87 (br t, J=8.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.15 (dq, J=12.4, 9.0 Hz, 1H), 2.02 - 1.67 (m, 9H), 1.45 - 1.28 (m, 9H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 170.5, 168.9, 57.8, 51.0, 49.8, 47.5, 47.2, 45.2, 32.7, 26.5, 26.0, 24.8, 23.6, 22.7
실시예 5
실시예 5
화합물 I의 제조
단계 1: 화합물 11의 활성화
화합물 11 (7.16 g, 1.76 당량), 1-메틸이미다졸 (66 ml) 및 디클로로메탄 (DCM, 44 ml)을 오버헤드 교반기가 장착된 재킷-반응기로 충전하였다. 재킷 온도를 0℃로 설정하였다. 디페닐 포스포릴 클로라이드 (1.76 당량, 7.75 mL)를 배치 온도가 < 5℃를 유지하도록 하는 속도로 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 ~ 20 h 동안 에이징시키고 샘플링하여 (10 ml 무수 MeOH 중 25 uL) 반응을 완결시켰다.
단계 2: 커플링 반응
단계 1에서의 공정 스트림을 DCM (25 ml)으로 희석하고, 화합물 10a (1.0 당량, 10.0 g)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 다음, 두번째 DCM을 충전하고 (25 ml), 공정 스트림을 5-20 h 동안 에이징시켰다.
단계 3: 후처리
반응 혼합물을 DCM (60 mL)으로 희석한 다음, 물 (77.6 ml) 중 시트르산 1수화물 (57.4 g)의 용액의 공정 스트림으로의 느린 첨가, 이어서 포화 NaCl(수성) 용액 (물 중 26 wt%, 82.5 ml)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합 후, 상을 분리하고, 생성물 풍부 DCM 층을 물 (150 ml) 중에 용해된 NaOH (10 당량)의 용액으로 세척하고; 상을 혼합하고, 분할하고, 생성물 풍부 DCM 층을 물 HCl (150 ml 물 중 5 당량)로 추출하였다. 상을 분리하고; 유기 층을 버리고, 생성물 풍부 수성 상을 DCM (150 ml) 및 NaOH (6 당량)로 처리하고, 층을 혼합한 다음, 분리하였다. 생성물 풍부 DCM 층을 물 (50 ml)로 세척하였다.
단계 4: 증류-폴리쉬 여과
습윤 생성물 풍부 DCM 공정 스트림을 반응기 내로 폴리쉬 여과하고, 진공 증류 (300 mbar, 재킷 30℃)에 의해 5 L/kg으로 농축시키고, 이어서 2-메틸 THF (9 L/kg)로의 일정한 부피 용매 교환으로 부피를 5 L/kg으로 유지하였다. 증류가 완결되면, 7 L/kg의 2-메틸 THF를 첨가하였다. KF (<0.1 wt%) 및 잔류 DCM 수준 (<3 wt% DCM)이 사양을 충족하면, 증류 및 용매 교환을 완결하였다.
단계 5: 결정화-단리
배치를 고체가 용해될 때까지 60℃로 가열하고, 반응물을 40℃로 냉각시켰다. 반응물에 1 wt% 화합물 I을 충전하고, 2 h 동안 에이징시켰다. 배치를 2 h의 기간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, n-헵탄 (23 L/kg)을 2 h의 기간에 걸쳐 충전하였다. 슬러리를 밤새 에이징시키고, 여과하고, 반응기 및 케이크를 5 L/kg의 40:60 (wt/wt)의 2-메틸 THF 대 n-헵탄으로 세척하였다. 케이크를 5 L/kg의 n-헵탄으로 2회 세척한 다음, 60℃에서 진공 하에 건조시켰다. 최종 생성물인 화합물 I을 백색 고체로서 단리하였다 (80% 수율).
상기 제시된 넘버링 시스템은 단지 편의를 위한 것이며, IUPAC 명명법과 일치하지 않을 수 있다.
화합물 I의 1H NMR 배정
(a) δ ppm, 2.49 ppm에서의 용매 DMSO-d6 중 잔류 양성자 대비
(b) δ 8.35에서의 매우 넓은 단일선은 H-2' 또는 H-8'로 인한 것임. 이들 양성자 중 하나는 관찰되지 않았음.
(c) s = 단일선, d = 이중선, m = 다중선, br = 넓은
화합물 I의 13C NMR 배정
(a) δ ppm, 39.5 ppm에서의 DMSO-d6 대비
(b) 다중도는 DEPT-135 스펙트럼으로부터 수득하였음
(c) 배정은 반전될 수 있음
실시예 6
화합물 6의 제조
단계 1 화합물 14a의 제조
순수 1-메틸이미다졸 (3.0 당량)을 아세토니트릴 중 TCFH (1.25 당량)의 빙냉 투명 무색 용액 (10 mL/g Z-ASP-OBL)에 첨가하였다. 냉각을 중단하고, 생성된 투명 용액을 20℃로 가온되도록 하였다. 고체 Z-ASP-OBL (1.0 당량)을 단일 분량으로 교반 용액에 첨가하고, 생성된 투명 무색 내지 미황색 용액을 20℃에서 1 h 동안 교반하였다. 순수 1-도데칸티올 (1.05 당량)을 단일 분량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 HPLC에 의한 판정 시 완결될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 12℃의 내부 온도로 냉각시키고, 물 (0.02 mL/g Z-ASP-OBL)을 첨가하였다. 묽은 현탁액을 1-2 h 동안 교반한 다음, 50/50 아세토니트릴-물 용액 (10 mL/g Z-ASP-OBL)을 반응 혼합물에 첨가하여 백색 고체의 농후한 현탁액을 생성하였다. 현탁액을 12℃에서 2 h 동안 교반한 다음, 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 50/50 아세토니트릴-물로 세척하고, 건조 오븐에서 건조시켜 화합물 14a를 백색 고체로서 85% 수율로 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.39 - 7.26 (m, 10H), 5.72 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.21 - 5.07 (m, 4H), 4.65 (dt, J=8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.06 (m, 2H), 2.83 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.63 (br s, 1H), 1.51 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 19H), 0.88 (t, J=6.9 Hz, 3H)
13C NMR (126 MHz, 클로로포름-d) δ 196.9, 170.4, 155.9, 136.2, 135.2, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 67.6, 67.1, 50.9, 45.2, 31.9, 29.6, 29.5, 29.2, 29.2, 22.7, 14.1
단계 2 화합물 6의 제조
고체 5% Pd/Al2O3 (화합물 14a 대비 4 wt%)을 질소 하에 반응 플라스크에 충전하였다. 별도의 플라스크에서, 화합물 14a (한계 시약, 1.0 당량)를 아세토니트릴 (화합물 14a 대비 3.7 mL/g)과 합하고, 혼합물을 균질 용액이 생성될 때까지 교반하였다. 실온에서 15분 동안 용액을 통해 N2를 버블링함으로써 용액을 폭기하였다. 용액을 플라스크 내 촉매에 첨가하고, 혼합물을 실온 (22-23℃)에서 교반하였다. 순수 트리에틸실란 (1.15 당량)을 혼합물에 5분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 HPLC 분석에 의한 판정 시 화합물 14a가 소진될 때까지 교반하였다. 이어서, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 촉매층을 1 mL/g의 아세토니트릴로 세척하였다. 이어서, 여과물을 n-헵탄 (4 mL/g)으로 2회 추출하였다.
별도의 플라스크에서, 중아황산나트륨 (0.48 g/g 화합물 14a)을 물 (6.0 mL/g 화합물 14a)과 합하고, 혼합물을 균질 용액이 생성될 때까지 교반하였다.
생성물 스트림을 메틸 tert-부틸 에테르 (4.0 mL/g)로 희석하고, 중아황산나트륨 용액을 생성물 용액에 첨가하고, 2상 혼합물을 화합물 6이 유기 상에서 검출되지 않을 때까지 격렬히 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 생성물 스트림을 메틸 tert-부틸 에테르 (4.0 mL/g 화합물 14a)로 2회 더 추출하였다. 수성 생성물 용액을 5℃로 냉각시켰다.
별도의 플라스크에서, 인산수소이나트륨 (0.2 g/g 화합물 14a) 및 인산일나트륨 (0.16 g/g 화합물 14a)을 물 (1.0 mL/g 화합물 14a) 중에 용해시켰다. 이 용액을 내부 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 하면서 5℃ 수성 생성물 용액에 첨가하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 (10 mL/g 화합물 14a)를 첨가하고, 2상 혼합물을 격렬히 교반하였다. 이어서, 상업용 포름알데히드의 37 wt% 용액 (0.6 g/g 화합물 14a)을 5℃에서 2상 혼합물에 첨가하였다. 화합물 6의 중아황산염 부가물이 HPLC에 의해 수성 상에서 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 5℃에서 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 생성물 스트림을 5% 수성 염화나트륨 (3.0 mL/g 화합물 14a) 용액으로 2회 세척하였다. 유기 생성물 상을 2.0 mL/g 화합물 14a의 최종 부피로 농축시켰다. n-헵탄 (8.0 mL/g 화합물 14a)을 MTBE 중 20℃ 생성물 용액에 첨가하여 생성물을 결정화하였다. 고체 화합물 6을 여과에 의해 수집하고, n-헵탄 (2.0 mL/g)으로 세척하였다. 고체를 40℃에서 건조시켰다. 단리 수율은 65%였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.68 (s, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 11H), 5.71 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 5.27 - 5.01 (m, 4H), 4.68 (dt, J=8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, 클로로포름-d) δ 199.1, 170.5, 155.9, 136.1, 135.0, 128.6, 128.6, 128.3, 128.2, 128.1, 67.7, 67.2, 49.2, 45.8.
화합물 6의 제조 - 대안적 절차
화합물 14a (13.48 g, 24.88 mmol, 100.0 질량%)를 250 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에서 아세토니트릴 (50 mL, 252 mmol, 99.9 질량%) 중에 용해시켰다.
고체 5% Pd/C (651 mg, 0.30586 mmol, 5 질량%)를 100 mL 스테인레스 스틸 수소화 용기에 충전하고, 용기를 밀봉하였다. 제조된 화합물 14a 용액을 질소 하에 용기에 충전하였다. 순수 트리에틸실란 (8.2 mL, 50 mmol, 99 질량%)을 질소 하에 1 min에 걸쳐 첨가한 다음, 용기를 밀봉하였다. 반응물을 4 h 동안 교반되도록 하였다.
반응 혼합물을 반응기로부터 제거하고, 0.45 um PTFE 필터를 통해 여과하였다. 필터 내 고체를 아세토니트릴 (25 mL, 126 mmol, 99.9 질량%)로 세정하였다. 합한 여과물은 플라스크의 바닥에 침강된 암색 상을 갖는 2상이었다.
2상 생성물 스트림을 잘 혼합하고, 55 mL의 헵탄을 첨가하였다. 재킷을 20℃로 설정하고, 2상 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상이 분리되도록 두었으며, 하부 아세토니트릴 상은 투명하고 무색이었다. 상부 상은 어두운 번트 오렌지색이었다.
압력을 60 torr로 감소시키고, 증류를 즉시 시작하였다. 내부 온도가 13-14℃로 강하되었으므로, 재킷 온도를 25℃로 증가시켰다. 21 mL의 랜드마크에 도달하면, 50 mL의 톨루엔을 진공 전달에 의해 첨가하였다. 압력을 25 torr로 감소시키고; 재킷 온도를 35℃로 조정하였으며, 내부 온도는 11-12℃에서 시작하였다. 내부 온도가 29.5℃로 증가하였다. 증류가 완결되면, 재킷을 40℃로 설정하고, 시클로헥산 (21 mL, 194 mmol, 99.9 질량%)을 첨가하였다. 고체 화합물 6 (100 mg, 0.2783 mmol, 95.00 질량%)을 단일 분량으로 첨가하였다. 배치를 40℃ 재킷 온도에서 1 h 동안 유지시킨 다음, 2 h에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 20℃에서 밤새 유지시켰다.
혼합물은 백색 고체의 현탁액이었다. 순수 시클로헥산 (21 mL, 194 mmol, 99.9 질량%)을 시린지 펌프를 통해 2 h에 걸쳐 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 20℃에서 5 h 동안 교반하였다. 고체 생성물을 55 mm 와트만#1 필터 페이퍼 상에 수집하였다. 모액을 반응기로부터의 세정액으로 재순환시킨 다음, 케이크를 20 mL의 시클로헥산으로 세척하였다. 케이크를 15분 동안 공기 건조시킨 후에, 20℃ 건조 오븐에 전달하여 주말에 걸쳐 건조시켜, 5.6 g의 화합물 6을 62.7% 수율로 제공하였다.
Claims (28)
- 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식의 화합물 I의 제조 방법:
a) 하기 화학식의 화합물 1을
하기 화학식의 화합물 2
(여기서 R1은 이탈기임)
및 산과 적합한 용매 중에서 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 3을 제공하는 단계:
b) 화합물 3을, 루이스 산에 의해 매개된 1급 또는 2급 아민 (HNR2R3) (여기서 R2 및 R3은 수소 또는 C1-C6 알킬임)과의 환원성 아미노화 반응으로, 이어서 적합한 히드라이드 공여자 또는 촉매 및 수소 기체의 조합과의 반응으로 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 4를 제공하는 단계:
(여기서 X는 무기 또는 유기 반대 이온임);
c) 후속적으로, 화합물 4의 염을 i-PrOH/H2SO4와 반응시키거나 또는 먼저 NaOH로 유리 염기화한 다음, 적절한 산/용매 혼합물과 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 5를 제공하는 단계:
d) 화합물 5, 또는 그의 염을, 환원성 아미노화로, 적절한 용매 중에서 및 히드라이드 공급원을 사용하여, 하기 화학식의 화합물 6과 반응시켜,
하기 화학식의 화합물 7을 제공하는 단계:
e) 이어서 이를 NH2OH, 또는 그의 염, 및 적합한 용매의 존재 하에 산과 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 8을 제공하는 단계:
f) 이를 산, 염기와 추가로 반응시키고, 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 45 - 70℃로 가열하여, 하기 화학식의 화합물 9를 제공하는 단계:
g) 후속적으로, 보호기를 제거하여, 하기 화학식의 화합물 10을 제공하는 단계:
h) 이어서 이를 하기 화학식의 화합물 11a와 반응시켜, 화합물 I을 제공하며, 이어서 이를 적합한 용매 혼합물로부터 결정화하는 단계:
(여기서 X는 이탈기임). - 제1항에 있어서, 단계 a)에서의 이탈기가 할로겐 또는 OAc 이탈기인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 a)에서의 산이 무기 또는 유기 산인 방법.
- 제3항에 있어서, 산이 MSA, CSA 또는 ESA인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 a)에서의 산이 루이스 산인 방법.
- 제5항에 있어서, 루이스 산이 LiX (여기서 X는 할로겐임), 또는 BF3-에테레이트인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 a)에서의 용매가 DCM, DCE, CHCl3, CCl4, 디에틸 에테르, THF, 메틸 t-부틸 에테르 또는 다른 에테르성 용매 또는 그의 혼합물인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물 4가 유리 염기인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물 4가 암모늄 염인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 c)에서의 산/용매 혼합물이 1:21.4의 비의 MSA/DCM, 또는 1:588의 비의 H2SO4/IPA인 방법.
- 제1항에 있어서, H2SO4 염이 단계 c)에서 형성되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 d)에서의 히드라이드 공급원이 트리아세톡시보로히드라이드인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 e)에서의 산이 TFA이고, 용매가 톨루엔인 방법.
- 제1항에 있어서, NH2OH가 단계 e)에서 사용되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물 8이 산 또는 염기와 반응되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물 8이 용매/용매 혼합물 중에서 45 - 70℃로 가열되며, 여기서 용매는 톨루엔, 이소-프로필 아세테이트, n-헵탄, NMP, DMF, 디에틸 에테르, THF, 메틸 t-부틸 에테르 또는 다른 에테르성 용매인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물 9가 이소-프로필 아세테이트/n-헵탄 용매 혼합물로부터 결정화되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 b)에서의 환원성 아미노화가 MeOH 중 Pd/C 또는 THF 중 Pt/Al을 수소 기체와 함께 사용하고, 단계 d)에서의 환원성 아미노화가 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물 10의 HBr 염이 단계 g)에서 형성되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 h)에서의 화합물 11이 1-메틸이미다졸 및 디페닐 포스포릴 클로라이드로 활성화되어 화합물 11a를 제공하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 h)에서의 화합물 I이 2-MeTHF 및 n-헵탄 용매 혼합물로부터 결정화되는 것인 방법.
- 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식의 화합물 6의 제조 방법:
a) 하기 화학식의 아스파르트산을,
카르복실산 기를 에스테르 (R1)로서 보호하고 아민 기를 아미드 (R2)로서 보호하기 위한 적합한 시약과 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 13을 제공하는 단계:
(여기서 R1은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고; R2는 C1-C6 알킬, -C(O)O C1-C6 알킬, -C(O)O 벤질, -SO2NH C1-C6 알킬, -SO2NH 벤질, -P(O)-N C1-C6 알킬, -P(O)-N 벤질, -N-C1-C6 알킬 또는 N-벤질임);
b) 이를 적합한 시약 및 염기로, 이어서 티올화 시약 (R3)으로 활성화시켜, 하기 화학식의 화합물 14를 제공하는 단계:
(여기서 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, R3은 수소, C1-C12 알킬 또는 벤질임); 및
c) 후속적으로, 화합물 14를 촉매의 존재 하에 적합한 환원제와 반응시켜, 화합물 6을 제공하는 단계. - 제18항에 있어서, 단계 b)에서의 활성화 시약이 DCC, Piv2O, PivCl, TCFH 또는 (COCl)2인 방법.
- 제18항에 있어서, 단계 b)에서의 염기가 1-메틸이미다졸인 방법.
- 제18항에 있어서, 단계 b)에서의 티올화 시약이 도데칸티올 또는 다른 티올인 방법.
- 제18항에 있어서, 단계 c)에서의 환원제가 촉매 Pd/C 또는 Pd/Al의 존재 하의 Et3SiH인 방법.
- 제18항에 있어서, 화합물 6이 탄화수소 예컨대 헥산, 시클로헥산 또는 n-헵탄으로부터 결정화되는 것인 방법.
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