JP4546923B2 - ベータストランドミメティックスおよびこれに関連した方法 - Google Patents
ベータストランドミメティックスおよびこれに関連した方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4546923B2 JP4546923B2 JP2005500617A JP2005500617A JP4546923B2 JP 4546923 B2 JP4546923 B2 JP 4546923B2 JP 2005500617 A JP2005500617 A JP 2005500617A JP 2005500617 A JP2005500617 A JP 2005500617A JP 4546923 B2 JP4546923 B2 JP 4546923B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzyl
- methyl
- alkyl
- solution
- resin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 **N(C(C(N(*)C1)=O)N1C(*)C(N*)O)C(C(*)*)=* Chemical compound **N(C(C(N(*)C1)=O)N1C(*)C(N*)O)C(C(*)*)=* 0.000 description 2
- JXNABWYGZZANJO-UHFFFAOYSA-N COC(CCC(C(O)=O)N)OC Chemical compound COC(CCC(C(O)=O)N)OC JXNABWYGZZANJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:10779-10785, 1994)。
可溶性ペプチドライブラリが得られた。このようなライブラリは、オピオイドペプチド、例えばメチオニン−およびロイシン−エンケファリンなどのの同定において有効であることが明らかになっており(Dooley and Houghten, Life Sci. 52, 1509-1517, 1993)、また、N−アシル化ペプチドライブラリは、強力なオピオイドアンタゴニストであるアセタリンの同定に使用されている(Dooley et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10811-10815, 1993)。さらに最近では、全てのD−アミノ酸オピオイドペプチドライブラリが、ミュー(「μ」)オピオイドレセプタに対する鎮痛活性のために構成され、スクリーニングされている(Dooley et al, Science 266:2019-2022, 1994)。
い。
チドは、一般に、非常に可変的であり、生体利用能に乏しい。よって、成功が限られている。
/03494は、リバースターンの三次元構造を模倣した立体配座的に束縛された非ペプチド化合物を開示している。
の立体異性体である。
たは−(CH2)m−であり、Wは−(C=O)−、−Y(C=O)−、−NH(C=O)−、または存在せず、Xは−NH−、−NH(C=O)−または存在せず、Yは酸素または硫黄であり、Zは酸素または水素であり、Lは水素、R5、−C(O)NHR3またはその等価体であり、n=0または1、そしてm=1または2であり、R1、R2、R3、R4およびR5は、同一または異なって、水素、アミノ酸側鎖部分またはその誘導体、その分子
の残部、リンカーおよび固体支持体から独立に選択される。
おりであって、その結果、本発明の化合物は下記化学式(I’)の構造を有する。
)m−であり、Lが−C(O)NHR3であり、また、他の基が化学式(I)で定義した
とおりであって、その結果、本発明の化合物は下記化学式(I’’)の構造を有する。
)で定義したとおりであって、その結果、本発明の化合物は下記化学式(I’’’)の構
造を有する。
あり、Lが−C(O)NHR3であり、また、他の基が化学式(I)で定義したとおりで
あって、その結果、本発明の化合物は下記化学式(I’’’’)の構造を有す
る。
生物学的に活性なペプチドおよび蛋白質のβ−ストランド部位の二次構造を模倣した、
立体配座的に束縛された化合物が開示される。このようなβ−ストランドミメティック構造体は、診断剤および治療剤としての用途を含んだ広範囲な分野にわたって有用性を持つ。本発明のβ−ストランドミメティック構造体を含むライブラリだけでなく、生物学的に活性なメンバーを同定するために前記ライブラリをスクリーニングする方法も開示される。
たは−(CH2)m−であり、Wは−(C=O)−、−Y(C=O)−、−NH(C=O)−、または存在せず、Xは−NH−、−NH(C=O)−または存在せず、Yは酸素または硫黄であり、Zは酸素または水素であり (Zは水素であればC=ZはCH2を意味する)
Lは水素、R5、−C(O)NHR3またはその等価体であり、n=0または1、そして
m=1または2であり、R1、R2、R3、R4およびR5は、同一または異なって、水素、
アミノ酸側鎖部分またはその誘導体、その分子の残部、リンカーおよび固体支持体から独立に選択される。
(ここで、置換基は、アミノ、アミジン、グアニジン、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4ジアルキルアミノ、ハロゲン、パーフルオロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜3アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの1個またはそれ以上から独立に選択される)、ビス−フェニルメチル、置換ビス−フェニルメチル(ここで、置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジン、ヒドラジン、アミドラゾニル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4ジアルキルアミノ、ハロゲン、パーフルオロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜3アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの1個またはそれ以上から独立に選択される)、ピリジル、置換ピリジル(ここで、置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4ジアルキルアミノ、ハロゲン、パーフルオロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜3アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの1個またはそれ以上から独立に選択される)、ピリジルC1〜4アルキル、置換ピリジルC1〜4アルキル(ここで、ピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジン、ヒドラジン、アミドラゾニル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4ジアルキルアミノ、ハロゲン、パーフルオロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜3アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの1個またはそれ以上から独立に選択される)、ピリミジルC1〜4アルキル、置換ピリミジルC1〜4アルキル(ここで、ピリミジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジン、ヒドラジン、アミドラゾニル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4ジアルキルアミノ、ハロゲン、パーフルオロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜3アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの1個またはそれ以上から独立に選択される)、トリアジン−2−イル−C1〜4アルキル、置換トリアジン−2−イル−C1〜4アルキル(ここで、トリアジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジン、ヒドラジン、アミドラゾニル、C1
〜4アルキルアミノ、C1〜4ジアルキルアミノ、ハロゲン、パーフルオロC1〜4アルキル
、C1〜4アルキル、C1〜3アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの1個またはそれ以上から独立に選択される)、イミダゾールC1〜4アルキル、置換イミダゾールC1〜4アルキル(ここで、イミダゾール置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジン、ヒドラジン、アミドラゾニル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4ジアルキルアミノ、ハロゲン、パーフルオロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜3アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの1個またはそれ以上から独立に選択される)、イミダゾリニルC1〜4アルキル、N−アミジノ−ピペラジニル−N−C0〜4アルキル、ヒドロキシC2〜5アルキル、C1〜5アルキルアミノC2〜5アルキル、ヒドロキシC2〜5アルキル、C1〜5アルキルアミノC2〜5アルキル、C1〜5ジアルキルアミノC2〜5アルキル、N−アミジノピペリジニルC1〜4アルキルおよび4−アミノシクロヘキシルC0〜2アルキルよりなる群から独立に選択される。
の残部を示し、R4は、アミノ酸側鎖部分またはその誘導体から選択される。別の一つの
実施態様において、Lは−C(=O)NHR3を示し、R1、R2、およびR3は、同一または異なって、前記化合物の残部またはアミノ酸側鎖部分もしくはその誘導体を示し、R4
は水素である。
ティック構造体に共有結合している任意の部分、薬剤、化合物、支持体、分子、リンカー、アミノ酸、ペプチドまたは蛋白質を意味するように用いられる。結合は、R1および/
またはR2および/またはR3位置であるのが好ましい。この用語はまた、アミノ酸側鎖部分およびその誘導体を含む。
れ、さらに好適な実施態様では、アミノ酸側鎖誘導体はC1〜7アルキル、C6〜10アリー
ルおよびC7〜11アリールアルキルから選択される。
COOR、−CONH2、−CONR、−CONRR、−NH2、−NHR、−NRR、−SO2Rおよび−COSRから選択され、ここで、各Rは上で定義したとおりである。
固体支持体(例えば、固相ペプチドの合成に使用される支持体)に化合物を結合させるリンカーであってもよく、あるいは、その支持体そのものであってもよい。この実施態様において、別の部分もしくは化合物または固体支持体に対する結合は、R1、R2またはR3
位置で、さらに好ましくは、R3位置であることが好ましい。
ある実施態様において、本発明のβ−ストランド化合物は、下記化学式(I’)の構
造を有する。
ある実施態様において、本発明のβ−ストランドミメティック構造体は、下記化学式(I’’)の構造を有する。
造体は、下記化学式(I’’’)の構造を有する。
した保護基である。適切なR基には、アルキル基を含み、また、好適な実施態様において、Rはメチル基である。このような第1成分片は、CH(OR)2−(CH2)m−CHO
とH2N−R2を結びつけることによる還元的アミノ化によってか、またはCH(OR)2−
(CH2)m−Brからの置換によって容易に合成することができる。
アミノ保護基であり、Xは活性化されたカルボン酸基の離脱基である。好ましい保護基には、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、BOC、FMOCおよびAlloc(アリルオキシカルボニル)を含む。Lが−C(O)NHR3の場合、−NHR3はカルボキシ保護基であってもよい。N−保護アミノ酸は、商業的に市販されており、例えば、FMOCアミノ酸は、様々な供給源から入手できる。これらN−保護アミノ酸を本発明の第2成分片に転換することは、N−保護アミノ酸のカルボン酸基の活性化によって容易に達成することができる。適切な活性化カルボン酸基には、酸ハロゲン化物(ここで、Xは塩素または臭素などのハロゲン)、酸無水物(ここで、Xはアセチルのようなアシル基である)、N−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよびペンタフルオロフェニルエステルのような反応性エステル、およびジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)のようにカルボジイミドを用いてカップリング反応で形成された活性中間体のようなその他の活性中間体を含む。
R1−NH2またはR3−NH2
式中、R1およびR3は、上で定義したとおりである。適切な第3成分片は、様々な供給源から商業的に入手することができるか、または第一級アミンの合成に一般的に使用される標準有機合成技術によって容易に製造することができる。
きる。本発明の代表的な成分片の合成は、実施例に記述されている。化学式(I’’)〜(I’’’)の構造を有するβ−ストランドミメティック化合物は、前述した分子成分の合成に類似した技術によって製造することができ、成分片に応じて適切な変形が可能である。
分片、第3成分片、および任意に第4成分片を共に組み合わせて公知のペプチド合成技術を用いて行うことができる。さらに具体的に、任意のアミノ酸配列を立体配座的に束縛された化合物のN末端および/またはC末端に添加できる。この目的のために、ミメティックスは、公知の技術によってPAM樹脂のような固体支持体上で合成し(参照:John M. Stewart and Janis D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 1984, Pierce Chemical Comp., Rockford, Ill.)、またはアルコール結合によってシリル連結された樹脂上で合成され得る(参照:Randolph et al., J. Am Chem. Soc. 117:5712-14, 1995)。
ような過程を7回繰り返し行うことにより、約260億(208)個のオクタペプチドか
らなるペプチドライブラリを製造する。
2−クロロトリチルクロライド樹脂(1mmoL/g)とDCE中の溶液Fmoc−R1−アミノ酸(1.5当量)およびDIEA(2当量)を、96ウェルのRobinso
n block(FlexChem)に入れた。反応混合物を常温で12時間振盪した。
前記樹脂はDMF、MeOHで洗浄した後、DCMで洗浄した。
反応前にDMFによって膨潤された樹脂に、DMF中の25%ピぺリジンを加えた。その後、反応混合物を常温で30分間振盪した。このような脱保護工程を繰り返し行い、生成混合物をDMF、MeOHで洗浄した後、DCMで洗浄した。NMP中の4−R2−ア
ミノ−2−Fmoc−アミノ酪酸(1.5当量)、DIC(1.5当量)およびHOBT(1.5当量)の溶液を樹脂に加えた。反応混合物を常温で12時間振盪した後、前記樹脂をDMF、MeOHで洗浄し、その後DCMで洗浄した。
反応前にDMFによって膨潤された樹脂に、DMF中の25%ピぺリジンを加えた。その後、反応混合物を常温で30分間振盪した。このような脱保護工程を繰り返し行い、生成混合物をDMF、MeOHで洗浄した後、DCMで洗浄した。NMP中の2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−5,5−ジメトキシ−ペンタノン酸(1.5当量)、DIC(1.5当量)およびHOBT(1.5当量)の溶液を樹脂に加えた。反応混合物を常温で12時間振盪した。その後、前記樹脂をDMF、MeOHで洗浄した後、DCMで洗浄した。
反応前にDMFによって膨潤された樹脂に、DMF中の25%ピぺリジンを加えた。その後、反応混合物を常温で30分間振盪した。このような脱保護工程を繰り返し行い、生成混合物をDMF、MeOHで洗浄した後、DCMで洗浄した。NMP中の市販で入手可能なR3−酸(1.5当量)、DIC(1.5当量)およびHOBT(1.5当量)の溶
液を前記樹脂に加えた。反応混合物を常温で12時間振盪し、その後、前記樹脂をDMF、MeOHで洗浄した後、DCMで洗浄した。
樹脂を常温で18時間ギ酸(各ウェル当たり1.2mL)で処理した。その後、前記樹脂を濾過によって除去し、濾液をスピードバック(SpeedVac;Servant)を用いて減圧下に濃縮させることにより、オイルの形で生成物を得た。これらの生成物は、50%水/アセトニトリルで希釈し、冷凍させた後、凍結乾燥させた。
本発明の一つの態様、すなわちAが−(CH)−であり、Bが−(CH2)m−(ここで、m=1)、Wが−(C=O)−であり、Xが−NH(C=O)−であり、Yが酸素であり、Zが水素であり(その結果C=ZがCH2を示す)、Lが−C(=O)NHR3であり、n=0、R4が水素であり、R1、R2およびR3は、同一または異なって、アミノ酸側鎖部分またはその誘導体、前記化合物の残部、リンカーおよび固体支持体から独立に選択される化合物の例示である。本発明の態様の様々な実施態様において、R1、R2およびR3は
比較的低分子量部分、すなわち15(メチル)〜1,000g/moLの分子量を有する有機基から独立に選択され、および/またはR1、R2およびR3の少なくとも一つがアミ
ノ酸側鎖またはその誘導体を示す。例えば、表2の化合物において、R3はアスパラギン
酸誘導体を示す。一つの態様において、本発明の化合物は、約440〜750g/moL範囲内の分子量を有する。ここで、表2の化合物は、このような化合物の例を多数提供す
る。
2−クロロトリチルクロライド樹脂(1mmol/g)とDCE中の溶液Fmoc−R1−ベータ−アミノ酸(1.5当量)およびDIEA(2当量)を、96ウェルのRob
ison block(FlexChem)に入れた。反応混合物を常温で12時間振盪
した。前記樹脂をDMF、MeOHおよびDCMで洗浄した。
反応前にDMFによって膨潤された樹脂に、DMF中の25%ピペリジンを加えた。その後、反応混合物を常温で30分間振盪した。このような脱保護工程を繰り返し行い、生成混合物をDMF、MeOHで洗浄した後、DCMで洗浄した。NMP中の4−R2−ア
ミノ−2−Fmoc−アミノ酪酸(1.5当量)、DIC(1.5当量)およびHOBT(1.5当量)の溶液を前記樹脂に加えた。反応混合物を常温で12時間振盪した後、前記樹脂をDMF、MeOHで洗浄した後、さらにDCMで洗浄した。
反応前にDMFによって膨潤された樹脂に、DMF中の25%ピペリジンを加えた。その後、反応混合物を常温で30分間振盪した。このような脱保護工程を繰り返し行った。生成混合物を、DMF、MeOHで洗浄した後、さらにDCMで洗浄した。NMP中の2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−5,5−ジメトキシ−ペンタン酸(1.5当量)、DIC(1.5当量)、およびHOBT(1.5当量)の溶液を前記樹脂に加えた。反応混合物を常温で12時間振盪した後、前記樹脂を、DMF、MeOHで洗浄した後、さらにDCMで洗浄した。
反応前にDMFによって膨潤された樹脂に、DMF中の25%ピペリジンを加えた。そ
の後、反応混合物を常温で30分間振盪した。このような脱保護工程を繰り返し行い、生成混合物を、DMF、MeOHで洗浄した後、さらにDCMで洗浄した。NMP中の市販で入手可能なR3−酸(1.5当量)、DIC(1.5当量)、およびHOBT(1.5
当量)の溶液を前記樹脂に加えた。反応混合物を常温で12時間振盪した後、前記樹脂を、DMF、MeOHで洗浄した後、さらにDCMで洗浄した。
前記樹脂を常温で18時間ギ酸(各ウェル当たり1.2mL)で処理した。その後、前記樹脂を濾過によって除去し、濾液をSpeedVac(Servant)を用いて減圧の下に濃縮させることにより、生成物をオイルの形で得た。これらの生成物は、50%水/アセトニトリルで希釈し、冷凍させた後、凍結乾燥した。
Yが酸素であり、Zが水素であり(その結果、C=ZがCH2を示す)、Lが−C(=O
)NHR3であり、n=0、R4が水素であり、R1、R2およびR3は、同一または異なっ
て、アミノ酸側鎖部分またはその誘導体、分子の残部、リンカーおよび固体支持体から独立に選択される化合物およびこれらの化合物の立体異性体を例示する。本発明の態様の様々な実施態様において、R1、R2およびR3は、比較的低分子量部分、すなわち15(メ
チル)〜1,000g/molの分子量を有する有機基から独立に選択され、および/またはR1、R2およびR3の少なくとも一つがアミノ酸側鎖またはその誘導体を示す。例え
ば、表3の化合物において、R3はグルタル酸誘導体を示す。一つの態様において、本発
明の化合物は、約450〜800g/mol範囲内の分子量を有する。ここで、表3の化合物は、このような化合物の例を多数提供する。
キナーゼ阻害(SH2およびSH3ドメイン抑制を含む)
一つの特徴において、本発明は、温血動物でキナーゼを阻害する方法を提供する。本方法は、キナーゼの阻害に有効な量で本発明の化合物を動物に投与することを含む。キナーゼ(または蛋白質キナーゼとして知られている)は、生体分子(代表的には別の酵素)がリン酸化される反応を触媒する部類の酵素である。1000個程度のキナーゼは、哺乳動物ゲノムにおいてエンコードされると考えられる(Hunter, Cell 50:823-829, 1987)。多
数のキナーゼにより、速いシグナル増幅および多重点における調節を可能にする。
Cell. Biol. 14:2883-2894, 1994)。SH2およびSH3ドメインは、いくつかのキナーゼに存在するものと知られているが、これらのドメインは、別の蛋白質にも存在する。本発明の化合物は、キナーゼまたは別の蛋白質においてSH2−またはSH3−媒介結合を阻害するのに使用できる。
、キナーゼファミリーの大部分の残部を形成する。
つかのsrc−ファミリーキナーゼ(lck、blk、fyn)がB細胞抗原受容体から発生する情報伝達経路に参加し、これにより幾つかの独立した受容体構造体から受け取った刺激を統合するのに役立ち得ることを示す。よって、これらSH2ドメインキナーゼがその認識受容体と相互作用することをブロックする阻害剤は、自己免疫疾患、移植拒否に
おいて有用性を有する免疫抑制剤として、またはリンパ性白血病の場合には抗癌剤だけでなく抗炎症剤として役立ち得るであろう。
PTP1DまたはPTP2Cとしても知られている。SH−PTP1は全ての系列および全ての分化段階の造血性細胞において高度で発現される。SH−PTP1遺伝子は、モスイートン(me)マウス表現型に関与するものと同定されたため、これはその細胞基質との相互作用をブロックする阻害剤の効果を予測する基準を提供する。したがって、SH−PTP1作用の阻害は、分裂促進刺激に対する損傷T細胞反応、減少したNK細胞作用、および上述したような強力な治療適用によってB細胞前駆体の枯渇を生じさせるものと期待される。
TP1のSH2ドメインに結合する本発明の化合物の能力は、文献(Payne et al., P.N.A.S. USA 90:4902-4906, 1993)に開示された処置によって立証することができる。SH2
結合ミメティックスのライブラリは、Songyang et al., Current Biology 4:973-982, 1994の処置によってスクリーニングされることができる。化合物の蛋白質キナーゼの基質または抑制剤として作用する能力を試験するためのSongyang等(Current Biology 4:973-982, 1994)によって提示された処置も参照されたい。
別の特徴において、本発明は、温血動物内のプロテアーゼを阻害する方法を提供する。この方法は、ここに記述されたような一定量の本発明の化合物を動物に投与することを含む。この量は、動物内のプロテアーゼの阻害に効果的である。様々な実施態様において、プロテアーゼはセリンプロテアーゼであり、前記プロテアーゼはトロンビン、因子X、因子IX、因子VII、因XI、ウロキナーゼ、HCVプロテアーゼ、キマーゼトリプター
ゼおよびカリクレインから選択されたセリンプロテアーゼであり、前記プロテアーゼはトロンビンであり、前記プロテアーゼは因子VIIであり、前記プロテアーゼはアスパルチック、システイン、およびメタロプロテアーゼから選択される。
質代謝回転に関与したリソソームシステインプロテアーゼである。上昇した程度の活性は、腫瘍転移(Sloane, B. F. et al., Cancer Metastasis Rev. 9:333-352, 1990)、関節リウマチ(Werb, Z. Textbook of Rheumatology, Keller, W. N.; Harris, W. D.; Ruddy, S.; Sledge, C. S., Eds., 1989, W. B. Saunder Co., Philadelphia, Pa., pp. 300-321)、および筋ジストロフィー(Katunuma and Kominami, Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 108:1-20, 1987)に関係している。
)に作用し、よって、癌、AIDS、アルツハイマー病、およびその他の疾患(調節されていないアポプトーシスが関与)で重要な役割をする(参照:Barr and Tomei, Biotechnol. 12:487-493, 1994)。
クリキシバン、サクイナビルの最近FDA承認によって立証されたように、治療などに有用なものと証明されている。
特定の位置で開裂し、ウィルス複製に必須的なものと考えられる非構造性蛋白質を生産する。したがって、HCVプロテアーゼの抑制剤は、医薬デザインの魅力的な標的であり、且つ大きい治療利点があり得る(Neddermann et al., Biol. Chem. 378:469-476, 1997.)
。
-829, 1975)および補体活性化(Muller-Eberhard, Ann. Rev. Biochem. 44:697-724, 1975)に関連した大きな高度に選択的なファミリーの酵素を形成する。これらプロテアーゼの
配列順序分析は、アミノ酸の挿入を有する同種のトリプシン様核の存在を示したが、これは特異性を変化させ、一般に、他の巨大分子成分との相互作用の原因である(Magnusson et al., Miami Winter Symposia 11:203-239, 1976)。
York, 1967, pp. 143-215)。
1992)。
それぞれの蛋白質は、そのDNA結合ドメインにおいて単一保存システイン(リジンとア
ルギニンの間に挟まれる)を含む。このチオールは、ジスルフィド結合の一部ではないようで、かつその酸化形態においてスルフェン酸またはスルフィン酸として存在することができる。Ref−1、エンドヌクレアーゼDNA治癒活性も有する二機能性核蛋白質は、この調節システインの還元によってAp−1 DNA結合を刺激する。重要なシステイン
がセリンで置き換えられたFos変異体は、AP−1 DNA結合活性において3倍増加
を導出し、かつそれ以上レドックス調節に従わなかった(Okuno et al., Oncogene 8:695-701, 1993)。したがって、転写因子のfosファミリーの少なくとも4つ、junファミリーの3つ、およびATF/CREBファミリーの少なくとも4つはいずれも前記保存システインを含有するので、転写因子のレドックス調節は広く行き渡ったようである。
転写因子の調節に関して、本発明の化合物は、DNAに結合する能力が細胞酸化還元酵素によるシステイン残基の還元によって調節される転写因子を調節する。一つの実施態様において、転写因子はNF−kBである。この実施態様において、本発明の化合物は、免疫および/または炎症性反応の媒介体として活性を有し、あるいは細胞成長を調節するのに役立つ。別の実施態様において、転写因子はAP−1であり、細胞酸化還元酵素はRef−1である。この実施態様において、本発明の化合物は、抗炎症剤および/または抗癌剤として活性を有する。追加の実施態様において、転写因子は、Mybおよび糖質コルチコイド受容体から選択される。本発明の範囲内で調節されることが可能な他の転写因子は、Rel−A、c−Rel、Rel−B、p50およびp52などのNF−kBファミリーのもの;Fos、FosB、Fra−1、Fra−2、Jun、JunBおよびJunDなどのAP−1ファミリーのもの;ATF;CREB;STAT−1、−2、−3、−4、−5および−6;NFAT−1、−2および−4;MAF;甲状腺因子;IRF;Oct−1および−2;NF−Y;Egr−1;およびUSF−43を含む。
別の特徴によれば、本発明は、温血動物のCAAX阻害方法を提供する。本方法は、ここに記述されたような一定量の本発明の化合物を動物に投与することを含む。この量は、動物においてCAAX阻害を提供することに効果的である。
生させる。細胞膜に局所化されるために、Rasはファルネシルトランスフェラーゼ(FTase)によるC末端CAAX配列内のシステインのプレニル化を必要とし、配列CAXXにおいて、「a」は疎水性側鎖を有するアミノ酸と定義され、「X」は別のアミノ酸と定義される。このような翻訳後の変形はその活性に重要である。配列CaaXを有するFTaseのペプチジル阻害剤は、細胞培養および動物全体における腫瘍の成長をブロックまたは遅延させることが示されている(Kohl et al., Science 260:1934-1937, 1993; Buss and Marsters, Chemistry and Biology 2:787-791, 1995)。
別の特徴において、本発明は、クラス1およびクラス2MHC分子への抗原性ペプチドの結合を阻害する方法を提供する。この方法は、抗原性ペプチドと、クラス1またはクラス2のMHC分子の2つの中の一つとを含む組成物に本発明の化合物を接触させることを含む。この化合物は、2種間の結合親和性を減少させるのに有効な量で抗原/分子と接触される。
合物のMHCII分子に結合する能力は、文献「Kwok et al., J. Immunol. 155:2468-
2476, 1995」に提示された処理によって明らかにすることができる。
別の特徴によれば、本発明は、14−3−3ドメインを含む第2ペプチドと第1ペプチドとの結合を阻害する方法を提供し、ここで、第1ペプチドは、第2ペプチドの14−3
−3ドメインに対して結合親和性を有する。この方法は、第2蛋白質の14−3−3ドメインに対して結合親和性を有する(第1)ペプチドを含む組成物に、本発明の化合物を接触させることを含む。
結節硬化合併症(TSC)を有する患者は、脳、心臓、腎臓およびその他の組織における多発性病所障害に典型的には展開する(参照:Gomez, M.R. Brain Dev. 17(suppl):55-57, 1995)。哺乳動物細胞の研究は、TSC1(ハマルチンを発現する)およびTSC2(チュベリンを発現する)の過剰発現が、細胞増殖を消極的に調節し且つG1/S拘束を誘発することを示している(参照: Miloloza, A. et al., Hum. Mol. Genet. 9:1721-1727,
2000)。他の研究は、ハマルチンおよびチュベリンがβ−カテニン分解複合体の水準で作用し、さらに具体的には、これら蛋白質がβ−カテニン分解複合体に関係することにより、βカテニン安定性および活性を消極的に調節することを示している(参照:Mak, B.C., et al. J. Biol. Chem. 278(8):5947-5951, 2003)。β−カテニンは、膜−結合カドヘリ
ンファミリーのメンバーとの結合によって細胞接着に関係し、かつWnt/Wingless経路の主要成分として細胞増殖および分化に関係する95−kDa蛋白質である(参
照: Daniels, D.L., et al., Trends Biochem. Sci. 26:672-678, 2001)。この経路の破損は、ヒトおよび齧歯動物において腫瘍原性であることが示された。本発明は、βカテニン活性、特に他の蛋白質との相互作用を調節し、よってTSCの治療に使用することが可能な化合物を提供する。
実施例
製造実施例および実施例において、下記の略字が使用される:
BMS:ボロンジメチルスルフィド
CbzOSu:ベンジルオキシカルボニルN−ヒドロキシスクシンイミド
DIC:1,3−ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA:N、N−ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA:N、N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:N、N−ジメチルアミノピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EA:酢酸エチル
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EDCI:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
FmocOsu:9−フルオレニルオキシカルボニルN−ヒドロキシスクシンイミド
HATU:[2−(1H−9−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェイト]
Hex.:ヘキサン
HOBT:N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
MC:塩化メチレン
MeOH:メタノール
−OBn:−O−ベンジル
PPTS:ピリジニウム−p−トルエンスルホネート
PyBOP:ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェイト
p−TsOH:p−トルエンスルホン酸
THF:テトラヒドロフロン
TLC:薄層クロマトグラフィ
製造実施例1
(1)ナフタレン−2−カルボン酸アミドの製造
、濃縮することにより、標題化合物(13g)を白い固体として得た。
TLCシステム1:MC/MeOH=90:10v/v Rf=0.23
(1)1H−インドール−2−カルボン酸アミドの製造
室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗塩化アシルをMC(20mL)で希釈し、ここに水酸化アンモニウム水溶液(7mL)を氷浴中で冷却させて滴下した。1時間攪拌の後、沈殿した生成物を吸引ろ過によって収集し、ヘキサンで粉末にし、乾燥させて標題の化合物を得た。これはそれ以上の精製なしに次の段階に使用された。
縮することにより、標題化合物(0.28g)を黄色固体として得た。
TLCシステム1:MC/MeOH=90:10v/v Rf=0.15
(1)2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−オキソ−酪酸ベンジルエステルの製造
Rf:ヘキサン/EA(2/1)中で0.29
(2)2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジメトキシ−酪酸ベンジルエステルの製造
(3)2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジメトキシ−酪酸の製造
0℃で非常に注意深くpH4〜5に酸性化し、再度EAで抽出した。有機層を合わせ、濃縮することにより、標題化合物Z−Asp−OBnアセタール(0.27g)を淡黄色のオイルの形で得た。
TLCシステム1:ヘキサン/EA=20:10v/v Rf=0.10
常に注意深く酸性化し、再度EAで抽出した。有機層を合わせ、濃縮することにより、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィによって精製することにより、標題化合物(1.5g)を泡沫状固体の形で得た。
Rf:Hex./EA(2/1)中で0.15。
(1)2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタジオン酸の製造
Fを加え、室温で2時間攪拌した後、濾過によって2相溶液を得た。有機層を分離し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィによって精製することにより、標題化合物(0.7g)を無色オイルの形で得た。
攪拌した。出発物質が完全に消失した後、反応混合物を蒸発によって濃縮し、その後水/EAによって希釈した。水層を分離し、1N HClによって0℃で非常に注意深くpH
4〜5に酸性化した後、再度EAで抽出した。有機層を合わせ、濃縮することにより、標題化合物(0.35g)を無色オイルの形で得た。
5に非常に注意深く酸性化した後、再度EAで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。こ
れにより、標題化合物(0.19g)を無色オイルの形で得た。
(1)2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メトキシカルボニル−アミノ−酪酸の製造
NaOH(2.75g、68.75mmoL、5当量)をpH>11となるまでゆっくり加え、ここにトルエン(50mL)中のクロロギ酸メチル(2.6g、27.5mmoL、2当量)を加えた。生じた反応混合物を2時間攪拌した。TLC確認のために、少量の水相を取り出して1N HClによって酸性化した。TLCによって反応終結を確認した
後、有機相を分離し、水相を10%HCl溶液で酸性化し、EA(5mL×2)によって抽出した。有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。これにより、粗生成物(3.277g、11.86mmoL、86%)を無色オイルの形で得た。
乾燥させ、真空中で濃縮して残留物を得た。これをEAおよびn−ヘキサンの添加で固体化し、カラムクロマトグラフィによって精製することにより、標題化合物(620mg、1.7mmoL、43%)を白色固体の形で得た。
後、反応溶液を真空中で濃縮して乾燥させることにより、標題化合物を白色固体の形で得た。
リミジン−2−オン
(A)N−ベンジル−3−[3−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル]−3メチル−チオウレイド)−プロピオンアミドの製造
層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮することにより、オイル状の残留物を得た。
溶液、蒸留水、飽和NaHCO3溶液、蒸留水、および飽和NaCl溶液で洗浄した。有
機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮することにより、オイル状の残留物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=5/2)によって精製することにより、純粋な生成物を得た。
(A)N−ベンジル−3−[3−ベンジル−(3,3−ジエトキシ−プロピル)−チオウレイド]−プロピオンアミドの製造
Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより、オイル状の残留物を得た。この生成物をジクロロメタンに溶解させ、0℃で10分間2−(N−ベンジル−1−アミノ−3,3−ジエトキシプロパン)(0.9当量)で処理した。その反応混合物を室温で温め、さらに6時間攪拌した。生じた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%KHSO4溶液、蒸留水
および飽和NaHCO3溶液、蒸留水および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮することにより、オイル状の残留物を得た。この粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=2/1)によって精製することにより、純粋な生成物を得た。
(A)N−ベンジル−3−[3−ベンジル−(3,3−ジトエキシ−プロピル)−チオウレイド]−プロピオンアミドの製造
Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより、オイル状の残留物を得た。この生成物を、ジクロロメタンに溶解させ、0℃で10分間2−(N−ベンジル−1−アミノ3,3−ジエトキシプロパン(0.9当量)で処理した。その反応混合物を、室温で温め、さらに4時間攪拌した。生じた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%KHSO4溶液、蒸留水
、飽和NaHCO3溶液、蒸留水および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮することにより、オイル状の残留物を得た。この粗生成物をカラムク
ロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=2/1)によって精製することにより、純粋な生成物を得た。
(A)(3−ブロモ−1−メトキシプロパン−1−オキシ)連結ArgoGel樹脂の製造
ジクロロエタン(5mL)中の3−ブロモ−1,1−ジメトキシプロパン(700mg、3.84mmoL)溶液を加え、EtOH/EDCを除去し続けながら、その混合物を4時間還流し続けた。その後、樹脂をDMFおよびジオキサンで洗浄し、凍結乾燥を行って所望の生成物を得た。
り、標題化合物を得た。
(A)2−イソチオシアナト−琥珀酸1−ベンジルエステル4−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルの製造
加えた後、2時間攪拌してBoc保護基を除去した。反応終結の後、その溶液を蒸発乾固させた。アミンのHCl塩をMCおよびN−メチルモルホリンで希釈し、チオホスゲン(1.2当量)を約0℃で加えた。反応完結の後、前記混合物を10%KHSO4溶液、蒸
留水、飽和NaHCO3、蒸留水および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮することにより、オイル状の残留物を得た。この粗生成物をカラムク
ロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=1/1)で精製することにより、純粋な標題生成物を得た。
カルボン酸ベンジルエステル
(A)[3−[3−ベンジル−3−(3,3−ジエトキシ−プロピル)−チオウレイド]−プロピル]−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
、0℃で10分間N−ベンジル−1−アミノ−3,3−ジエトキシプロパン(0.9当量)で処理し、その後室温まで温め、さらに6時間攪拌した。生じた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%KHSO4溶液、水、飽和NaHCO3、水、および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮することにより、オイル状の残留物を得たが、これをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=2/1)で精製することにより、純粋な標題生成物を得た。
(A)[アセチル−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミノ]−酢酸の製造
した。生じた反応混合物を減圧下で濃縮してオイル状の残留物を得たが、これをMCに溶解させ、飽和NaHCO3溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮することにより、オイル状の残留物を得、これをMCに溶解させ、
0℃でトリエチルアミン(3当量)および塩化アセチル(1.1当量)で処理した。
浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮することにより、オイル状の残留物を得たが、これをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル)によって精製することにより、純粋な生成物を得た。この生成物を10%Pd/CおよびH2含有バルーンで加水
素分解して標題化合物を得、これはそれ以上の精製なしに次の工程で使用された。
(A)[1−(1−ベンジルカルバモイル−3−メトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル)−3,3−ジメトキシ−プロピル]−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
SO4で乾燥させ、濃縮させることにより、オイル状の残留物を得、これをカラムクロマ
トグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル)によって精製することにより、標題生成物を得た(50mg、収率:35%)。
−ピロロ[1,2−a]ピリミジン−1−カルボン酸メチルエステルの製造
実施例9の方法論を示す合成スキームは図3に示した。
2−クロロトリチルクロライド樹脂(200mg、1mmoL/g)ならびにDCE(2mL)中のFmoc−アラニン(1.5当量、市販で入手可能)およびDIEA(2当量)の溶液をねじぶた付きバイアルに仕込んだ。この反応混合物を室温で12時間振盪した。樹脂を濾過によって集め、DMF、MeOHによって洗浄した後、DCMで洗浄して第1成分片を得た。
に加えた。反応混合物を室温で12時間振盪した後、前記樹脂をDMF、MeOHで洗浄し、その後DCMで洗浄した。
実施例10の方法論を示す合成スキームは、図4に示した。
2−クロロトリチルクロライド樹脂(200mg、1mmoL/g)ならびにDCE(2mL)中のFmoc−ベータ−アラニン(1.5当量)およびDIEA(2当量)の溶液をねじぶた付きバイアルに仕込んだ。この反応混合物を室温で12時間振盪した。樹脂を濾過によって集め、DMF、MeOHによって洗浄した後、DCMで洗浄して第1成分片を得た。
の後、その反応混合物を室温で30分間振盪した。前記脱保護工程を繰り返し行った。次いで、その生成物混合物をDMF、MeOHで洗浄した後、DCMで洗浄した。NMP中の市販で入手可能な安息香酸(1.5当量)、DIC(1.5当量)およびHOBT(1.5当量)溶液を樹脂に加えた。反応混合物を室温で12時間振盪した後、その樹脂をDMF、MeOHで洗浄し、その後DCMで洗浄した。
Claims (5)
- 下記構造を有する化合物:
Wは、−(C=O)−または存在せず;
R1は、C 6 -12アリール、C1-12アルキルまたは−ORであり、ここで、Rは、C1-12アルキルまたはC7-12アリールアルキルであり、
R2は、置換フェニル(ここで、置換基はハロゲン、ニトロおよびC1-3アルコキシの1個またはそれ以上から独立に選択される);ベンジル、置換ベンジル(ここで、置換基は、ハロゲン、C1-3アルコキシ、ニトロおよびヒドロキシルの1個またはそれ以上から独立に選択される);ナフチル;ピリジルC1-4アルキル;置換ピリジルC1-4アルキル(ここで、置換基はハロゲンの1個またはそれ以上から独立に選択される);C7-12アリールアルキル;C1-12アルキル;2−チエニルメチル;ピラン−2−オン−5−メチル、ピラン−2−オン−4−メチル;クロメン−2−オン−3−メチル;ピペロニル;N−ベンゾイルアミノエチル;アセトキシメチル;メトキシメチル;2−エチルデカニル;ピラジン−2−メチル;1−ブテニル、4−ブテニル;シアノメチル;または2,4−ペンタジエニルであり、
R3は、−CH(Ra)COOHまたは−CH2CH(Ra)COOHであり、
ここで、R 3 が−CH(Ra)COOHの場合、Raは、メチル、イソプロピル、イソブチル、2−メチルプロピル;ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、4−フェニルベンジル、4−NO 2 −ベンジル、3,4−Cl 2 −ベンジル、4−メチルベンジル、4−F−ベンジル、3,4−F 2 −ベンジル、2−Cl−ベンジル、4−Cl−ベンジル;メチルチオエチル;シクロヘキシルメチル;2−ヒドロキシエチル;1−ナフチルメチル;またはシクロヘキシル;であり、
R 3 が−CH 2 CH(Ra)COOHの場合、Raは、プロピル、イソブチル、メチル;ベンジル、4−Br−ベンジル、4−F−ベンジル;フェニルプロピル;アミノ;3−プロペニル;エタン酸、プロピオン酸;4−ビニルベンジル;またはピペロニルメチルである。 - Wが−(C=O)−であり、R3が−CH(Ra)COOHである請求項1に記載の化合物。
- Wが存在せず、R3が−CH2CH(Ra)COOHである請求項1に記載の化合物。
- R1が、フェニル、メトキシ、ベンジルオキシまたはメチルであり、
R2が、2,4,5−トリメトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−ニトロ−5−クロロフェニル、3,4−Cl2−フェニル;ベンジル、4−メトキシベンジル、3,4−Cl2−ベンジル、4−ニトロベンジル、3−ヒドロキシベンジル;1−ナフチル;4−ピリジルメチル;4−(2,5−Cl2−ピリジル)メチル、3−(2,6−Cl2−ピリジル)メチル;1−ナフチルメチル、フェニエチル;エチル;2−チエニルメチル、ピラン−2−オン−5−メチル;クロメン−2−オン−3−メチル;ピペロニル;N−ベンゾイルアミノエチル;アセトキシメチル;メトキシメチル;2−エチルデカニル;ピラジン−2−メチル;1−ブテニル;シアノメチル;または2,4−ペンタジエニルである請求項2に記載の化合物。 - R1が、フェニル、メトキシ、またはベンジルオキシであり、
R2が、2,4,5−トリメトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−NO2−5−Cl−フェニル;ベンジル、4−メトキシベンジル、3,4−Cl2−ベンジル、3−ヒドロキシベンジル、4−NO2−ベンジル;1−ナフチル;4−ピリジルメチル;3−(2,6−Cl2−ピリジル)メチル;1−ナフチルメチル、フェネチル;エチル;ピラン−2−オン−4−メチル;ピペロニル;N−ベンゾイルアミノエチル;2,4−ペンタジエニル;クロメン−2−オン−3−メチル;メトキシメチル;2−エチルデカニル;ピラジン−2−メチル;4−ブテニル;またはシアノメチルである請求項3に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US2003/017188 WO2004108731A1 (en) | 2003-05-30 | 2003-05-30 | Beta-strand mimetics and method relating thereto |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006526568A JP2006526568A (ja) | 2006-11-24 |
JP4546923B2 true JP4546923B2 (ja) | 2010-09-22 |
Family
ID=33509890
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005500617A Expired - Fee Related JP4546923B2 (ja) | 2003-05-30 | 2003-05-30 | ベータストランドミメティックスおよびこれに関連した方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1646633B1 (ja) |
JP (1) | JP4546923B2 (ja) |
KR (1) | KR101018453B1 (ja) |
CN (1) | CN1802378A (ja) |
AT (1) | ATE428713T1 (ja) |
AU (1) | AU2003249672B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0318325B8 (ja) |
CA (1) | CA2527375C (ja) |
DE (1) | DE60327263D1 (ja) |
ES (1) | ES2323172T3 (ja) |
NZ (1) | NZ543790A (ja) |
WO (1) | WO2004108731A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005077040A2 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Rensselaer Polytechnic Institute | Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis (als) |
US20120296067A1 (en) | 2010-02-03 | 2012-11-22 | Prism BioLab Co., Ltd. | Compound capable of binding to naturally occurring denatured protein, and method for screening for the compound |
JP6434678B2 (ja) * | 2016-12-21 | 2018-12-05 | 日本たばこ産業株式会社 | 7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の製造方法及びその合成中間体 |
LT3655395T (lt) * | 2017-07-20 | 2022-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((1r,2s,sr)-5-(tret-butilamino)-2-((s)-3-(7-tret-butilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ilamino)-2-oksopirolidin-1-il)cikloheksil)acetamido gamybos būdas |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2948535A1 (de) * | 1979-12-03 | 1981-06-25 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Dichloracetamide, herbizide mittel, die acetanilide als herbizide wirkstoffe und diese dichloracetamide als antagonistische mittel enthalten, sowie ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses |
DE3120859A1 (de) * | 1981-05-26 | 1982-12-23 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Dihalogenacetamide, verfahren zu ihrer herstellung und herbizide mittel, die acetanilide als herbizide wirkstoffe und diese dihalogenacetamide als antagonistische mittel enthalten |
WO2002092010A2 (en) * | 2001-05-16 | 2002-11-21 | Molecumetics, Ltd. | Reverse-turn mimetics and methods relating thereto |
-
2003
- 2003-05-30 JP JP2005500617A patent/JP4546923B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-30 WO PCT/US2003/017188 patent/WO2004108731A1/en active Application Filing
- 2003-05-30 KR KR1020057022847A patent/KR101018453B1/ko active IP Right Grant
- 2003-05-30 AT AT03817163T patent/ATE428713T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-05-30 EP EP03817163A patent/EP1646633B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-30 ES ES03817163T patent/ES2323172T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-30 DE DE60327263T patent/DE60327263D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-30 NZ NZ543790A patent/NZ543790A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-30 BR BRPI0318325A patent/BRPI0318325B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-30 AU AU2003249672A patent/AU2003249672B2/en not_active Ceased
- 2003-05-30 CN CNA038268167A patent/CN1802378A/zh active Pending
- 2003-05-30 CA CA2527375A patent/CA2527375C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20060056896A (ko) | 2006-05-25 |
BR0318325A (pt) | 2006-07-18 |
BRPI0318325B1 (pt) | 2019-06-04 |
AU2003249672B2 (en) | 2008-03-06 |
JP2006526568A (ja) | 2006-11-24 |
BRPI0318325B8 (pt) | 2021-05-25 |
CA2527375A1 (en) | 2004-12-16 |
ES2323172T3 (es) | 2009-07-08 |
EP1646633B1 (en) | 2009-04-15 |
ATE428713T1 (de) | 2009-05-15 |
AU2003249672A1 (en) | 2005-01-04 |
CN1802378A (zh) | 2006-07-12 |
CA2527375C (en) | 2010-08-10 |
EP1646633A1 (en) | 2006-04-19 |
NZ543790A (en) | 2009-09-25 |
WO2004108731A1 (en) | 2004-12-16 |
KR101018453B1 (ko) | 2011-03-02 |
DE60327263D1 (de) | 2009-05-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4387793B2 (ja) | 逆向ターンミメティックおよびそれに関連した方法 | |
AU732174B2 (en) | Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors | |
AU712581B2 (en) | Beta-sheet mimetics and use thereof as inhibitors of biologically active peptides or proteins | |
US6245764B1 (en) | β-sheet mimetics and use thereof as inhibitors of biologically active peptides or proteins | |
US6372744B1 (en) | β-sheet mimetics and methods relating to the use thereof | |
US7662960B2 (en) | Beta-strand mimetics and method relating thereto | |
JP4546923B2 (ja) | ベータストランドミメティックスおよびこれに関連した方法 | |
AU748887B2 (en) | Beta-sheet mimetics and methods relating to the use thereof | |
RU2333213C2 (ru) | Бета-цепочечные миметики и относящиеся к ним способы | |
US7511039B2 (en) | β-sheet mimetics and use thereof as inhibitors of biologically active peptides or proteins | |
CN101805340A (zh) | β-链模拟物及其相关方法 | |
US20030191109A1 (en) | Beta-sheet mimetics and use thereof as inhibitors of biologically active peptides or proteins | |
AU733205B2 (en) | Beta-sheet mimetics and use thereof as inhibitors of biologically active peptides or proteins | |
EP1661566A2 (en) | Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100210 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100316 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100513 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100608 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100702 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130709 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4546923 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |