KR101018453B1

KR101018453B1 - 베타-가닥 유사체 및 이와 관련된 방법

Info

Publication number: KR101018453B1
Application number: KR1020057022847A
Authority: KR
Inventors: 마이클 칸; 마사카츠 에구치; 문성환; 정재욱
Original assignee: 주식회사 중외제약
Priority date: 2003-05-30
Filing date: 2003-05-30
Publication date: 2011-03-02
Also published as: BR0318325A; WO2004108731A1; CN1802378A; BRPI0318325B1; DE60327263D1; CA2527375C; KR20060056896A; EP1646633A1; CA2527375A1; NZ543790A; ES2323172T3; ATE428713T1; AU2003249672B2; JP4546923B2; JP2006526568A; BRPI0318325B8; EP1646633B1; AU2003249672A1

Abstract

생물학적 활성 펩티드와 단백질의 β-가닥 부위의 2차 구조를 모방한 입체형태적으로 제한된 화합물이 기술되었다. 그러한 β-가닥 유사체 구조는 많은 분야에서 유용하며, 이는 진단 및 치료제로서의 용도를 포함한다. 본 발명의 β-가닥 유사체 구조를 포함하는 라이브러리 및 생물학적 활성 구성원들을 식별하기 위한 스크리닝을 기술하고 있다.

생물학적 활성 펩티드, 단백질의 β-가닥 부위

Description

베타-가닥 유사체 및 이와 관련된 방법{Beta-strand mimetics and method relating thereto}

본 발명은 β-가닥 유사 구조체, 이와 관련된 화학 라이브러리(chemical library) 및 그의 용도에 관한 것이다.

치료제로서 가능한 활성을 위한 분자의 무작위 스크리닝(random screening)은 다년간 수행되어져 왔고 그 결과로 수많은 중요한 약들이 발견되었다. 분자생물학과 전산화학의 발전으로 인해 "합리적인 약의 설계(rational drug design)"이라 명명되었던 분야에 대한 관심이 증가되었지만, 이러한 기술은 처음에 예상했던 것만큼 빠르거나 신뢰할 수 있다고 입증되지 못했다. 따라서 최근에는 무작위 약물 스크리닝에 관심이 재개되었고 무작위 약물 스크리닝으로 복귀하고 있다. 이를 위하여, 조합화학(combinational chemistry)의 라이브러리들의 개발을 기초로 하는 새로운 기술 분야와 생물학적 활성구성원(member)을 조사하기 위한 상기 라이브러리 스크리닝(screening)분야에서 특별한 진전이 이루어져 왔다.

일반적으로, 조합화학의 라이브러리들은 단순한 분자의 집합체이다. 이러한 라이브러리들은 라이브러리에 있는 화학적 종(species) 뿐만 아니라 라이브러리의 구성원(members)들을 발생시키거나 관심 있는 생물학적 표적과 상호 반응하여 구성 원들을 동정(identify)하기 위해 사용하는 방법으로 다양해진다. 이 분야는 아직 초기 단계이지만, 라이브러리를 발생시키고 이를 스크리닝 하는 방법은 이미 상당히 다양하고 복잡하다. 예를 들면, 다양한 조합화학의 라이브러리의 최근 논문들에서는 표지되거나 표지되지 않은 라이브러리의 구성원 모두의 사용을 포함하여, 수많은 기술이 밝혀지고 있다 [참조: Dolle, J. Com. Chem ., 2(3): 383-433, 2000; Janda, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 91:10779-10785, 1994).

초기에는, 조합화학의 라이브러리들이 일반적으로 펩티드 또는 뉴클레오티드 기원의 구성원으로 제한되었다. 이를 위해 Houghten 등의 기술은 분열 합성 기술을 통해 가용성 결합 펩티드 라이브러리를 조립하기 위한 "이중-한정 반복" 방법으로 명명되는 실시예를 예시한다 (Nature (런던) 354:84-86, 1991; Biotechniques 13:412-421, 1992; Bioorg. Med . Chem . Lett. 3:405-412, 1993). 이 기술에 의해 수천만의 구성원을 포함하는 가용성 펩티드 라이브러리가 얻어졌다. 이러한 라이브러리는 메티오닌- 및 류신-엔케팔린과 같은 아편계(opioid) 펩티드의 동정에 효과적인 것으로 나타났으며 (Dooley and Houghten, Life Sci . 52, 1509-1517, 1993), 또한 N-아실레이티드 펩티드 라이브러리는 강력한 아편계(opioid) 길항제인 에세탈린을 동정하는데 사용되었다 (Dooley 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 90:10811-10815, 1993). 더욱 최근에, 모든 D-아미노산 아편계(opioid) 펩티드 라이브러리가 뮤("μ") 아편계(opioid) 수용체에 대한 진통작용을 위해 구성되었고 스크리닝하였다 (Dooley 등, Science 266:2019-2022, 1994).

펩티드 및 뉴클레오티드 기원의 구성원을 포함하는 조합 라이브러리들이 매 우 중요한 의미를 갖지만, 여전히 다른 기원의 구성원을 포함하는 라이브러리의 필요성이 존재한다. 예를 들면 거대하게 확장된 전통적인 펩티드 라이브러리는 단지 라이브러리 구성원을 발생시키기 위해 아미노산 서열을 다양하게 한 것이다. 펩티드의 2차 구조가 생물학적 활성에 중요하다는 것은 잘 인지되어 있지만, 이러한 펩티드 라이브러리는 라이브러리 구성원들에게 제한된(constrained) 2차 구조를 부여하지 못한다.

이를 위하여, 일부 연구자들은 더 제한된 이차구조를 제공하기 위하여 다이설파이드 브릿지로 펩티드를 고리화시켰다 (Tumelty 등, J. Chem . Soc . 1067-68, 1994; Eichler 등, Peptide Res. 7:300-306, 1994). 그러나 이러한 고리화된 펩티드(cyclized peptide)는 일반적으로 매우 가변적이고 생체 이용률이 매우 낮다. 따라서 제한적으로만 성공하였다.

더욱 최근에는, 생물학적으로 활성이 있는 단백질이나 펩티드에서 발견되는 리버스-턴(reverse-turn)의 2차 구조와 매우 밀접하게 유사한 비-펩티드 화합물이 개발되었다. 예를 들면, 칸(Kahn)의 미국특허 5,440,013호 및 공개된 PCT공보 WO 94/03494에는 리버스-턴의 3차 구조를 모방한 입체형태적으로 제한된, 비-펩티드 화합물이 기술되어 있다.

입체 형태적으로 제한된 펩티드 유사체의 합성 및 동정 기술에 있어 상당한 진보가 있었지만, 펩티드의 2차 구조를 모방한 작은 분자에 대한 개발의 필요성은 당해분야에 여전히 존재하고 있다. 또한 당해 분야에서 이러한 구성원을 포함하는 라이브러리 뿐만 아니라 관심 있는 표적, 특히 생물학적 표적에 대한 라이브러리 구성원을 합성하고 스크리닝하여 생활성(bioactive) 라이브러리 구성원을 동정하는 기술이 요구되고 있다. 예를 들면, 칸의 미국특허 5,929,237호 및 이의 일부계속 미국특허 6,013,458호에는 생물학적으로 활성인 펩티드 및 단백질의 리버스-턴 부위의 2차 구조를 모방한 입체형태적으로 제한된 화합물이 기술되어 있다.

본 발명은 또한 이러한 필요성을 충족하고, 생물학적으로 활성이 있는 펩티드 및 단백질의 β-가닥 구조의 2차 구조를 모방한 입체형태적으로 제한된 화합물을 제공함으로써 이와 관련된 추가의 이점을 제공한다.

간략하게, 본 발명은 생물학적 활성 펩티드와 단백질의 β-가닥 구조의 2차 구조를 모방한 입체형태적으로 제한된 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 라이브러리는 물론 그의 합성과 스크리닝을 기술하고 있다.

본 발명의 화합물은 다음 화학식(I)을 갖는 화합물 및 그의 이성질체이다:

상기 식에서,

A는 -(CH)-, -N- 또는 -CH₂-N-이고, B는 -(C=O)- 또는 -(CH₂)_m-이고, W는 -(C=O)-, -Y(C=O)-, -NH(C=O)-, 또는 부존재하고, X는 -NH-, -NH(C=O)- 또는 부존재하고, Y는 산소 또는 황이고, Z는 산소 또는 수소이고, L은 수소, R₅, -C(O)NHR₃ 또는 그의 균등물이고, n=0 또는 1, 그리고 m=1 또는 2; R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 동일하거나 상이하고 또한 수소, 아미노산 측쇄 부분 또는 그의 유도체, 링커(linker) 및 고체 지지체(solid support)로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 하나의 실시태양에서, X가 부존재하고, A가 -N-이고, B가 -(C=O)-이고, L이 -C(O)NHR₃이고, 또한 다른 그룹이 화학식(I)에서 상기 정의된 바와 같아서, 본 발명의 화합물이 다음 화학식(I')의 구조를 갖는다:

임의로, W는 부존재하며 또는 Z는 산소이다.

본 발명의 하나의 실시태양에서 X가 부존재하고, A가 -N-이고, B가 -(CH₂)_m-이고, L이 -C(O)NHR₃이고, 또한 다른 그룹이 화학식(I)에서 상기 정의된 바와 같아서, 본 발명의 화합물이 다음 화학식(I'')의 구조를 갖는다:

임의로, W는 부존재하고 또는 Z는 산소이다.

본 발명의 하나의 실시태양에서 X가 -NH-이고, A가 -(CH)-이고, B는 -(CH₂)_m-이고, L이 -C(O)NHR₃이고, 또한 다른 그룹이 화학식(I)에서 상기 정의된 바와 같아서, 본 발명의 화합물이 다음 화학식(I''')의 구조를 갖는다:

임의로, Z는 산소이고 W는 부존재이다.

본 발명의 하나의 실시태양에서 A가 -CH₂-N-이고, B가 -(CH₂)_m-이고, L이 -C(O)NHR₃이고, 또한 다른 그룹이 화학식(I)에서 상기 정의된 바와 같아서 본 발명의 화합물은 다음 화학식(I'''')의 구조를 갖는다:

임의로, Y는 산소 및/또는 W는 부존재이며, 및/또는 Z는 산소이다.

본 발명은 또한 상기 화학식(I), (I'), (I''), (I''') 및 (I'''')의 구조를 갖는 화합물을 포함하는 라이브러리뿐만 아니라 이러한 라이브러리의 합성 방법, 및 생물학적으로 활성인 화합물을 동정하기 위해 상기 라이브러리를 스크리닝하는 방법에 관한 것이다. 약제학적으로 허용되는 운반체 또는 희석제와 조합된 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물도 또한 기술되어 있다.

본 발명의 이들 및 다른 양상들은 첨부된 도면과 다음의 발명의 상세한 설명을 참고하면 더욱 분명해 질 것이다.

생물학적으로 활성인 펩티드 및 단백질의 β-가닥 부위의 2차 구조를 모방한 입체형태적으로 제한된 화합물이 기술된다. 이러한 β-가닥 유사 구조체는 진단제 및 치료제로서의 용도를 포함한 광범위한 분야에 걸쳐 유용성을 갖는다. 본 발명의 β-가닥 유사 구조체를 포함하는 라이브러리는 물론 생물학적으로 활성인 구성원을 동정하기 위해 상기 라이브러리를 스크리닝하는 방법이 기술된다.

하나의 관점에서, 본 발명은 β-가닥 유사 구조체 및 β-가닥 유사 구조체을 포함하는 화학적 라이브러리에 관한 것이다. 본 발명의 β-가닥 유사 구조체는 진단제, 예방제 및/또는 치료제로서의 사용을 포함하여 (그러나 이로 제한되지 않음), 생활성제로 유용하다. 본 발명의 β-가닥 유사 구조체는 이러한 활성제의 동정에 유용한다. 본 발명의 실시에서, 라이브러리는 수십 개 내지 수백 수천 개 (또는 그 이상)의 개별적인 β-가닥 유사 구조체을 포함한다. (또한 이하에서는 "구성원들(members)"이라고 지칭한다).

본 발명의 하나의 실시 태양에서는 다음 화학식(I)을 갖는 β-가닥 유사 구조체 및 그의 이성질체를 갖는 구조체가 기술된다:

상기 식에서,

A는 -(CH)-, -N- 또는 -CH₂-N-이고, B는 -(C=O)- 또는 -(CH₂)_m-이고, W는 -(C=O)-, -Y(C=O)-, -NH(C=O)-, 또는 부존재하고, X는 -NH-, -NH(C=O)- 또는 부존재하고, Y는 산소 또는 황이고, Z는 산소 또는 수소이고 (Z가 수소이면 C=Z는 CH₂를 나타냄), L은 수소이고, R₅, -C(O)NHR₃ 또는 그의 균등물이고, n=0 또는 1, 그리고 m=1 또는 2; R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 동일하거나 상이하고 또한 수소, 아미노산 측쇄 부분 또는 그의 유도체 , 링커(linker) 및 고체 지지체(solid support)로부터 독립적으로 선택된다.

하나의 실시태양에서, R₁, R₂, R₃, R₄, 및 R₅는 아미노C₂ _- ₅알킬, 구아니디노C₂ _- ₅알킬, C₁ _- ₄알킬구아니디노C₂ _- ₅알킬, 디C₁ _- ₄알킬구아니디노C₂ _- ₅알킬, 아미디노C₂ _- ₅알킬, C_1-4알킬아미디노C_2-5알킬, 디C₁ _- ₄알킬아미디노C₂ _- ₅알킬, C₁ _- ₃알콕시, 페닐, 치환된 페닐 (여기서 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₃알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 벤질, 치환된 벤질 (여기서 벤질 상의 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C₁ _- ₄알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₃알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 나프틸, 치환된 나프틸 (여기서 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₃알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 비스-페닐 메틸, 치환된 비스-페닐 메틸 (여기서 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C₁ _- ₄디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₃알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 피리딜, 치환된 피리딜, (여기서 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₃알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 피리딜C₁ _- ₄알킬, 치환된 피리딜C₁ _- ₄알킬 (여기서 피리딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₃알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 피리미딜C₁ _- ₄알킬, 치환된 피리미딜C₁ _- ₄알킬 (여기서 피리미딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₃알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 트리아진-2-일-C₁ _- ₄알킬, 치환된 트리아진-2-일-C₁ _- ₄알킬 (여기서 트리아진 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₃알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 이미다졸C₁ _- ₄알킬, 치환된 이미다졸 C₁ _- ₄알킬 (여기서 이미다졸 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₃알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 이미다졸리닐C₁ _- ₄알킬, N-아미디노피페라지닐-N-C_0-4알킬, 하이드록시C₂ _- ₅알킬, C₁ _- ₅알킬아미노C₂ _- ₅알킬, C₁ _- ₅디알킬아미노C₂ _- ₅알킬, N-아미디노피페리디닐C_1-4알킬 및 4-아미노사이클로헥실C₀ _- ₂알킬로부터 독립적으로 선택된다.

하나의 실시 태양에서, R₁, R₂, 및 R₃는 동일하거나 상이하며 화합물의 잔여부분을 나타내고, R₄는 아미노산 측쇄 부분 또는 이의 유도체로부터 선택된다. 또 하나의 실시 태양에서, L은 -C(=O)NHR₃를 나타내고,R₁, R₂, 및 R₃는 동일하거나 상이하며 화합물의 잔여부분 또는 그 유도체를 나타내고, R₄는 수소이다.

여기서 사용되는 용어 "아미노산 측쇄 부분"는 표 1에 나타낸 천연 아미노산 측쇄 부분을 포함하여 (이로 제한되지 않음) 천연 단백질에 존재하는 임의의 아미노산 측쇄 부분을 나타낸다. 본 발명의 다른 천연아미노산 측쇄 부분은 3,5-디브로모티로신, 3,5-디아이오도티로신, 하이드록시라이신, γ-카르복시글루타메이트, 포스포티로신 및 포스포세린의 측쇄 부분을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 그 외에, 글리코실레이티드 트레오닌, 세린 및 아스파라긴을 포함하는 (그러나 이로 제한되지 않음) 글리코실레이티드 아미노산의 측쇄 부분이 본 발명의 실시에 사용될 수도 있다.

아미노산 측쇄부분 (amino acid side chain moiety)	아미노산
-H	글리신
-CH₃	알라닌
-CH(CH₃)₂	발린
-CH₂CH(CH₃)₂	류신
-CH(CH₃)CH₂CH₃	이소류신
-(CH₂)₄NH₃ ⁺	라이신
-(CH₂)₃NHC(NH₂)NH₂ ⁺	아르기닌
	히스티딘
-CH₂COO^-	아스파르트산
-CH₂CH₂COO^-	글루탐산
-CH₂CONH₂	아스파라긴
-CH₂CH₂CONH₂	글루타민
	페닐알라닌
	티로신
	트립토판
-CH₂SH	시스테인
-CH₂CH₂SCH₃	메티오닌
-CH₂OH	세린
-CH(OH)CH₃	트레오닌
	프롤린
	하이드록시프롤린

천연 아미노산의 측쇄 부분 이외에, 본 발명의 아미노산 측쇄 부분은 또한 이들의 유도체를 포함한다. 여기서 사용되는 아미노산 측쇄 부분의 "유도체"는 천연 아미노산 측쇄 부분에 대한 변형 및/또는 변이체를 포함한다. 예를 들면, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신 및 페닐알라닌의 아미노산 측쇄 부분은 일반적으로 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬 부분(moieties)으로 분류할 수 있다. 아미노산 측쇄 부분의 유도체는 다른 직쇄 또는 분지쇄, 환식 또는 비환식, 치환되거나 치환되지 않고, 포화되거나 또는 포화되지 않는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 부분(moieties)를 포함한다.

여기서 사용되는 용어 "화합물의 잔여 부분" 및 "분자의 잔여 부분"은 β-가닥 유사 구조체에 공유적으로 부착된 임의의 부분, 약제, 화합물, 지지체, 분자, 링커, 아미노산, 펩티드 또는 단백질을 의미하는 것으로 사용된다. 부착은 바람직하게는 R₁ 및/또는 R₂ 및/또는 R₃ 위치 이다. 이 용어는 또한 아미노산 측쇄 부분 및 그의 유도체를 포함한다.

여기서 사용되는 "저급 알킬 부분(moiety)"는 탄소원자를 1 내지 12개를 포함하고, "저급 아릴 부분"는 탄소원자를 6 내지 12개를 포함하고, "저급 아르알킬 부분(lower chain aralkyl moieties)"은 탄소원자를 7 내지 12개를 포함한다. 따라서 하나의 실시 태양에서, 아미노산 측쇄 유도체는 C₁ _- ₁₂알킬, C₆ _- ₁₂아릴 및 C_7-12아릴알킬로부터 선택되고, 더욱 바람직한 실시 태양에서는 아미노산 측쇄 유도체는 C_1-7알킬, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₇ _- ₁₁아릴알킬로부터 선택된다.

본 발명의 아미노산 측쇄 유도체는 또한 저급 측쇄 알킬, 아릴 및 아릴알킬 부분의 치환된 유도체를 포함하며, 여기서 치환체는 하기 화학물질 부분들:

-OH, -OR, -COOH, -COOR, -CONH₂, -NH₂, -NHR, -NRR, -SH, -SR, -SO₂R, -SO₂H, -SOR 및 할로겐 ( F, Cl, Br 및 I를 포함)중 하나 이상으로부터 선택된다 (이들로 제한되지 않음). 여기서 상기 R은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄, 환식 또는 비환식, 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬 부분으로부터 선택된다. 하나의 실시 태양에서 그 치환체는 18개의 탄소 원자보다 적은 수를 갖는다. 더욱이 본 발명의 환식 저급 알킬, 아릴 및 아릴알킬 잔기는 나프탈렌 뿐만 아니라 티오펜, 피롤, 퓨란, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 3-피롤린, 피롤리딘, 피리딘, 피리미딘, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 카르바졸과 같은 이형 고리 화합물을 포함한다. 아미노산 측쇄 유도체는 또한 알킬 및 아르알킬 포스포네이트 및 실란을 포함하여(이들로 제한되지 않음) 저급 알킬 그리고 아르알킬 잔기의 알킬부분의 헤테로 알킬 유도체를 포함한다.

본 발명의 한 태양에서, R₁, R₂ 및 R₃ 잔기는 -OH, -OR, -COR, -COOR, -CONH₂, -CONR, -CONRR, -NH₂, -NHR, -NRR, -SO₂R 및 -COSR로부터 선택되며, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같다.

추가의 실시태양에서, 아미노산 측쇄 부분 또는 이의 유도체 (또는 R₁, R₂ 및 R₃인 경우에 화합물의 잔여부분) 이외에도, R₁, R₂ 또는 R₃은 또 하나의 부분 또는 화합물에 대한 결합을 촉진하는 링커일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 진단 또는 스크리닝 분석을 위해 사용하기 위한 비오틴과 같은 공지된 하나 이상의 화합물에 결합시킬 수 있다. 또한 R₁, R₂ 또는 R₃는 고체 지지체 (예를 들어 고체상 펩티드 합성에 사용되는 지지체)에 화합물을 결합시키는 링커가 될 수 있거나 또는 지지체 자체일 수 있다. 이러한 실시태양에서, 또 다른 잔기 또는 화합물 또는 고체 지지체(solid supporter)에 대한 결합이 R₁, R₂ 또는 R₃ 위치에서 더욱 바람직하게는 R₃ 위치에서 이루어지는 것이 바람직하다.

X가 부존재하고, A는 N이고, B는 -(C=O)-이고, L이 -C(O)NHR₃인 실시태양에서, 본 발명의 β-가닥 화합물은 다음 화학식(I')의 구조를 갖는다:

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, W, Y, Z 및 n은 상기 정의한 바와 같다. 바람직한 실시태양에서, R₂ 및 R₃는 화합물의 잔여부분을 나타내며, R₁ 및 R₄는 아미노산측쇄 부분으로부터 선택된다.

X가 부존재하고, A는 N이고, B가 -(CH₂)_m-이고, L이 -C(O)NHR₃인 실시태양에서, 본 발명의 β-가닥 유사 구조체는 다음 화학식(I'')의 구조를 갖는다:

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, W, Y, Z, m 및 n은 상기 정의한 바와 같다. 바람직한 실시태양에서, R₂ 및 R₃는 화합물의 잔여부분을 나타내며, R₁ 및 R₄는 아미노산 측쇄 부분으로부터 선택된다.

X가 -NH-이고, A가 -(CH)-이고, B가 -(CH₂)_m-이고, L이 -C(O)NHR₃인 더욱 구체적인 실시태양에서, β-가닥 유사 구조체는 다음 화학식(I''')의 구조를 갖는다.

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, W, Y, Z, m 및 n은 상기 정의한 바와 같다.

A가 -CH₂-N-이고, B가 -(CH₂)_m-이고, L이 -C(O)NHR₃인 더욱 구체적인 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 다음 화학식(I'''')의 구조를 갖는다:

임의로 상기 식중, R₁, R₂, R₃, R₄, W, Y, Z, m 및 n은 상기 정의한 바와 같으며, W는 부존재하며, Z는 산소이며, Y는 산소이다.

본 발명의 β-가닥 유사 구조체는 적절한 출발 성분 분자 (이후에 "성분 단편"으로 언급함)를 사용하여 제조할 수 있다. 요컨대, 화학식(I')의 구조를 갖는 β-가닥 유사 구조체의 합성에 있어서 제1 및 제2 성분 단편을 커플링시켜 결합된 제1-제2 중간체를 형성시키고, 또한 필요에 따라, 제3 및/또는 제4성분 단편을 커플링시켜 결합된 제3-제4 중간체 (또는 상업적으로 입수 가능한 경우, 단일 제3 중간체가 사용될 수 있음)를 형성하고, 조합된 제1-제2 중간체 및 제3-제4 중간체 (또는 제3 중간체)를 커플링시켜 제1-제2-제3-제4 중간체 (또는 제1-제2-제3 중간체)를 수득하고, 이를 고리화시켜 본 발명의 β-가닥 유사 구조체을 수득한다. 또 다른 방법으로는, 화학식(I')의 β-가닥 유사 구조체는 개개의 성분 단편들을 용액 중에서 단계별로 또는 고체상 펩티드 합성에서 통상 실시되는 고체상 합성에 의하여 연속적으로 커플링 시켜 제조할 수 있다.

본 발명의 내용 중에서, "제1 성분 단편"은 다음 구조 1을 갖는다:

상기 식 중, R₂, A 및 B는 상기 정의한 바와 같고, 또한 R은 펩티드 합성에 사용하기에 적합한 보호기이다. 적절한 R 그룹은 알킬 그룹을 포함하며 또한 바람직한 실시태양에서 R은 메틸 그룹이다. 이러한 제1성분 단편은 CH(OR)₂-(CH₂)_m-CHO와 N₂H-R₂의 환원성 아민화에 의해 또는 CH(OR)₂-(CH₂)_m-Br로부터 전위(displacement)에 의해 용이하게 합성할 수 있다.

본 발명의 "제2 성분 단편"은 다음 구조 2를 갖는다:

상기 식 중, L 및 R₄는 상기 정의한 바와 같고, P는 펩티드 합성에 사용하기에 적합한 아미노 보호그룹이며, 또한 X는 활성화된 카르복실산 그룹의 이탈기이다. 바람직한 보호 그룹은 t-부틸 디메틸실릴 (TBDMS), BOC, FMOC, 및 Alloc(알릴옥시카르보닐)를 포함한다. L 이 -C(O)NHR₃인 경우, -NHR₃는 카르복시 보호기일 수 있다. N-보호된 아미노산은 상업적으로 시판되고 있으며; 예를 들면 FMOC 아미노산은 다양한 공급원으로부터 시판되고 있다. 이들 N-보호된 아미노산을 본 발명의 제2 성분 단편으로의 전환은 N-보호된 아미노산의 카르복실산 그룹의 활성화에 의해 용이하게 달성할 수 있다. 적절한 활성화 카르복실산 그룹은 산 할라이드 (여기서 X는 클로라이드 또는 브로마이드 등의 할라이드임), 산무수물 (여기서 X는 아세틸과 같은 아실그룹), N-하이드록시 숙신이미드 에스테르 및 펜타플루오로페닐 에스테르와 같은 반응성 에스테르, 및 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)와 같이 카르보디이미드를 사용하여 커플링 반응에서 형성된 활성 중간체와 같은 기타 활성 중간체를 포함한다.

제2 성분 단편으로 작용하는 아미노산의 아지드 유도체의 경우에, 이러한 화합물은 잘룸(Zaloom)등 (J. Org . Chem . 46:5173-76, 1981)에 의해 기술된 반응에 의해 상응하는 아미노산으로부터 제조할 수 있다.

본 발명의 "제3 성분단편"은 다음 구조 3을 갖는다:

R₁-NH₂ 또는 R₃-NH₂

상기 식중, R₁ 및 R₃은 상기 정의한 바와 같다. 적절한 제3 성분 단편은 다양한 공급원으로부터 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 일차 아민의 합성에 상업적으로 사용되는 표준유기 합성기술에 의해 용이하게 제조할 수 있다.

더욱 구체적으로, 화학식(I')의 구조를 갖는 본 발명의 β-가닥 유사 구조체는 제1 성분 단편을 제2 성분 단편과 반응시켜 조합된 제1-제2 중간체를 생성시킨 다음, 조합된 제1-제2 중간체를 제3 성분 단편과 연속적으로 반응시키거나 또는 제3 및 제4 성분 단편을 반응시켜, 결합된 제1-제2-제3-제4 중간체를 생성시킨 다음 이 중간체를 고리화시켜 β-가닥 유사 구조체을 수득함으로써 합성될 수 있다.

화학식(I')의 구조를 갖는 β-가닥 유사 구조체의 일반적 합성은 다음 기술에 의해 달성할 수 있다. 제1 성분 단편 (1)은 포스겐 등의 커플링제를 사용하여 제2 성분 단편 (2)와 커플링시켜, N-탈보호 후, 하기 예시한 바와 같은 결합된 제1-제2 중간체를 수득한다.

상기 식에서, A, B, L, R, R₂, R₄, X 및 n은 상기 정의한 바와 같다. X₂C(=S)는 커플링제의 한 예이며 또한 다른 유형의 커플링제도 사용될 수 있다. 본 발명의 대표적인 성분 단편의 합성은 실시예에 기술되어 있다. 화학식(I'') 내지 (I''')의 구조를 갖는 β-가닥 유사 화합물은 상기 기술된 분자 성분 합성에 유사한 기술에 의해 제조할 수 있으며, 성분 단편에 따라 적절한 변형이 가능하다.

본 발명의 또 하나의 태양에서, 본 발명의 β-가닥 유사 구조체를 포함하는 라이브러리가 기술된다. 일단 조합되면, 본 발명의 라이브러리를 스크리닝하여 생활성도를 갖는 각 구성원을 동정할 수 있다. 이러한 생활성 구성원을 위한 라이브러리의 스크리닝은 예를 들면, 라이브러리의 구성원의 결합 활성을 평가하거나 라이브러리 구성원이 기능분석에 미치는 효과를 평가하는 것을 포함한다. 스크리닝은 보통 예를 들어 항체, 효소, 수용체, 또는 세포 주와 같은 관심 있는 표적과 함께 라이브러리 구성원 (또는 라이브러리 구성원의 아그룹)들을 접촉시킴으로써 달성된다. 라이브러리 구성원들은 관심 있는 표적과 함께 상호 반응할 수 있고, 이하에는 이를 "생활성 라이브러리 구성원" 또는 "생활성 유사체"라고 한다. 예를 들면, 생활성 유사체는 항체 또는 수용체와 결합할 수 있거나 또는 효소를 억제할 수 있는 라이브러리 구성원이 될 수 있다. 또는 세포 주와 관련된 기능성 반응을 유도하거나 길항시킬 수 있는 라이브러리 구성원이 될 수 있다. 다시 말하면, 본 발명의 라이브러리 스크리닝은 어떠한 라이브러리 구성원이 관심 있는 하나 이상의 생물학적 표적과 함께 반응할 수 있는지를 결정한다. 또한 상호작용이 일어나면, 생활성 유사체 (또는 유사체들)는 라이브러리 구성원들로부터 동정할 수 있다. 라이브러리로부터 단일 (또는 제한된 수)의 생활성 유사체를 동정하면 그 자체가 생물학적으로 활성이어서 진단제, 예방제 또는 치료제로서 유용하고, 또한 당해 분야에서 주요 화합물의 동정을 상당히 진보시키는데 사용될 수 있는 β-가닥 유사체가 수득된다.

본 발명의 라이브러리의 펩티드 유사체의 합성은 본 발명의 제1, 제2, 제3 및 임의로 제4 성분 단편을 함께 결합해서 공지된 펩티드 합성 기술을 사용해서 수행할 수 있다. 더욱 구체적으로, 임의의 아미노산 서열이 입체형태적으로 제한된 화합물의 N-말단 및/또는 C-말단에 첨가될 수 있다. 이 목적을 위하여 유사체는 공지 기술에 따라 PAM 수지와 같은 고체 지지체에서 합성하거나 (참조: John M. Stewart and Janis D. Young. 고체상 펩티드 합성, 1984, Pierce Chemical Comp., Rockford, III) 또는 알코올 부착에 의해 실릴-링크된 수지에서 합성될 수 있다 (참조: Randolph 등, J. Am Chem . Soc . 117: 5712-14, 1995).

그 외에, 용액과 고체상의 합성 기술의 조합을 사용하여 본 발명의 펩티드 유사체를 합성할 수 있다. 예를 들면, 고체 지지체를 사용하여 입체형태적으로 제한된 β-가닥이 서열에 첨가되는 지점까지 선형 펩티드 서열을 합성할 수 있다. 용액 합성 기술에 의해 이전에 합성된 적합한 입체형태적으로 제한된 β-가닥 유사체를 고체상 합성에서 다음번의 "아미노산"에 첨가시킬 수 있다. (즉, N-말단과 C-말단을 갖는 입체형태적으로 제한된 β-가닥유사체를 선형 펩티드에 첨가할 다음 아미노산으로 사용할 수 있다). 입체형태적으로 제한된 β-가닥 유사체 구조를 서열에 혼입하는 경우, 추가의 아미노산을 고체 지지체에 결합한 펩티드를 완성시키기 위해 첨가할 수 있다. 이와는 달리, 보호된 펩티드 서열의 선형 N-말단과 C-말단을 고체 지지체에서 합성할 수 있고, 지지체로부터 제거할 수 있고, 공지된 용액 커플링 기술을 사용하여 용액에 입체형태적으로 제한된 β-가닥 유사체를 커플링 시킬 수 있다.

본 발명의 또 다른 태양에서, 라이브러리를 구성하는 방법이 기술되어 있다. 전통적인 조합화학 기술(참조: Gallop 등, J. Med . Chem . 37: 1233-1251, 1994)은 많은 수의 화합물이 기본적인 분자 골격에서 시약들의 순차적인 조합에 의해 신속하게 제조되게 된다. 조합 기술은 천연 아미노산으로부터 유도된 펩티드 라이브러리를 구성하는데 사용되어 왔다. 예를 들면 20개의 적합하게 보호된 상이한 아미노산으로 이루어진 20개의 혼합물을 취하고 각각을 20개의 아미노산 중 하나와 커플링 시킴으로써 400(즉 20²)개의 디펩티드로 이루어진 라이브러리가 생성된다. 이러한 과정을 7번 반복함으로써 약 260억(20⁸)개의 옥타펩티드로 이루어진 펩티드 라이브러리를 제조한다.

본 발명의 추가의 태양에서, 생활성 라이브러리를 스크리닝하고 생활성 라이브러리 구성원을 분리하는 방법이 기술된다. 본 발명의 라이브러리는 다양한 기술 및 방법에 의해 생활성을 스크리닝할 수 있다. 일반적으로, 스크리닝 분석은 (1) 수용체와 같은 생물학적 표적에 라이브러리를 접촉시키고, 라이브러리와 표적 사이에 결합을 발생시키고, 또한 (2) Lam 등 (Nature 354:82-84, 1991) 또는 Griminski 등 (Biotechnology 12: 1008-1011, 1994) (이들 둘 다 여기서 참고로 삽입함)에 기술된 열량 분석과 같은 적절한 분석에 의해 결합을 탐색함으로써 수행할 수 있다. 바람직한 실시태양에서 라이브러리 구성원은 용액 중에 있으며 또한 표적은 고체상에서 고정된다. 이와는 달리 라이브러리는 고체상에 고정될 수 있으며 또한 이를 용액 중의 표적에 접촉시켜 탐지할 수 있다.

본 발명의 라이브러리의 펩티드 유사체의 합성은 도 1에 도시된 바와 같은 β-가닥 유사체 라이브러리를 제조하는 일반 반응 도식을 사용하여 수행할 수 있다. 본 발명의 이환상 주형(bicyclic template) 라이브러리의 선택된 펩티드 유사체의 합성은 96개 웰 플레이트를 갖는 FlexChem Reactor Block을 사용하여 수행하였다. 상기 도식에서 "Pol"은 2-클로로트리틸 클로라이드 수지 (Novabiochem)을 나타내며 또한 상세한 과정이 아래에 예시되어 있다.

제1 단계

2-클로로트리틸 클로라이드 수지 (1 mmol/g)와 DCE중의 용액 Fmoc-R₁-아미노산(1.5당량) 및 DIEA (2당량)은 96개의 웰의 로빈슨 블록(Robinson block; FlexChem)에 넣었다. 반응 혼합물은 상온에서 12시간 흔들었다. 수지는 DMF, MeOH 및 그후 DCM으로 세척하였다.

제2 단계

반응 전 DMF에 의해 팽윤된 수지에 DMF중의 25% 피페리딘을 첨가하였다. 그 후 반응혼합물을 상온에서 30분간 흔들었다. 탈보호(deprotection) 단계를 반복하고 생성 혼합물을 DMF, MeOH으로 세척한 다음 DCM으로 세척하였다. NMP중 4-R₂-아미노-2-Fmoc-아미노부티르산(1.5당량), DIC(1.5당량) 및 HOBT (1.5당량)의 용액을 수지에 첨가하였다. 반응혼합물을 상온에서 12시간 흔든 후, 수지를 DMF, MeOH로 세척한 다음 DCM으로 세척하였다.

제 3 단계

반응 전에 DMF에 의해 팽윤된 수지에 DMF 속의 25% 피페리딘을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 흔들었다. 이러한 탈보호 단계를 반복하고 생성 혼합물은 DMF, MeOH로 세척한 후 DCM으로 세척하였다. NMP중에 2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-5,5-디메톡시-펜타논산 (1.5당량), DIC (1.5당량), 및 HOBT (1.5당량)의 용액을 수지에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 흔들었다. 수지는 DMF, MeOH로 세척한 후 DCM으로 세척하였다.

제 4 단계

반응 전에 DMF에 의해 팽윤된 수지에 DMF 속의 25% 피페리딘을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 흔들었다. 이러한 탈보호 단계를 반복하고 생성 혼합물은 DMF, MeOH로 세척한 후 DCM으로 세척하였다. NMP중에 상업적으로 입수 가능한 R₃-산 (1.5당량), DIC (1.5당량), 및 HOBT (1.5당량)의 용액을 수지에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 흔들었다. 수지는 DMF, MeOH로 세척한 후 DCM으로 세척하였다.

제5 단계

수지를 상온에서 18시간 포름산 (각 웰당 1.2mL)으로 처리하였다. 그 후, 수지는 여과에 의해 제거하고 여과물은 스피드백(SpeedVac; Servant)을 사용하여 감압 하에 농축시켜 오일로서 생성물을 얻었다. 이들 생성물은 50% 물/아세토니트릴로 희석한 다음 냉동 후 동결건조시켰다.

표 2는 본 발명에 따라 제조할 수 있는 β-가닥 유사체 라이브러리를 나타내며, 이의 대표적인 조제는 실시예 9에 나타낸다. 표 2의 화합물 및 그의 이성질체는 본 발명의 하나의 태양, 즉 A가 -(CH)-이고, B가 -(CH₂)_m-(여기서 m=1), W가 -(C=O)-이고, X가 -NH(C=O)-이고, Y가 산소이고, Z가 수소이고 (C=Z가 CH₂를 나타냄), L이 -C(=O)NHR₃이고, n=0, R₄는 수소이고, R₁, R₂ 및 R₃이 동일하거나 상이하고 또한 아미노산 측쇄 부분 또는 그의 유도체, 링커 및 고체 지지체로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 태양의 다양한 실시태양에서, R₁, R₂ 및 R₃은 비교적 저분자량 잔기, 즉 15(메틸)과 1,000g/몰 사이의 분자량을 갖는 유기 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 및/또는 R₁, R₂ 및 R₃의 적어도 하나가 아미노산 측쇄 또는 그의 유도체를 나타낸다. 예를 들며, 표 2의 화합물에서 R³는 아스파르트산 유도체를 나타낸다. 하나의 태양에서 본 발명의 화합물은 약 440 내지 750g/mol 범위 내의 분자량을 가지며, 여기서 표 2의 화합물은 이러한 화합물의 많은 예를 제공한다.

표2. 베타-가닥 유사체 라이브러리

번호	R1	R2	R3	분자량(M)	M+H
1	메틸	페닐	4-메톡시벤질	522	522
2	메틸	페닐	3,4-Cl₂-벤질	547	547
3	메틸	페닐	1-나프틸	528	528
4	메틸	페닐	피페로닐	522	522
5	메틸	페닐	2,4,5-트리메톡시페닐	568	568
6	메틸	페닐	2-티에닐메틸	498	498
7	메틸	페닐	1-나프틸메틸	542	542
8	메틸	페닐	펜에틸	506	506
9	메틸	페닐	3-메톡시페닐	508	508
10	메틸	페닐	N-벤조일아미노에틸	535	535
11	메틸	페닐	벤질	492	492
12	메틸	페닐	4-니트로벤질	537	537
13	이소프로필	페닐	4-메톡시벤질	550	550
14	이소프로필	페닐	3,4-Cl₂-벤질	575	575
15	이소프로필	페닐	1-나프틸	556	556
16	이소프로필	페닐	피페로닐	550	550
17	이소프로필	페닐	2,4,5-트리메톡시페닐	596	596
18	이소프로필	페닐	2-티에닐메틸	526	526
19	이소프로필	페닐	1-나프틸메틸	570	570
20	이소프로필	페닐	펜에틸	534	534
21	이소프로필	페닐	3-메톡시페닐	536	536
22	이소프로필	페닐	N-벤조일아미노에틸	563	563
23	이소프로필	페닐	벤질	520	520
24	이소프로필	페닐	4-니트로벤질	565	565
25	이소부틸	페닐	4-메톡시벤질	564	564
26	이소부틸	페닐	3,4-Cl₂-벤질	589	589
27	이소부틸	페닐	1-나프틸	570	570
28	이소부틸	페닐	피페로닐	564	564
29	이소부틸	페닐	2,4,5-트리메톡시페닐	610	610
30	이소부틸	페닐	2-티에닐메틸	540	540

31	이소부틸	페닐	1-나프틸메틸	584	584
32	이소부틸	페닐	펜에틸	548	548
33	이소부틸	페닐	3-메톡시페닐	550	550
34	이소부틸	페닐	N-벤조일아미노에틸	577	577
35	이소부틸	페닐	벤질	534	534
36	이소부틸	페닐	4-니트로벤질	579	579
37	벤질	페닐	4-메톡시벤질	598	598
38	벤질	페닐	3,4-Cl₂-벤질	623	623
39	벤질	페닐	1-나프틸	604	604
40	벤질	페닐	피페로닐	598	598
41	벤질	페닐	2,4,5-트리메톡시페닐	644	644
42	벤질	페닐	2-티에닐메틸	574	574
43	벤질	페닐	1-나프틸메틸	618	618
44	벤질	페닐	펜에틸	582	582
45	벤질	페닐	3-메톡시페닐	584	584
46	벤질	페닐	N-벤조일아미노에틸	611	611
47	벤질	페닐	벤질	568	568
48	벤질	페닐	4-니트로벤질	613	613
49	메틸	메톡시	4-메톡시벤질	476	476
50	메틸	메톡시	3,4-Cl₂-벤질	501	501
51	메틸	메톡시	1-나프틸	482	482
52	메틸	메톡시	피페로닐	476	476
53	메틸	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	522	522
54	메틸	메톡시	2-티에닐메틸	452	452
55	메틸	메톡시	1-나프틸메틸	496	496
56	메틸	메톡시	펜에틸	460	460
57	메틸	메톡시	3-메톡시페닐	462	462
58	메틸	메톡시	N-벤조일아미노에틸	489	489
59	메틸	메톡시	벤질	446	446
60	메틸	메톡시	4-니트로벤질	491	491
61	이소프로필	메톡시	4-메톡시벤질	504	504
62	이소프로필	메톡시	3,4-Cl₂-벤질	529	529
63	이소프로필	메톡시	1-나프틸	510	510
64	이소프로필	메톡시	피페로닐	504	504
65	이소프로필	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	550	550
66	이소프로필	메톡시	2-티에닐메틸	480	480
67	이소프로필	메톡시	1-나프틸메틸	524	524
68	이소프로필	메톡시	펜에틸	488	488
69	이소프로필	메톡시	3-메톡시페닐	490	490
70	이소프로필	메톡시	N-벤조일아미노에틸	517	517
71	이소프로필	메톡시	벤질	474	474
72	이소프로필	메톡시	4-니트로벤질	519	519
73	이소부틸	메톡시	4-메톡시벤질	518	518
74	이소부틸	메톡시	3,4-Cl₂-벤질	543	543
75	이소부틸	메톡시	1-나프틸	524	524
76	이소부틸	메톡시	피페로닐	518	518
77	이소부틸	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	564	564
78	이소부틸	메톡시	2-티에닐메틸	494	494
79	이소부틸	메톡시	1-나프틸메틸	538	538
80	이소부틸	메톡시	펜에틸	502	502
81	이소부틸	메톡시	3-메톡시페닐	504	504
82	이소부틸	메톡시	N-벤조일아미노에틸	531	531
83	이소부틸	메톡시	벤질	488	488
84	이소부틸	메톡시	4-니트로벤질	533	533
85	벤질	메톡시	4-메톡시벤질	552	552
86	벤질	메톡시	3,4-Cl₂-벤질	577	577
87	벤질	메톡시	1-나프틸	558	558
88	벤질	메톡시	피페로닐	552	552
89	벤질	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	598	598
90	벤질	메톡시	2-티에닐메틸	528	528
91	벤질	메톡시	1-나프틸메틸	572	572
92	벤질	메톡시	펜에틸	536	536
93	벤질	메톡시	3-메톡시페닐	538	538
94	벤질	메톡시	N-벤조일아미노에틸	565	565
95	벤질	메톡시	벤질	522	522
96	벤질	메톡시	4-니트로벤질	567	567
97	2-메틸 프로필	페닐	4-메톡시벤질	564	564
98	2-메틸 프로필	페닐	3,4-Cl₂-벤질	589	589
99	2-메틸 프로필	페닐	1-나프틸	570	570
100	2-메틸 프로필	페닐	피페로닐	564	564
101	2-메틸 프로필	페닐	2,4,5-트리메톡시페닐	610	610
102	2-메틸 프로필	페닐	2-티에닐메틸	550	550
103	2-메틸 프로필	페닐	1-나프틸메틸	584	584
104	2-메틸 프로필	페닐	펜에틸	548	548
105	2-메틸 프로필	페닐	3-메톡시페닐	550	550
106	2-메틸 프로필	페닐	N-벤조일아미노에틸	577	577
107	2-메틸 프로필	페닐	벤질	534	534
108	2-메틸 프로필	페닐	4-니트로벤질	579	579
109	메틸 티오에틸	페닐	4-메톡시벤질	582	582
110	메틸 티오에틸	페닐	3,4-Cl₂-벤질	607	607
111	메틸 티오에틸	페닐	1-나프틸	588	588
112	메틸 티오에틸	페닐	피페로닐	582	582
113	메틸 티오에틸	페닐	2,4,5-트리메톡시페닐	628	628
114	메틸 티오에틸	페닐	2-티에닐메틸	568	568
115	메틸 티오에틸	페닐	1-나프틸메틸	602	602
116	메틸 티오에틸	페닐	펜에틸	566	566
117	메틸 티오에틸	페닐	3-메톡시페닐	568	568
118	메틸 티오에틸	페닐	N-벤조일아미노에틸	595	595
119	메틸 티오에틸	페닐	벤질	552	552
120	메틸 티오에틸	페닐	4-니트로벤질	597	597
121	4-하이드록시벤질	페닐	4-메톡시벤질	614	614
122	4-하이드록시벤질	페닐	3,4-Cl₂-벤질	639	639
123	4-하이드록시벤질	페닐	1-나프틸	620	620
124	4-하이드록시벤질	페닐	피페로닐	614	614
125	4-하이드록시벤질	페닐	2,4,5-트리메톡시페닐	660	660
126	4-하이드록시벤질	페닐	2-티에닐메틸	600	600
127	4-하이드록시벤질	페닐	1-나프틸메틸	634	634
128	4-하이드록시벤질	페닐	펜에틸	598	598
129	4-하이드록시벤질	페닐	3-메톡시페닐	600	600
130	4-하이드록시벤질	페닐	N-벤조일아미노에틸	627	627
131	4-하이드록시벤질	페닐	벤질	584	584
132	4-하이드록시벤질	페닐	4-니트로벤질	629	629
133	시클로헥실메틸	페닐	4-메톡시벤질	604	604
134	시클로헥실메틸	페닐	3,4-Cl₂-벤질	629	629
135	시클로헥실메틸	페닐	1-나프틸	610	610
136	시클로헥실메틸	페닐	피페로닐	604	604
137	시클로헥실메틸	페닐	2,4,5-트리메톡시페닐	650	650
138	시클로헥실메틸	페닐	2-티에닐메틸	590	590
139	시클로헥실메틸	페닐	1-나프틸메틸	624	624
140	시클로헥실메틸	페닐	펜에틸	588	588
141	시클로헥실메틸	페닐	3-메톡시페닐	590	590
142	시클로헥실메틸	페닐	N-벤조일아미노에틸	617	617
143	시클로헥실메틸	페닐	벤질	574	574
144	시클로헥실메틸	페닐	4-니트로벤질	619	619
145	2-메틸 프로필	메톡시	4-메톡시벤질	518	518
146	2-메틸 프로필	메톡시	3,4-Cl₂-벤질	543	543
147	2-메틸 프로필	메톡시	1-나프틸	524	524
148	2-메틸 프로필	메톡시	피페로닐	518	518
149	2-메틸 프로필	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	564	564
150	2-메틸 프로필	메톡시	2-티에닐메틸	504	504
151	2-메틸 프로필	메톡시	1-나프틸메틸	538	538
152	2-메틸 프로필	메톡시	펜에틸	502	502
153	2-메틸 프로필	메톡시	3-메톡시페닐	504	504
154	2-메틸 프로필	메톡시	N-벤조일아미노에틸	531	531
155	2-메틸 프로필	메톡시	벤질	488	488
156	2-메틸 프로필	메톡시	4-니트로벤질	533	533
157	메틸 티오에틸	메톡시	4-메톡시벤질	536	536
158	메틸 티오에틸	메톡시	3,4-Cl₂-벤질	561	561
159	메틸 티오에틸	메톡시	1-나프틸	542	542
160	메틸 티오에틸	메톡시	피페로닐	536	536
161	메틸 티오에틸	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	582	582
162	메틸 티오에틸	메톡시	2-티에닐메틸	522	522
163	메틸 티오에틸	메톡시	1-나프틸메틸	556	556
164	메틸 티오에틸	메톡시	펜에틸	520	520
165	메틸 티오에틸	메톡시	3-메톡시페닐	522	522
166	메틸 티오에틸	메톡시	N-벤조일아미노에틸	549	549
167	메틸 티오에틸	메톡시	벤질	506	506
168	메틸 티오에틸	메톡시	4-니트로벤질	551	551
169	4-하이드록시벤질	메톡시	4-메톡시벤질	568	568
170	4-하이드록시벤질	메톡시	3,4-Cl₂-벤질	593	593
171	4-하이드록시벤질	메톡시	1-나프틸	574	574
172	4-하이드록시벤질	메톡시	피페로닐	568	568
173	4-하이드록시벤질	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	614	614
174	4-하이드록시벤질	메톡시	2-티에닐메틸	554	554
175	4-하이드록시벤질	메톡시	1-나프틸메틸	588	588
176	4-하이드록시벤질	메톡시	펜에틸	552	552
177	4-하이드록시벤질	메톡시	3-메톡시페닐	554	554
178	4-하이드록시벤질	메톡시	N-벤조일아미노에틸	581	581
179	4-하이드록시벤질	메톡시	벤질	538	538
180	4-하이드록시벤질	메톡시	4-니트로벤질	583	583
181	시클로헥실메틸	메톡시	4-메톡시벤질	558	558
182	시클로헥실메틸	메톡시	3,4-Cl₂-벤질	583	583
183	시클로헥실메틸	메톡시	1-나프틸	564	564
184	시클로헥실메틸	메톡시	피페로닐	558	558
185	시클로헥실메틸	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	604	604
186	시클로헥실메틸	메톡시	2-티에닐메틸	544	544
187	시클로헥실메틸	메톡시	1-나프틸메틸	578	578
188	시클로헥실메틸	메톡시	펜에틸	542	542
189	시클로헥실메틸	메톡시	3-메톡시페닐	544	544
190	시클로헥실메틸	메톡시	N-벤조일아미노에틸	571	571
191	시클로헥실메틸	메톡시	벤질	528	528
192	시클로헥실메틸	메톡시	4-니트로벤질	573	573
193	메틸	페닐	4-메톡시벤질	521	521
194	메틸	페닐	3,4-Cl₂-벤질	546	546
195	메틸	페닐	1-나프틸	527	527
196	메틸	페닐	피페로닐	521	521
197	메틸	페닐	2,4,5-트리메톡시페닐	567	567
198	메틸	페닐	3-하이드록시벤질	507	507
199	메틸	페닐	1-나프틸메틸	541	541
200	메틸	페닐	펜에틸	505	505
201	메틸	페닐	3-메톡시페닐	507	507
202	메틸	페닐	N-벤조일아미노에틸	534	534
203	메틸	페닐	벤질	491	491
204	메틸	페닐	4-니트로벤질	536	536
205	이소프로필	페닐	4-메톡시벤질	549	549
206	이소프로필	페닐	3,4-Cl₂-벤질	574	574
207	이소프로필	페닐	1-나프틸	555	555
208	이소프로필	페닐	피페로닐	549	549
209	이소프로필	페닐	2,4,5-트리메톡시페닐	595	595
210	이소프로필	페닐	3-하이드록시벤질	535	535
211	이소프로필	페닐	1-나프틸메틸	569	569
212	이소프로필	페닐	펜에틸	533	533
213	이소프로필	페닐	3-메톡시페닐	535	535
214	이소프로필	페닐	N-벤조일아미노에틸	562	562
215	이소프로필	페닐	벤질	519	519
216	이소프로필	페닐	4-니트로벤질	564	564
217	이소부틸	페닐	4-메톡시벤질	563	563
218	이소부틸	페닐	3,4-Cl₂-벤질	588	588
219	이소부틸	페닐	1-나프틸	569	569
220	이소부틸	페닐	피페로닐	563	563
221	이소부틸	페닐	2,4,5-트리메톡시페닐	609	609
222	이소부틸	페닐	3-하이드록시벤질	549	549
223	이소부틸	페닐	1-나프틸메틸	583	583
224	이소부틸	페닐	펜에틸	547	547
225	이소부틸	페닐	3-메톡시페닐	549	549
226	이소부틸	페닐	N-벤조일아미노에틸	576	576
227	이소부틸	페닐	벤질	533	533
228	이소부틸	페닐	4-니트로벤질	578	578
229	벤질	페닐	4-메톡시벤질	597	597
230	벤질	페닐	3,4-Cl₂-벤질	622	622
231	벤질	페닐	1-나프틸	603	603
232	벤질	페닐	피페로닐	597	597
233	벤질	페닐	2,4,5-트리메톡시페닐	643	643
234	벤질	페닐	3-하이드록시벤질	583	583
235	벤질	페닐	1-나프틸메틸	617	617
236	벤질	페닐	펜에틸	581	581
237	벤질	페닐	3-메톡시페닐	583	583
238	벤질	페닐	N-벤조일아미노에틸	610	610
239	벤질	페닐	벤질	567	567
240	벤질	페닐	4-니트로벤질	612	612
241	2-메틸 프로필	페닐	4-메톡시벤질	563	563
242	2-메틸 프로필	페닐	3,4-Cl₂-벤질	588	588
243	2-메틸 프로필	페닐	1-나프틸	569	569
244	2-메틸 프로필	페닐	피페로닐	563	563
245	2-메틸 프로필	페닐	2,4,5-트리메톡시페닐	609	609
246	2-메틸 프로필	페닐	3-하이드록시벤질	549	549
247	2-메틸 프로필	페닐	1-나프틸메틸	583	583
248	2-메틸 프로필	페닐	펜에틸	547	547
249	2-메틸 프로필	페닐	3-메톡시페닐	549	549
250	2-메틸 프로필	페닐	N-벤조일아미노에틸	576	576
251	2-메틸 프로필	페닐	벤질	533	533
252	2-메틸 프로필	페닐	4-니트로벤질	578	578
253	메틸 티오에틸	페닐	4-메톡시벤질	581	581
254	메틸 티오에틸	페닐	3,4-Cl₂-벤질	606	606
255	메틸 티오에틸	페닐	1-나프틸	587	587
256	메틸 티오에틸	페닐	피페로닐	581	581
257	메틸 티오에틸	페닐	2,4,5-트리메톡시페닐	627	627
258	메틸 티오에틸	페닐	3-하이드록시벤질	567	567
259	메틸 티오에틸	페닐	1-나프틸메틸	601	601
260	메틸 티오에틸	페닐	펜에틸	565	565
261	메틸 티오에틸	페닐	3-메톡시페닐	567	567
262	메틸 티오에틸	페닐	N-벤조일아미노에틸	594	594
263	메틸 티오에틸	페닐	벤질	551	551
264	메틸 티오에틸	페닐	4-니트로벤질	596	596
265	4-하이드록시벤질	페닐	4-메톡시벤질	613	613
266	4-하이드록시벤질	페닐	3,4-Cl₂-벤질	638	638
267	4-하이드록시벤질	페닐	1-나프틸	619	619
268	4-하이드록시벤질	페닐	피페로닐	613	613
269	4-하이드록시벤질	페닐	2,4,5-트리메톡시페닐	659	659
270	4-하이드록시벤질	페닐	3-하이드록시벤질	599	599
271	4-하이드록시벤질	페닐	1-나프틸메틸	633	633
272	4-하이드록시벤질	페닐	펜에틸	597	597
273	4-하이드록시벤질	페닐	3-메톡시페닐	599	599
274	4-하이드록시벤질	페닐	N-벤조일아미노에틸	626	626
275	4-하이드록시벤질	페닐	벤질	583	583
276	4-하이드록시벤질	페닐	4-니트로벤질	628	628
277	시클로헥실메틸	페닐	4-메톡시벤질	603	603
278	시클로헥실메틸	페닐	3,4-Cl₂-벤질	628	628
279	시클로헥실메틸	페닐	1-나프틸	609	609
280	시클로헥실메틸	페닐	피페로닐	603	603
281	시클로헥실메틸	페닐	2,4,5-트리메톡시페닐	649	649
282	시클로헥실메틸	페닐	3-하이드록시벤질	589	589
283	시클로헥실메틸	페닐	1-나프틸메틸	623	623
284	시클로헥실메틸	페닐	펜에틸	587	587
285	시클로헥실메틸	페닐	3-메톡시페닐	589	589
286	시클로헥실메틸	페닐	N-벤조일아미노에틸	616	616
287	시클로헥실메틸	페닐	벤질	573	573
288	시클로헥실메틸	페닐	4-니트로벤질	618	618
289	메틸	벤질옥시	4-메톡시벤질	553	553
290	메틸	벤질옥시	3,4-Cl₂-벤질	577	577
291	메틸	벤질옥시	1-나프틸	559	559
292	메틸	벤질옥시	피페로닐	553	553
293	메틸	벤질옥시	2,4,5-트리메톡시페닐	599	599
294	메틸	벤질옥시	2-티에닐메틸	539	539
295	메틸	벤질옥시	1-나프틸메틸	573	573
296	메틸	벤질옥시	펜에틸	537	537
297	메틸	벤질옥시	3-메톡시페닐	539	539
298	메틸	벤질옥시	N-벤조일아미노에틸	566	566
299	메틸	벤질옥시	벤질	523	523
300	메틸	벤질옥시	4-니트로벤질	568	568
301	이소프로필	벤질옥시	4-메톡시벤질	581	581
302	이소프로필	벤질옥시	3,4-Cl₂-벤질	605	605
303	이소프로필	벤질옥시	1-나프틸	587	587
304	이소프로필	벤질옥시	피페로닐	581	581
305	이소프로필	벤질옥시	2,4,5-트리메톡시페닐	627	627
306	이소프로필	벤질옥시	2-티에닐메틸	567	567
307	이소프로필	벤질옥시	1-나프틸메틸	601	601
308	이소프로필	벤질옥시	펜에틸	565	565
309	이소프로필	벤질옥시	3-메톡시페닐	567	567
310	이소프로필	벤질옥시	N-벤조일아미노에틸	594	594
311	이소프로필	벤질옥시	벤질	551	551
312	이소프로필	벤질옥시	4-니트로벤질	596	596
313	이소부틸	벤질옥시	4-메톡시벤질	595	595
314	이소부틸	벤질옥시	3,4-Cl₂-벤질	620	620
315	이소부틸	벤질옥시	1-나프틸	601	601
316	이소부틸	벤질옥시	피페로닐	595	595
317	이소부틸	벤질옥시	2,4,5-트리메톡시페닐	641	641
318	이소부틸	벤질옥시	2-티에닐메틸	581	581
319	이소부틸	벤질옥시	1-나프틸메틸	615	615
320	이소부틸	벤질옥시	펜에틸	579	579
321	이소부틸	벤질옥시	3-메톡시페닐	581	581
322	이소부틸	벤질옥시	N-벤조일아미노에틸	608	608
323	이소부틸	벤질옥시	벤질	565	565
324	이소부틸	벤질옥시	4-니트로벤질	610	610
325	벤질	벤질옥시	4-메톡시벤질	629	629
326	벤질	벤질옥시	3,4-Cl₂-벤질	654	654
327	벤질	벤질옥시	1-나프틸	635	635
328	벤질	벤질옥시	피페로닐	629	629
329	벤질	벤질옥시	2,4,5-트리메톡시페닐	675	675
330	벤질	벤질옥시	2-티에닐메틸	615	615
331	벤질	벤질옥시	1-나프틸메틸	649	649
332	벤질	벤질옥시	펜에틸	613	613
333	벤질	벤질옥시	3-메톡시페닐	615	615
334	벤질	벤질옥시	N-벤조일아미노에틸	642	642
335	벤질	벤질옥시	벤질	599	599
336	벤질	벤질옥시	4-니트로벤질	644	644
337	2-메틸 프로필	벤질옥시	4-메톡시벤질	595	595
338	2-메틸 프로필	벤질옥시	3,4-Cl₂-벤질	620	620
339	2-메틸 프로필	벤질옥시	1-나프틸	601	601
340	2-메틸 프로필	벤질옥시	피페로닐	595	595
341	2-메틸 프로필	벤질옥시	2,4,5-트리메톡시페닐	641	641
342	2-메틸 프로필	벤질옥시	2-티에닐메틸	581	581
343	2-메틸 프로필	벤질옥시	1-나프틸메틸	615	615
344	2-메틸 프로필	벤질옥시	펜에틸	579	579
345	2-메틸 프로필	벤질옥시	3-메톡시페닐	581	581
346	2-메틸 프로필	벤질옥시	N-벤조일아미노에틸	608	608
347	2-메틸 프로필	벤질옥시	벤질	565	565
348	2-메틸 프로필	벤질옥시	4-니트로벤질	610	610
349	메틸 티오에틸	벤질옥시	4-메톡시벤질	613	613
350	메틸 티오에틸	벤질옥시	3,4-Cl₂-벤질	638	638
351	메틸 티오에틸	벤질옥시	1-나프틸	619	619
352	메틸 티오에틸	벤질옥시	피페로닐	613	613
353	메틸 티오에틸	벤질옥시	2,4,5-트리메톡시페닐	659	659
354	메틸 티오에틸	벤질옥시	2-티에닐메틸	599	599
355	메틸 티오에틸	벤질옥시	1-나프틸메틸	633	633
356	메틸 티오에틸	벤질옥시	펜에틸	597	597
357	메틸 티오에틸	벤질옥시	3-메톡시페닐	599	599
358	메틸 티오에틸	벤질옥시	N-벤조일아미노에틸	626	626
359	메틸 티오에틸	벤질옥시	벤질	583	583
360	메틸 티오에틸	벤질옥시	4-니트로벤질	628	628
361	4-하이드록시벤질	벤질옥시	4-메톡시벤질	645	645
362	4-하이드록시벤질	벤질옥시	3,4-Cl₂-벤질	670	670
363	4-하이드록시벤질	벤질옥시	1-나프틸	651	651
364	4-하이드록시벤질	벤질옥시	피페로닐	645	645
365	4-하이드록시벤질	벤질옥시	2,4,5-트리메톡시페닐	691	691
366	4-하이드록시벤질	벤질옥시	2-티에닐메틸	631	631
367	4-하이드록시벤질	벤질옥시	1-나프틸메틸	665	665
368	4-하이드록시벤질	벤질옥시	펜에틸	629	629
369	4-하이드록시벤질	벤질옥시	3-메톡시페닐	631	631
370	4-하이드록시벤질	벤질옥시	N-벤조일아미노에틸	658	658
371	4-하이드록시벤질	벤질옥시	벤질	615	615
372	4-하이드록시벤질	벤질옥시	4-니트로벤질	660	660
373	시클로헥실메틸	벤질옥시	4-메톡시벤질	635	635
374	시클로헥실메틸	벤질옥시	3,4-Cl₂-벤질	660	660
375	시클로헥실메틸	벤질옥시	1-나프틸	641	641
376	시클로헥실메틸	벤질옥시	피페로닐	635	635
377	시클로헥실메틸	벤질옥시	2,4,5-트리메톡시페닐	681	681
378	시클로헥실메틸	벤질옥시	2-티에닐메틸	621	621
379	시클로헥실메틸	벤질옥시	1-나프틸메틸	655	655
380	시클로헥실메틸	벤질옥시	펜에틸	619	619
381	시클로헥실메틸	벤질옥시	3-메톡시페닐	621	621
382	시클로헥실메틸	벤질옥시	N-벤조일아미노에틸	648	648
383	시클로헥실메틸	벤질옥시	벤질	605	605
384	시클로헥실메틸	벤질옥시	4-니트로벤질	650	650
385	메틸	메톡시	아세톡시메틸	422	422
386	메틸	메톡시	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	502	502
387	메틸	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	500	500
388	메틸	메톡시	메톡시메틸	400	400
389	메틸	메톡시	피란-2-온-5-메틸	450	450
390	메틸	메톡시	에틸	384	384
391	메틸	메톡시	2-에틸데카닐	510	510
392	메틸	메톡시	피라진-2-메틸	434	434
393	메틸	메톡시	4-피리딜메틸	433	433
394	메틸	메톡시	1-부테닐	410	410
395	메틸	메톡시	2-니트로-5-클로로페닐	511	511
396	메틸	메톡시	시아노메틸	395	395
397	이소프로필	메톡시	아세톡시메틸	450	450
398	이소프로필	메톡시	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	530	530
399	이소프로필	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	528	528
400	이소프로필	메톡시	메톡시메틸	428	428
401	이소프로필	메톡시	피란-2-온-5-메틸	478	478
402	이소프로필	메톡시	에틸	412	412
403	이소프로필	메톡시	2-에틸데카닐	538	538
404	이소프로필	메톡시	피라진-2-메틸	462	462
405	이소프로필	메톡시	4-피리딜메틸	461	461
406	이소프로필	메톡시	1-부테닐	438	438
407	이소프로필	메톡시	2-니트로-5-클로로페닐	539	539
408	이소프로필	메톡시	시아노메틸	423	423
409	이소부틸	메톡시	아세톡시메틸	464	464
410	이소부틸	메톡시	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	544	544
411	이소부틸	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	542	542
412	이소부틸	메톡시	메톡시메틸	442	442
413	이소부틸	메톡시	피란-2-온-5-메틸	492	492
414	이소부틸	메톡시	에틸	426	426
415	이소부틸	메톡시	2-에틸데카닐	552	552
416	이소부틸	메톡시	피라진-2-메틸	476	476
417	이소부틸	메톡시	4-피리딜메틸	475	475
418	이소부틸	메톡시	1-부테닐	452	452
419	이소부틸	메톡시	2-니트로-5-클로로페닐	553	553
420	이소부틸	메톡시	시아노메틸	437	437
421	벤질	메톡시	아세톡시메틸	498	498
422	벤질	메톡시	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	578	578
423	벤질	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	576	576
424	벤질	메톡시	메톡시메틸	476	476
425	벤질	메톡시	피란-2-온-5-메틸	526	526
426	벤질	메톡시	에틸	460	460
427	벤질	메톡시	2-에틸데카닐	586	586
428	벤질	메톡시	피라진-2-메틸	510	510
429	벤질	메톡시	4-피리딜메틸	509	509
430	벤질	메톡시	1-부테닐	486	486
431	벤질	메톡시	2-니트로-5-클로로페닐	587	587
432	벤질	메톡시	시아노메틸	471	471
433	2-메틸 프로필	메톡시	아세톡시메틸	464	464
434	2-메틸 프로필	메톡시	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	544	544
435	2-메틸 프로필	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	542	542
436	2-메틸 프로필	메톡시	메톡시메틸	442	442
437	2-메틸 프로필	메톡시	피란-2-온-5-메틸	492	492
438	2-메틸 프로필	메톡시	에틸	426	426
439	2-메틸 프로필	메톡시	2-에틸데카닐	552	552
440	2-메틸 프로필	메톡시	피라진-2-메틸	476	476
441	2-메틸 프로필	메톡시	4-피리딜메틸	475	475
442	2-메틸 프로필	메톡시	1-부테닐	452	452
443	2-메틸 프로필	메톡시	2-니트로-5-클로로페닐	553	553
444	2-메틸 프로필	메톡시	시아노메틸	437	437
445	메틸 티오에틸	메톡시	아세톡시메틸	482	482
446	메틸 티오에틸	메톡시	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	562	562
447	메틸 티오에틸	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	560	560
448	메틸 티오에틸	메톡시	메톡시메틸	460	460
449	메틸 티오에틸	메톡시	피란-2-온-5-메틸	510	510
450	메틸 티오에틸	메톡시	에틸	444	444
451	메틸 티오에틸	메톡시	2-에틸데카닐	570	570
452	메틸 티오에틸	메톡시	피라진-2-메틸	494	494
453	메틸 티오에틸	메톡시	4-피리딜메틸	493	493
454	메틸 티오에틸	메톡시	1-부테닐	470	470
455	메틸 티오에틸	메톡시	2-니트로-5-클로로페닐	571	571
456	메틸 티오에틸	메톡시	시아노메틸	455	455
457	4-하이드록시벤질	메톡시	아세톡시메틸	514	514
458	4-하이드록시벤질	메톡시	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	594	594
459	4-하이드록시벤질	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	592	592
460	4-하이드록시벤질	메톡시	메톡시메틸	492	492
461	4-하이드록시벤질	메톡시	피란-2-온-5-메틸	542	542
462	4-하이드록시벤질	메톡시	에틸	476	476
463	4-하이드록시벤질	메톡시	2-에틸데카닐	602	602
464	4-하이드록시벤질	메톡시	피라진-2-메틸	526	526
465	4-하이드록시벤질	메톡시	4-피리딜메틸	525	525
466	4-하이드록시벤질	메톡시	1-부테닐	502	502
467	4-하이드록시벤질	메톡시	2-니트로-5-클로로페닐	603	603
468	4-하이드록시벤질	메톡시	시아노메틸	487	487
469	2-하이드록시에틸	메톡시	아세톡시메틸	452	452
470	2-하이드록시에틸	메톡시	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	532	532
471	2-하이드록시에틸	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	530	530
472	2-하이드록시에틸	메톡시	메톡시메틸	430	430
473	2-하이드록시에틸	메톡시	피란-2-온-5-메틸	480	480
474	2-하이드록시에틸	메톡시	에틸	414	414
475	2-하이드록시에틸	메톡시	2-에틸데카닐	540	540
476	2-하이드록시에틸	메톡시	피라진-2-메틸	464	464
477	2-하이드록시에틸	메톡시	4-피리딜메틸	463	463
478	2-하이드록시에틸	메톡시	1-부테닐	440	440
479	2-하이드록시에틸	메톡시	2-니트로-5-클로로페닐	541	541
480	2-하이드록시에틸	메톡시	시아노메틸	425	425
481	메틸	페닐	2,4-펜타디에닐	469	469
482	메틸	페닐	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	548	548
483	메틸	페닐	크로멘-2-온-3-메틸	547	547
484	메틸	페닐	메톡시메틸	446	446
485	메틸	페닐	피란-2-온-5-메틸	496	496
486	메틸	페닐	에틸	430	430
487	메틸	페닐	2-에틸데카닐	501	501
488	메틸	페닐	피라진-2-메틸	480	480
489	메틸	페닐	4-피리딜메틸	479	479
490	메틸	페닐	1-부테닐	457	457
491	메틸	페닐	2-니트로-5-클로로페닐	558	558
492	메틸	페닐	시아노메틸	441	441
493	이소프로필	페닐	2,4-펜타디에닐	497	497
494	이소프로필	페닐	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	576	576
495	이소프로필	페닐	크로멘-2-온-3-메틸	575	575
496	이소프로필	페닐	메톡시메틸	475	475
497	이소프로필	페닐	피란-2-온-5-메틸	525	525
498	이소프로필	페닐	에틸	459	459
499	이소프로필	페닐	2-에틸데카닐	529	529
500	이소프로필	페닐	피라진-2-메틸	509	509
501	이소프로필	페닐	4-피리딜메틸	508	508
502	이소프로필	페닐	1-부테닐	485	485
503	이소프로필	페닐	2-니트로-5-클로로페닐	586	586
504	이소프로필	페닐	시아노메틸	470	470
505	이소부틸	페닐	2,4-펜타디에닐	511	511
506	이소부틸	페닐	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	590	590
507	이소부틸	페닐	크로멘-2-온-3-메틸	589	589
508	이소부틸	페닐	메톡시메틸	489	489
509	이소부틸	페닐	피란-2-온-5-메틸	539	539
510	이소부틸	페닐	에틸	473	473
511	이소부틸	페닐	2-에틸데카닐	543	543
512	이소부틸	페닐	피라진-2-메틸	523	523
513	이소부틸	페닐	4-피리딜메틸	522	522
514	이소부틸	페닐	1-부테닐	499	499
515	이소부틸	페닐	2-니트로-5-클로로페닐	600	600
516	이소부틸	페닐	시아노메틸	484	484
517	벤질	페닐	2,4-펜타디에닐	545	545
518	벤질	페닐	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	624	624
519	벤질	페닐	크로멘-2-온-3-메틸	623	623
520	벤질	페닐	메톡시메틸	523	523
521	벤질	페닐	피란-2-온-5-메틸	573	573
522	벤질	페닐	에틸	507	507
523	벤질	페닐	2-에틸데카닐	577	577
524	벤질	페닐	피라진-2-메틸	557	557
525	벤질	페닐	4-피리딜메틸	556	556
526	벤질	페닐	1-부테닐	533	533
527	벤질	페닐	2-니트로-5-클로로페닐	634	634
528	벤질	페닐	시아노메틸	518	518
529	2-메틸 프로필	페닐	2,4-펜타디에닐	511	511
530	2-메틸 프로필	페닐	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	590	590
531	2-메틸 프로필	페닐	크로멘-2-온-3-메틸	589	589
532	2-메틸 프로필	페닐	메톡시메틸	489	489
533	2-메틸 프로필	페닐	피란-2-온-5-메틸	539	539
534	2-메틸 프로필	페닐	에틸	473	473
535	2-메틸 프로필	페닐	2-에틸데카닐	543	543
536	2-메틸 프로필	페닐	피라진-2-메틸	523	523
537	2-메틸 프로필	페닐	4-피리딜메틸	522	522
538	2-메틸 프로필	페닐	1-부테닐	499	499
539	2-메틸 프로필	페닐	2-니트로-5-클로로페닐	600	600
540	2-메틸 프로필	페닐	시아노메틸	484	484
541	메틸 티오에틸	페닐	2,4-펜타디에닐	529	529
542	메틸 티오에틸	페닐	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	609	609
543	메틸 티오에틸	페닐	크로멘-2-온-3-메틸	607	607
544	메틸 티오에틸	페닐	메톡시메틸	507	507
545	메틸 티오에틸	페닐	피란-2-온-5-메틸	557	557
546	메틸 티오에틸	페닐	에틸	491	491
547	메틸 티오에틸	페닐	2-에틸데카닐	561	561
548	메틸 티오에틸	페닐	피라진-2-메틸	541	541
549	메틸 티오에틸	페닐	4-피리딜메틸	540	540
550	메틸 티오에틸	페닐	1-부테닐	517	517
551	메틸 티오에틸	페닐	2-니트로-5-클로로페닐	618	618
552	메틸 티오에틸	페닐	시아노메틸	502	502
553	4-하이드록시벤질	페닐	2,4-펜타디에닐	561	561
554	4-하이드록시벤질	페닐	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	640	640
555	4-하이드록시벤질	페닐	크로멘-2-온-3-메틸	639	639
556	4-하이드록시벤질	페닐	메톡시메틸	539	539
557	4-하이드록시벤질	페닐	피란-2-온-5-메틸	589	589
558	4-하이드록시벤질	페닐	에틸	523	523
559	4-하이드록시벤질	페닐	2-에틸데카닐	593	593
560	4-하이드록시벤질	페닐	피라진-2-메틸	573	573
561	4-하이드록시벤질	페닐	4-피리딜메틸	572	572
562	4-하이드록시벤질	페닐	1-부테닐	549	549
563	4-하이드록시벤질	페닐	2-니트로-5-클로로페닐	650	650
564	4-하이드록시벤질	페닐	시아노메틸	534	534
565	2-하이드록시에틸	페닐	2,4-펜타디에닐	499	499
566	2-하이드록시에틸	페닐	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	578	578
567	2-하이드록시에틸	페닐	크로멘-2-온-3-메틸	577	577
568	2-하이드록시에틸	페닐	메톡시메틸	476	476
569	2-하이드록시에틸	페닐	피란-2-온-5-메틸	527	527
570	2-하이드록시에틸	페닐	에틸	460	460
571	2-하이드록시에틸	페닐	2-에틸데카닐	531	531
572	2-하이드록시에틸	페닐	피라진-2-메틸	511	511
573	2-하이드록시에틸	페닐	4-피리딜메틸	510	510
574	2-하이드록시에틸	페닐	1-부테닐	487	487
575	2-하이드록시에틸	페닐	2-니트로-5-클로로페닐	588	588
576	2-하이드록시에틸	페닐	시아노메틸	471	471
577	메틸	메틸	2,4-펜타디에닐	406	406
578	메틸	메틸	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	486	486
579	메틸	메틸	크로멘-2-온-3-메틸	484	484
580	메틸	메틸	메톡시메틸	384	384
581	메틸	메틸	피란-2-온-5-메틸	434	434
582	메틸	메틸	에틸	368	368
583	메틸	메틸	2-에틸데카닐	438	438
584	메틸	메틸	피라진-2-메틸	418	418
585	메틸	메틸	4-피리딜메틸	417	417
586	메틸	메틸	1-부테닐	394	394
587	메틸	메틸	2-니트로-5-클로로페닐	495	495
588	메틸	메틸	시아노메틸	434	434
589	이소프로필	메틸	2,4-펜타디에닐	434	434
590	이소프로필	메틸	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	514	514
591	이소프로필	메틸	크로멘-2-온-3-메틸	512	512
592	이소프로필	메틸	메톡시메틸	412	412
593	이소프로필	메틸	피란-2-온-5-메틸	462	462
594	이소프로필	메틸	에틸	396	396
595	이소프로필	메틸	2-에틸데카닐	466	466
596	이소프로필	메틸	피라진-2-메틸	446	446
597	이소프로필	메틸	4-피리딜메틸	445	445
598	이소프로필	메틸	1-부테닐	422	422
599	이소프로필	메틸	2-니트로-5-클로로페닐	523	523
600	이소프로필	메틸	시아노메틸	462	462
601	이소부틸	메틸	2,4-펜타디에닐	448	448
602	이소부틸	메틸	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	528	528
603	이소부틸	메틸	크로멘-2-온-3-메틸	526	526
604	이소부틸	메틸	메톡시메틸	426	426
605	이소부틸	메틸	피란-2-온-5-메틸	476	476
606	이소부틸	메틸	에틸	410	410
607	이소부틸	메틸	2-에틸데카닐	480	480
608	이소부틸	메틸	피라진-2-메틸	460	460
609	이소부틸	메틸	4-피리딜메틸	459	459
610	이소부틸	메틸	1-부테닐	436	436
611	이소부틸	메틸	2-니트로-5-클로로페닐	537	537
612	이소부틸	메틸	시아노메틸	476	476
613	벤질	메틸	2,4-펜타디에닐	482	482
614	벤질	메틸	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	562	562
615	벤질	메틸	크로멘-2-온-3-메틸	560	560
616	벤질	메틸	메톡시메틸	460	460
617	벤질	메틸	피란-2-온-5-메틸	510	510
618	벤질	메틸	에틸	444	444
619	벤질	메틸	2-에틸데카닐	514	514
620	벤질	메틸	피라진-2-메틸	494	494
621	벤질	메틸	4-피리딜메틸	493	493
622	벤질	메틸	1-부테닐	470	470
623	벤질	메틸	2-니트로-5-클로로페닐	571	571
624	벤질	메틸	시아노메틸	510	510
625	2-메틸 프로필	메틸	2,4-펜타디에닐	448	448
626	2-메틸 프로필	메틸	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	528	528
627	2-메틸 프로필	메틸	크로멘-2-온-3-메틸	526	526
628	2-메틸 프로필	메틸	메톡시메틸	426	426
629	2-메틸 프로필	메틸	피란-2-온-5-메틸	476	476
630	2-메틸 프로필	메틸	에틸	410	410
631	2-메틸 프로필	메틸	2-에틸데카닐	480	480
632	2-메틸 프로필	메틸	피라진-2-메틸	460	460
633	2-메틸 프로필	메틸	4-피리딜메틸	459	459
634	2-메틸 프로필	메틸	1-부테닐	436	436
635	2-메틸 프로필	메틸	2-니트로-5-클로로페닐	537	537
636	2-메틸 프로필	메틸	시아노메틸	476	476
637	메틸 티오에틸	메틸	2,4-펜타디에닐	466	466
638	메틸 티오에틸	메틸	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	546	546
639	메틸 티오에틸	메틸	크로멘-2-온-3-메틸	544	544
640	메틸 티오에틸	메틸	메톡시메틸	444	444
641	메틸 티오에틸	메틸	피란-2-온-5-메틸	494	494
642	메틸 티오에틸	메틸	에틸	428	428
643	메틸 티오에틸	메틸	2-에틸데카닐	498	498
644	메틸 티오에틸	메틸	피라진-2-메틸	478	478
645	메틸 티오에틸	메틸	4-피리딜메틸	477	477
646	메틸 티오에틸	메틸	1-부테닐	454	454
647	메틸 티오에틸	메틸	2-니트로-5-클로로페닐	555	555
648	메틸 티오에틸	메틸	시아노메틸	494	494
649	4-하이드록시벤질	메틸	2,4-펜타디에닐	498	498
650	4-하이드록시벤질	메틸	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	578	578
651	4-하이드록시벤질	메틸	크로멘-2-온-3-메틸	576	576
652	4-하이드록시벤질	메틸	메톡시메틸	476	476
653	4-하이드록시벤질	메틸	피란-2-온-5-메틸	526	526
654	4-하이드록시벤질	메틸	에틸	460	460
655	4-하이드록시벤질	메틸	2-에틸데카닐	530	530
656	4-하이드록시벤질	메틸	피라진-2-메틸	510	510
657	4-하이드록시벤질	메틸	4-피리딜메틸	509	509
658	4-하이드록시벤질	메틸	1-부테닐	486	486
659	4-하이드록시벤질	메틸	2-니트로-5-클로로페닐	587	587
660	4-하이드록시벤질	메틸	시아노메틸	526	526
661	2-하이드록시에틸	메틸	2,4-펜타디에닐	436	436
662	2-하이드록시에틸	메틸	4-(2,5-Cl₂피리딜)메틸	516	516
663	2-하이드록시에틸	메틸	크로멘-2-온-3-메틸	514	514
664	2-하이드록시에틸	메틸	메톡시메틸	414	414
665	2-하이드록시에틸	메틸	피란-2-온-5-메틸	464	464
666	2-하이드록시에틸	메틸	에틸	398	398
667	2-하이드록시에틸	메틸	2-에틸데카닐	468	468
668	2-하이드록시에틸	메틸	피라진-2-메틸	448	448
669	2-하이드록시에틸	메틸	4-피리딜메틸	447	447
670	2-하이드록시에틸	메틸	1-부테닐	424	424
671	2-하이드록시에틸	메틸	2-니트로-5-클로로페닐	525	525
672	2-하이드록시에틸	메틸	시아노메틸	464	464
673	시클로헥실메틸	메톡시	4-메톡시벤질	559	559
674	4-페닐벤질	메톡시	4-메톡시벤질	629	629
675	4-NO₂-벤질	메톡시	4-메톡시벤질	598	598
676	3,4-Cl₂-벤질	메톡시	4-메톡시벤질	621	621
677	시클로펜틸(스피로)	메톡시	4-메톡시벤질	531	531
678	4-메틸 벤질	메톡시	4-메톡시벤질	567	567
679	1-나프틸메틸	메톡시	4-메톡시벤질	603	603
680	4-F-벤질	메톡시	4-메톡시벤질	571	571
681	3,4-F₂-벤질	메톡시	4-메톡시벤질	589	589
682	시클로헥실	메톡시	4-메톡시벤질	545	545
683	2-Cl-벤질	메톡시	4-메톡시벤질	587	587
684	4-Cl-벤질	메톡시	4-메톡시벤질	587	587
685	시클로헥실메틸	메톡시	3,4-Cl₂-페닐	583	583
686	4-페닐벤질	메톡시	3,4-Cl₂-페닐	654	654
687	4-NO₂-벤질	메톡시	3,4-Cl₂-페닐	622	622
688	3,4-Cl₂-벤질	메톡시	3,4-Cl₂-페닐	646	646
689	시클로펜틸(스피로)	메톡시	3,4-Cl₂-페닐	555	555
690	4-메틸 벤질	메톡시	3,4-Cl₂-페닐	591	591
691	1-나프틸메틸	메톡시	3,4-Cl₂-페닐	627	627
692	4-F-벤질	메톡시	3,4-Cl₂-페닐	595	595
693	3,4-F₂-벤질	메톡시	3,4-Cl₂-페닐	613	613
694	시클로헥실	메톡시	3,4-Cl₂-페닐	569	569
695	2-Cl-벤질	메톡시	3,4-Cl₂-페닐	612	612
696	4-Cl-벤질	메톡시	3,4-Cl₂-페닐	612	612
697	시클로헥실메틸	메톡시	1-나프틸	565	565
698	4-페닐벤질	메톡시	1-나프틸	635	635
699	4-NO₂-벤질	메톡시	1-나프틸	604	604
700	3,4-Cl₂-벤질	메톡시	1-나프틸	627	627
701	시클로펜틸(스피로)	메톡시	1-나프틸	537	537
702	4-메틸 벤질	메톡시	1-나프틸	573	573
703	1-나프틸메틸	메톡시	1-나프틸	609	609
704	4-F-벤질	메톡시	1-나프틸	577	577
705	3,4-F₂-벤질	메톡시	1-나프틸	595	595
706	시클로헥실	메톡시	1-나프틸	551	551
707	2-Cl-벤질	메톡시	1-나프틸	593	593
708	4-Cl-벤질	메톡시	1-나프틸	593	593
709	시클로헥실메틸	메톡시	피페로닐	559	559
710	4-페닐벤질	메톡시	피페로닐	629	629
711	4-NO₂-벤질	메톡시	피페로닐	598	598
712	3,4-Cl₂-벤질	메톡시	피페로닐	621	621
713	시클로펜틸(스피로)	메톡시	피페로닐	531	531
714	4-메틸 벤질	메톡시	피페로닐	567	567
715	1-나프틸메틸	메톡시	피페로닐	603	603
716	4-F-벤질	메톡시	피페로닐	571	571
717	3,4-F₂-벤질	메톡시	피페로닐	589	589
718	시클로헥실	메톡시	피페로닐	545	545
719	2-Cl-벤질	메톡시	피페로닐	587	587
720	4-Cl-벤질	메톡시	피페로닐	587	587
721	시클로헥실메틸	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	605	605
722	4-페닐벤질	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	675	675
723	4-NO₂-벤질	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	644	644
724	3,4-Cl₂-벤질	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	668	668
725	시클로펜틸(스피로)	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	577	577
726	4-메틸 벤질	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	613	613
727	1-나프틸메틸	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	649	649
728	4-F-벤질	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	617	617
729	3,4-F₂-벤질	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	635	635
730	시클로헥실	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	591	591
731	2-Cl-벤질	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	633	633
732	4-Cl-벤질	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	633	633
733	시클로헥실메틸	메톡시	3-하이드록시벤질	545	545
734	4-페닐벤질	메톡시	3-하이드록시벤질	615	615
735	4-NO₂-벤질	메톡시	3-하이드록시벤질	584	584
736	3,4-Cl₂-벤질	메톡시	3-하이드록시벤질	607	607
737	시클로펜틸(스피로)	메톡시	3-하이드록시벤질	517	517
738	4-메틸 벤질	메톡시	3-하이드록시벤질	553	553
739	1-나프틸메틸	메톡시	3-하이드록시벤질	589	589
740	4-F-벤질	메톡시	3-하이드록시벤질	557	557
741	3,4-F₂-벤질	메톡시	3-하이드록시벤질	575	575
742	시클로헥실	메톡시	3-하이드록시벤질	531	531
743	2-Cl-벤질	메톡시	3-하이드록시벤질	573	573
744	4-Cl-벤질	메톡시	3-하이드록시벤질	573	573
745	시클로헥실메틸	메톡시	1-나프틸메틸	579	579
746	4-페닐벤질	메톡시	1-나프틸메틸	649	649
747	4-NO₂-벤질	메톡시	1-나프틸메틸	618	618
748	3,4-Cl₂-벤질	메톡시	1-나프틸메틸	642	642
749	시클로펜틸(스피로)	메톡시	1-나프틸메틸	551	551
750	4-메틸 벤질	메톡시	1-나프틸메틸	587	587
751	1-나프틸메틸	메톡시	1-나프틸메틸	623	623
752	4-F-벤질	메톡시	1-나프틸메틸	591	591
753	3,4-F₂-벤질	메톡시	1-나프틸메틸	609	609
754	시클로헥실	메톡시	1-나프틸메틸	565	565
755	2-Cl-벤질	메톡시	1-나프틸메틸	607	607
756	4-Cl-벤질	메톡시	1-나프틸메틸	607	607
757	시클로헥실메틸	메톡시	펜에틸	543	543
758	4-페닐벤질	메톡시	펜에틸	613	613
759	4-NO₂-벤질	메톡시	펜에틸	582	582
760	3,4-Cl₂-벤질	메톡시	펜에틸	605	605
761	시클로펜틸(스피로)	메톡시	펜에틸	515	515
762	4-메틸 벤질	메톡시	펜에틸	551	551
763	1-나프틸메틸	메톡시	펜에틸	587	587
764	4-F-벤질	메톡시	펜에틸	555	555
765	3,4-F₂-벤질	메톡시	펜에틸	573	573
766	시클로헥실	메톡시	펜에틸	529	529
767	2-Cl-벤질	메톡시	펜에틸	571	571
768	4-Cl-벤질	메톡시	펜에틸	571	571
769	시클로헥실메틸	메톡시	3-메톡시페닐	545	545
770	4-페닐벤질	메톡시	3-메톡시페닐	615	615
771	4-NO₂-벤질	메톡시	3-메톡시페닐	584	584
772	3,4-Cl₂-벤질	메톡시	3-메톡시페닐	607	607
773	시클로펜틸(스피로)	메톡시	3-메톡시페닐	517	517
774	4-메틸 벤질	메톡시	3-메톡시페닐	553	553
775	1-나프틸메틸	메톡시	3-메톡시페닐	589	589
776	4-F-벤질	메톡시	3-메톡시페닐	557	557
777	3,4-F₂-벤질	메톡시	3-메톡시페닐	575	575
778	시클로헥실	메톡시	3-메톡시페닐	531	531
779	2-Cl-벤질	메톡시	3-메톡시페닐	573	573
780	4-Cl-벤질	메톡시	3-메톡시페닐	573	573
781	시클로헥실메틸	메톡시	N-벤조일아미노에틸	572	572
782	4-페닐벤질	메톡시	N-벤조일아미노에틸	642	642
783	4-NO₂-벤질	메톡시	N-벤조일아미노에틸	611	611
784	3,4-Cl₂-벤질	메톡시	N-벤조일아미노에틸	634	634
785	시클로펜틸(스피로)	메톡시	N-벤조일아미노에틸	544	544
786	4-메틸 벤질	메톡시	N-벤조일아미노에틸	580	580
787	1-나프틸메틸	메톡시	N-벤조일아미노에틸	616	616
788	4-F-벤질	메톡시	N-벤조일아미노에틸	584	584
789	3,4-F₂-벤질	메톡시	N-벤조일아미노에틸	602	602
790	시클로헥실	메톡시	N-벤조일아미노에틸	558	558
791	2-Cl-벤질	메톡시	N-벤조일아미노에틸	600	600
792	4-Cl-벤질	메톡시	N-벤조일아미노에틸	600	600
793	시클로헥실메틸	메톡시	벤질	529	529
794	4-페닐벤질	메톡시	벤질	599	599
795	4-NO₂-벤질	메톡시	벤질	568	568
796	3,4-Cl₂-벤질	메톡시	벤질	591	591
797	시클로펜틸(스피로)	메톡시	벤질	501	501
798	4-메틸 벤질	메톡시	벤질	537	537
799	1-나프틸메틸	메톡시	벤질	573	573
800	4-F-벤질	메톡시	벤질	541	541
801	3,4-F₂-벤질	메톡시	벤질	559	559
802	시클로헥실	메톡시	벤질	515	515
803	2-Cl-벤질	메톡시	벤질	557	557
804	4-Cl-벤질	메톡시	벤질	557	557
805	시클로헥실메틸	메톡시	4-NO₂-벤질	574	574
806	4-페닐벤질	메톡시	4-NO₂-벤질	644	644
807	4-NO₂-벤질	메톡시	4-NO₂-벤질	613	613
808	3,4-Cl₂-벤질	메톡시	4-NO₂-벤질	636	636
809	시클로펜틸(스피로)	메톡시	4-NO₂-벤질	546	546
810	4-메틸 벤질	메톡시	4-NO₂-벤질	582	582
811	1-나프틸메틸	메톡시	4-NO₂-벤질	618	618
812	4-F-벤질	메톡시	4-NO₂-벤질	586	586
813	3,4-F₂-벤질	메톡시	4-NO₂-벤질	604	604
814	시클로헥실	메톡시	4-NO₂-벤질	560	560
815	2-Cl-벤질	메톡시	4-NO₂-벤질	602	602
816	4-Cl-벤질	메톡시	4-NO₂-벤질	602	602
817	시클로헥실메틸	메톡시	2,4-펜타디에닐	505	505
818	4-페닐벤질	메톡시	2,4-펜타디에닐	575	575
819	4-NO₂-벤질	메톡시	2,4-펜타디에닐	544	544
820	3,4-Cl₂-벤질	메톡시	2,4-펜타디에닐	567	567
821	시클로펜틸(스피로)	메톡시	2,4-펜타디에닐	477	477
822	4-메틸 벤질	메톡시	2,4-펜타디에닐	513	513
823	1-나프틸메틸	메톡시	2,4-펜타디에닐	549	549
824	4-F-벤질	메톡시	2,4-펜타디에닐	517	517
825	3,4-F₂-벤질	메톡시	2,4-펜타디에닐	535	535
826	시클로헥실	메톡시	2,4-펜타디에닐	491	491
827	2-Cl-벤질	메톡시	2,4-펜타디에닐	533	533
828	4-Cl-벤질	메톡시	2,4-펜타디에닐	533	533
829	시클로헥실메틸	메톡시	3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸	584	584
830	4-페닐벤질	메톡시	3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸	655	655
831	4-NO₂-벤질	메톡시	3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸	623	623
832	3,4-Cl₂-벤질	메톡시	3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸	647	647
833	시클로펜틸(스피로)	메톡시	3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸	556	556
834	4-메틸 벤질	메톡시	3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸	592	592
835	1-나프틸메틸	메톡시	3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸	628	628
836	4-F-벤질	메톡시	3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸	596	596
837	3,4-F₂-벤질	메톡시	3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸	614	614
838	시클로헥실	메톡시	3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸	570	570
839	2-Cl-벤질	메톡시	3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸	613	613
840	4-Cl-벤질	메톡시	3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸	613	613
841	시클로헥실메틸	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	583	583
842	4-페닐벤질	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	653	653
843	4-NO₂-벤질	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	622	622
844	3,4-Cl₂-벤질	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	645	645
845	시클로펜틸(스피로)	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	555	555
846	4-메틸 벤질	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	591	591
847	1-나프틸메틸	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	627	627
848	4-F-벤질	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	595	595
849	3,4-F₂-벤질	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	613	613
850	시클로헥실	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	569	569
851	2-Cl-벤질	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	611	611
852	4-Cl-벤질	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	611	611
853	시클로헥실메틸	메톡시	메톡시메틸	483	483
854	4-페닐벤질	메톡시	메톡시메틸	553	553
855	4-NO₂-벤질	메톡시	메톡시메틸	521	521
856	3,4-Cl₂-벤질	메톡시	메톡시메틸	545	545
857	시클로펜틸(스피로)	메톡시	메톡시메틸	454	454
858	4-메틸 벤질	메톡시	메톡시메틸	491	491
859	1-나프틸메틸	메톡시	메톡시메틸	527	527
860	4-F-벤질	메톡시	메톡시메틸	494	494
861	3,4-F₂-벤질	메톡시	메톡시메틸	512	512
862	시클로헥실	메톡시	메톡시메틸	469	469
863	2-Cl-벤질	메톡시	메톡시메틸	511	511
864	4-Cl-벤질	메톡시	메톡시메틸	511	511

본 발명의 라이브러리의 펩티드 유사체의 합성은 도 2에 도시된 바와 같은 β-가닥 유사체 라이브러리를 제조하는 일반 반응도식을 사용하여 수행할 수 있다. 본 발명의 이환상 원형(bicyclic template) 라이브러리의 선택된 펩티드 유사체의 합성은 96개 웰 플레이트를 갖는 FlexChem Reactor Block을 사용하여 수행하였다. 상기 도식에서 "Pol"은 2-클로로트리틸 클로라이드 수지 (Novabiochem)을 나타내며 또한 상세한 과정이 아래에 예시되어 있다.

제1 단계

2-클로로트리틸 클로라이드 수지 (1 mmol/g)와 DCE중의 용액 Fmoc-R₁-베타-아미노산(1.5당량) 및 DIEA (2당량)은 96개의 웰의 로빈슨 블록(Robinson block; FlexChem)에 넣었다. 반응 혼합물은 상온에서 12시간 흔들었다. 수지는 DMF, MeOH 및 DCM으로 세척하였다.

제2 단계

제 3 단계

제 4 단계

제5 단계

표 3는 본 발명에 따라 제조할 수 있는 β-가닥 유사체 라이브러리를 나타내며, 이의 대표적인 제제는 실시예 10에 나타낸다. 표 3의 화합물은 본 발명의 하나의 태양, 즉 A가 -(CH)-이고, B가 -(CH₂)_m-(여기서 m=1), W는 없고 (즉 Rb 및 헤테로환고리의 N 사이에 직접 결합이다) X가 -NH(C=O)-이고, Y가 산소이고, Z가 수소이고 (C=Z가 CH₂를 나타냄), L이 -C(=O)NHR₃이고, n=0, R4 는 수소이고, R₁, R₂ 및 R₃이 동일하거나 상이하고 또한 아미노산 측쇄 부분 또는 그의 유도체, 링커 및 고체 지지체로부터 독립적으로 선택되는 것 및 그의 이성질체이다. 본 발명의 태양의 다양한 실시태양에서, R₁, R₂ 및 R₃은 비교적 저분자량 부분, 즉 15(메틸)과 1,000g/몰 사이의 분자량을 갖는 유기 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 및/또는 R₁, R₂ 및 R₃의 적어도 하나가 아미노산 측쇄 또는 그의 유도체를 나타낸다. 예를 들면, 표 3의 화합물에서 R³는 글루타르산 유도체를 나타낸다. 하나의 태양에서 본 발명의 화합물은 약 450 내지 800g/몰 범위 내의 분자량을 가지며, 여기서 표 3의 화합물은 이러한 화합물의 많은 예를 제공한다.

표 3.

베타-가닥 유사체 라이브러리

번호	R1	R2	R3	분자량(M)	M+H
865	프로필	페닐	4-메톡시벤질	565	565
866	프로필	페닐	3,4-Cl₂-벤질	585	585
867	프로필	페닐	1-나프틸	589	589
868	프로필	페닐	피페로닐	549	549
869	프로필	페닐	2,4,5-트리메톡시페닐	571	571
870	프로필	페닐	3-하이드록시벤질	551	551
871	프로필	페닐	1-나프틸메틸	565	565
872	프로필	페닐	펜에틸	578	578
873	프로필	페닐	3-메톡시페닐	611	611
874	프로필	페닐	N-벤조일아미노에틸	535	535
875	프로필	페닐	벤질	551	551
876	프로필	페닐	4-NO₂-벤질	580	580
877	프로필	메톡시	4-메톡시벤질	519	519
878	프로필	메톡시	3,4-Cl₂-벤질	539	539
879	프로필	메톡시	1-나프틸	543	543
880	프로필	메톡시	피페로닐	503	503
881	프로필	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	525	525
882	프로필	메톡시	3-하이드록시벤질	505	505
883	프로필	메톡시	1-나프틸메틸	519	519
884	프로필	메톡시	펜에틸	532	532
885	프로필	메톡시	3-메톡시페닐	565	565
886	프로필	메톡시	N-벤조일아미노에틸	489	489
887	프로필	메톡시	벤질	505	505
888	프로필	메톡시	4-NO₂-벤질	534	534
889	이소부틸	페닐	4-메톡시벤질	593	593
890	이소부틸	페닐	3,4-Cl₂-벤질	613	613
891	이소부틸	페닐	1-나프틸	618	618
892	이소부틸	페닐	피페로닐	577	577
893	이소부틸	페닐	2,4,5-트리메톡시페닐	599	599
894	이소부틸	페닐	3-하이드록시벤질	579	579
895	이소부틸	페닐	1-나프틸메틸	593	593
896	이소부틸	페닐	펜에틸	606	606
897	이소부틸	페닐	3-메톡시페닐	639	639
898	이소부틸	페닐	N-벤조일아미노에틸	563	563
899	이소부틸	페닐	벤질	579	579
900	이소부틸	페닐	4-NO₂-벤질	608	608
901	이소부틸	메톡시	4-메톡시벤질	547	547
902	이소부틸	메톡시	3,4-Cl₂-벤질	567	567
903	이소부틸	메톡시	1-나프틸	571	571
904	이소부틸	메톡시	피페로닐	531	531
905	이소부틸	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	553	553
906	이소부틸	메톡시	3-하이드록시벤질	533	533
907	이소부틸	메톡시	1-나프틸메틸	547	547
908	이소부틸	메톡시	펜에틸	560	560
909	이소부틸	메톡시	3-메톡시페닐	593	593
910	이소부틸	메톡시	N-벤조일아미노에틸	517	517
911	이소부틸	메톡시	벤질	533	533
912	이소부틸	메톡시	4-NO₂-벤질	562	562
913	4-Br-벤질	페닐	4-메톡시벤질	692	692
914	4-Br-벤질	페닐	3,4-Cl₂-벤질	712	712
915	4-Br-벤질	페닐	1-나프틸	716	716
916	4-Br-벤질	페닐	피페로닐	676	676
917	4-Br-벤질	페닐	2,4,5-트리메톡시페닐	698	698
918	4-Br-벤질	페닐	3-하이드록시벤질	678	678
919	4-Br-벤질	페닐	1-나프틸메틸	692	692
920	4-Br-벤질	페닐	펜에틸	705	705
921	4-Br-벤질	페닐	3-메톡시페닐	738	738
922	4-Br-벤질	페닐	N-벤조일아미노에틸	662	662
923	4-Br-벤질	페닐	벤질	678	678
924	4-Br-벤질	페닐	4-NO₂-벤질	707	707
925	4-Br-벤질	메톡시	4-메톡시벤질	646	646
926	4-Br-벤질	메톡시	3,4-Cl₂-벤질	666	666
927	4-Br-벤질	메톡시	1-나프틸	670	670
928	4-Br-벤질	메톡시	피페로닐	630	630
929	4-Br-벤질	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	652	652
930	4-Br-벤질	메톡시	3-하이드록시벤질	631	631
931	4-Br-벤질	메톡시	1-나프틸메틸	645	645
932	4-Br-벤질	메톡시	펜에틸	659	659
933	4-Br-벤질	메톡시	3-메톡시페닐	692	692
934	4-Br-벤질	메톡시	N-벤조일아미노에틸	615	615
935	4-Br-벤질	메톡시	벤질	631	631
936	4-Br-벤질	메톡시	4-NO₂-벤질	660	660
937	벤질	페닐	4-메톡시벤질	613	613
938	벤질	페닐	3,4-Cl₂-벤질	633	633
939	벤질	페닐	1-나프틸	638	638
940	벤질	페닐	피페로닐	597	597
941	벤질	페닐	2,4,5-트리메톡시페닐	619	619
942	벤질	페닐	3-하이드록시벤질	599	599
943	벤질	페닐	1-나프틸메틸	613	613
944	벤질	페닐	펜에틸	626	626
945	벤질	페닐	3-메톡시페닐	659	659
946	벤질	페닐	N-벤조일아미노에틸	583	583
947	벤질	페닐	벤질	599	599
948	벤질	페닐	4-NO₂-벤질	628	628
949	벤질	메톡시	4-메톡시벤질	567	567
950	벤질	메톡시	3,4-Cl₂-벤질	587	587
951	벤질	메톡시	1-나프틸	591	591
952	벤질	메톡시	피페로닐	551	551
953	벤질	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	573	573
954	벤질	메톡시	3-하이드록시벤질	553	553
955	벤질	메톡시	1-나프틸메틸	567	567
956	벤질	메톡시	펜에틸	580	580
957	벤질	메톡시	3-메톡시페닐	613	613
958	벤질	메톡시	N-벤조일아미노에틸	537	537
959	벤질	메톡시	벤질	553	553
960	벤질	메톡시	4-NO₂-벤질	582	582
961	프로필	벤질옥시	2,4-펜타디에닐	541	541
962	프로필	벤질옥시	3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸	620	620
963	프로필	벤질옥시	크로멘-2-온-3-메틸	619	619
964	프로필	벤질옥시	메톡시메틸	519	519
965	프로필	벤질옥시	피란-2-온-4-메틸	569	569
966	프로필	벤질옥시	에틸	503	503
967	프로필	벤질옥시	2-에틸데카닐	629	629
968	프로필	벤질옥시	피라진-2-메틸	553	553
969	프로필	벤질옥시	4-피리딜메틸	552	552
970	프로필	벤질옥시	4-부테닐	529	529
971	프로필	벤질옥시	2-NO₂-5-Cl-페닐	630	630
972	프로필	벤질옥시	시아노메틸	514	514
973	프로필	메톡시	2,4-펜타디에닐	465	465
974	프로필	메톡시	3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸	544	544
975	프로필	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	543	543
976	프로필	메톡시	메톡시메틸	442	442
977	프로필	메톡시	피란-2-온-4-메틸	492	492
978	프로필	메톡시	에틸	426	426
979	프로필	메톡시	2-에틸데카닐	553	553
980	프로필	메톡시	피라진-2-메틸	476	476
981	프로필	메톡시	4-피리딜메틸	476	476
982	프로필	메톡시	4-부테닐	453	453
983	프로필	메톡시	2-NO₂-5-Cl-페닐	554	554
984	프로필	메톡시	시아노메틸	437	437
985	이소부틸	벤질옥시	2,4-펜타디에닐	569	569
986	이소부틸	벤질옥시	3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸	649	649
987	이소부틸	벤질옥시	크로멘-2-온-3-메틸	647	647
988	이소부틸	벤질옥시	메톡시메틸	547	547
989	이소부틸	벤질옥시	피란-2-온-4-메틸	597	597
990	이소부틸	벤질옥시	에틸	531	531
991	이소부틸	벤질옥시	2-에틸데카닐	657	657
992	이소부틸	벤질옥시	피라진-2-메틸	581	581
993	이소부틸	벤질옥시	4-피리딜메틸	580	580
994	이소부틸	벤질옥시	4-부테닐	557	557
995	이소부틸	벤질옥시	2-NO₂-5-Cl-페닐	658	658
996	이소부틸	벤질옥시	시아노메틸	542	542
997	이소부틸	메톡시	2,4-펜타디에닐	493	493
998	이소부틸	메톡시	3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸	572	572
999	이소부틸	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	571	571
1000	이소부틸	메톡시	메톡시메틸	471	471
1001	이소부틸	메톡시	피란-2-온-4-메틸	521	521
1002	이소부틸	메톡시	에틸	455	455
1003	이소부틸	메톡시	2-에틸데카닐	581	581
1004	이소부틸	메톡시	피라진-2-메틸	505	505
1005	이소부틸	메톡시	4-피리딜메틸	504	504
1006	이소부틸	메톡시	4-부테닐	481	481
1007	이소부틸	메톡시	2-NO₂-5-Cl-페닐	582	582
1008	이소부틸	메톡시	시아노메틸	466	466
1009	벤질	벤질옥시	2,4-펜타디에닐	589	589
1010	벤질	벤질옥시	3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸	669	669
1011	벤질	벤질옥시	크로멘-2-온-3-메틸	667	667
1012	벤질	벤질옥시	메톡시메틸	567	567
1013	벤질	벤질옥시	피란-2-온-4-메틸	617	617
1014	벤질	벤질옥시	에틸	551	551
1015	벤질	벤질옥시	2-에틸데카닐	677	677
1016	벤질	벤질옥시	피라진-2-메틸	601	601
1017	벤질	벤질옥시	4-피리딜메틸	600	600
1018	벤질	벤질옥시	4-부테닐	577	577
1019	벤질	벤질옥시	2-NO₂-5-Cl-페닐	678	678
1020	벤질	벤질옥시	시아노메틸	562	562
1021	벤질	메톡시	2,4-펜타디에닐	513	513
1022	벤질	메톡시	3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸	592	592
1023	벤질	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	591	591
1024	벤질	메톡시	메톡시메틸	491	491
1025	벤질	메톡시	피란-2-온-4-메틸	541	541
1026	벤질	메톡시	에틸	475	475
1027	벤질	메톡시	2-에틸데카닐	601	601
1028	벤질	메톡시	피라진-2-메틸	525	525
1029	벤질	메톡시	4-피리딜메틸	524	524
1030	벤질	메톡시	4-부테닐	501	501
1031	벤질	메톡시	2-NO₂-5-Cl-페닐	602	602
1032	벤질	메톡시	시아노메틸	486	486
1033	페닐프로필	벤질옥시	2,4-펜타디에닐	617	617
1034	페닐프로필	벤질옥시	3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸	697	697
1035	페닐프로필	벤질옥시	크로멘-2-온-3-메틸	695	695
1036	페닐프로필	벤질옥시	메톡시메틸	595	595
1037	페닐프로필	벤질옥시	피란-2-온-4-메틸	645	645
1038	페닐프로필	벤질옥시	에틸	579	579
1039	페닐프로필	벤질옥시	2-에틸데카닐	705	705
1040	페닐프로필	벤질옥시	피라진-2-메틸	629	629
1041	페닐프로필	벤질옥시	4-피리딜메틸	628	628
1042	페닐프로필	벤질옥시	4-부테닐	605	605
1043	페닐프로필	벤질옥시	2-NO₂-5-Cl-페닐	706	706
1044	페닐프로필	벤질옥시	시아노메틸	590	590
1045	페닐프로필	메톡시	2,4-펜타디에닐	541	541
1046	페닐프로필	메톡시	3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸	620	620
1047	페닐프로필	메톡시	크로멘-2-온-3-메틸	619	619
1048	페닐프로필	메톡시	메톡시메틸	519	519
1049	페닐프로필	메톡시	피란-2-온-4-메틸	569	569
1050	페닐프로필	메톡시	에틸	503	503
1051	페닐프로필	메톡시	2-에틸데카닐	629	629
1052	페닐프로필	메톡시	피라진-2-메틸	553	553
1053	페닐프로필	메톡시	4-피리딜메틸	552	552
1054	페닐프로필	메톡시	4-부테닐	529	529
1055	페닐프로필	메톡시	2-NO₂-5-Cl-페닐	630	630
1056	페닐프로필	메톡시	시아노메틸	514	514
1057	메틸	메톡시	4-메톡시벤질	491	491
1058	메틸	메톡시	3,4-Cl₂-벤질	515	515
1059	메틸	메톡시	1-나프틸	497	497
1060	메틸	메톡시	피페로닐	490	490
1061	메틸	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	537	537
1062	메틸	메톡시	3-하이드록시벤질	476	476
1063	메틸	메톡시	1-나프틸메틸	511	511
1064	메틸	메톡시	펜에틸	475	475
1065	메틸	메톡시	3-메톡시페닐	476	476
1066	메틸	메톡시	N-벤조일아미노에틸	504	504
1067	메틸	메톡시	벤질	460	460
1068	메틸	메톡시	4-NO₂-벤질	505	505
1069	아미노	메톡시	4-메톡시벤질	492	492
1070	아미노	메톡시	3,4-Cl₂-벤질	516	516
1071	아미노	메톡시	1-나프틸	498	498
1072	아미노	메톡시	피페로닐	491	491
1073	아미노	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	538	538
1074	아미노	메톡시	3-하이드록시벤질	477	477
1075	아미노	메톡시	1-나프틸메틸	512	512
1076	아미노	메톡시	펜에틸	476	476
1077	아미노	메톡시	3-메톡시페닐	477	477
1078	아미노	메톡시	N-벤조일아미노에틸	505	505
1079	아미노	메톡시	벤질	461	461
1080	아미노	메톡시	4-NO₂-벤질	506	506
1081	3-프로페닐	메톡시	4-메톡시벤질	517	517
1082	3-프로페닐	메톡시	3,4-Cl₂-벤질	541	541
1083	3-프로페닐	메톡시	1-나프틸	523	523
1084	3-프로페닐	메톡시	피페로닐	517	517
1085	3-프로페닐	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	563	563
1086	3-프로페닐	메톡시	3-하이드록시벤질	503	503
1087	3-프로페닐	메톡시	1-나프틸메틸	537	537
1088	3-프로페닐	메톡시	펜에틸	501	501
1089	3-프로페닐	메톡시	3-메톡시페닐	503	503
1090	3-프로페닐	메톡시	N-벤조일아미노에틸	530	530
1091	3-프로페닐	메톡시	벤질	487	487
1092	3-프로페닐	메톡시	4-NO₂-벤질	532	532
1093	에타논산	메톡시	4-메톡시벤질	535	535
1094	에타논산	메톡시	3,4-Cl₂-벤질	559	559
1095	에타논산	메톡시	1-나프틸	541	541
1096	에타논산	메톡시	피페로닐	534	534
1097	에타논산	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	581	581
1098	에타논산	메톡시	3-하이드록시벤질	521	521
1099	에타논산	메톡시	1-나프틸메틸	555	555
1100	에타논산	메톡시	펜에틸	519	519
1101	에타논산	메톡시	3-메톡시페닐	521	521
1102	에타논산	메톡시	N-벤조일아미노에틸	548	548
1103	에타논산	메톡시	벤질	505	505
1104	에타논산	메톡시	4-NO₂-벤질	549	549
1105	프로피온산	메톡시	4-메톡시벤질	549	549
1106	프로피온산	메톡시	3,4-Cl₂-벤질	573	573
1107	프로피온산	메톡시	1-나프틸	555	555
1108	프로피온산	메톡시	피페로닐	549	549
1109	프로피온산	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	595	595
1110	프로피온산	메톡시	3-하이드록시벤질	535	535
1111	프로피온산	메톡시	1-나프틸메틸	569	569
1112	프로피온산	메톡시	펜에틸	533	533
1113	프로피온산	메톡시	3-메톡시페닐	535	535
1114	프로피온산	메톡시	N-벤조일아미노에틸	562	562
1115	프로피온산	메톡시	벤질	519	519
1116	프로피온산	메톡시	4-NO₂-벤질	564	564
1117	4-비닐벤질	메톡시	4-메톡시벤질	593	593
1118	4-비닐벤질	메톡시	3,4-Cl₂-벤질	617	617
1119	4-비닐벤질	메톡시	1-나프틸	599	599
1120	4-비닐벤질	메톡시	피페로닐	593	593
1121	4-비닐벤질	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	639	639
1122	4-비닐벤질	메톡시	3-하이드록시벤질	579	579
1123	4-비닐벤질	메톡시	1-나프틸메틸	613	613
1124	4-비닐벤질	메톡시	펜에틸	577	577
1125	4-비닐벤질	메톡시	3-메톡시페닐	579	579
1126	4-비닐벤질	메톡시	N-벤조일아미노에틸	606	606
1127	4-비닐벤질	메톡시	벤질	563	563
1128	4-비닐벤질	메톡시	4-NO₂-벤질	608	608
1129	피페로닐메틸	메톡시	4-메톡시벤질	611	611
1130	피페로닐메틸	메톡시	3,4-Cl₂-벤질	635	635
1131	피페로닐메틸	메톡시	1-나프틸	617	617
1132	피페로닐메틸	메톡시	피페로닐	611	611
1133	피페로닐메틸	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	657	657
1134	피페로닐메틸	메톡시	3-하이드록시벤질	597	597
1135	피페로닐메틸	메톡시	1-나프틸메틸	631	631
1136	피페로닐메틸	메톡시	펜에틸	595	595
1137	피페로닐메틸	메톡시	3-메톡시페닐	597	597
1138	피페로닐메틸	메톡시	N-벤조일아미노에틸	624	624
1139	피페로닐메틸	메톡시	벤질	581	581
1140	피페로닐메틸	메톡시	4-NO₂-벤질	626	626
1141	4-F-벤질	메톡시	4-메톡시벤질	585	585
1142	4-F-벤질	메톡시	3,4-Cl₂-벤질	609	609
1143	4-F-벤질	메톡시	1-나프틸	591	591
1144	4-F-벤질	메톡시	피페로닐	585	585
1145	4-F-벤질	메톡시	2,4,5-트리메톡시페닐	631	631
1146	4-F-벤질	메톡시	3-하이드록시벤질	571	571
1147	4-F-벤질	메톡시	1-나프틸메틸	605	605
1148	4-F-벤질	메톡시	펜에틸	569	569
1149	4-F-벤질	메톡시	3-메톡시페닐	571	571
1150	4-F-벤질	메톡시	N-벤조일아미노에틸	598	598
1151	4-F-벤질	메톡시	벤질	555	555
1152	4-F-벤질	메톡시	4-NO₂-벤질	600	600
1153	메틸	벤질옥시	4-메톡시벤질	567	567
1154	메틸	벤질옥시	3,4-Cl₂-벤질	591	591
1155	메틸	벤질옥시	1-나프틸	573	573
1156	메틸	벤질옥시	피페로닐	567	567
1157	메틸	벤질옥시	2,4,5-트리메톡시페닐	613	613
1158	메틸	벤질옥시	3-하이드록시벤질	553	553
1159	메틸	벤질옥시	1-나프틸메틸	587	587
1160	메틸	벤질옥시	펜에틸	551	551
1161	메틸	벤질옥시	3-메톡시페닐	553	553
1162	메틸	벤질옥시	N-벤조일아미노에틸	580	580
1163	메틸	벤질옥시	벤질	537	537
1164	메틸	벤질옥시	4-NO₂-벤질	582	582
1165	아미노	벤질옥시	4-메톡시벤질	568	568
1166	아미노	벤질옥시	3,4-Cl₂-벤질	592	592
1167	아미노	벤질옥시	1-나프틸	574	574
1168	아미노	벤질옥시	피페로닐	568	568
1169	아미노	벤질옥시	2,4,5-트리메톡시페닐	614	614
1170	아미노	벤질옥시	3-하이드록시벤질	554	554
1171	아미노	벤질옥시	1-나프틸메틸	588	588
1172	아미노	벤질옥시	펜에틸	552	552
1173	아미노	벤질옥시	3-메톡시페닐	554	554
1174	아미노	벤질옥시	N-벤조일아미노에틸	581	581
1175	아미노	벤질옥시	벤질	538	538
1176	아미노	벤질옥시	4-NO₂-벤질	583	583
1177	3-프로페닐	벤질옥시	4-메톡시벤질	593	593
1178	3-프로페닐	벤질옥시	3,4-Cl₂-벤질	617	617
1179	3-프로페닐	벤질옥시	1-나프틸	599	599
1180	3-프로페닐	벤질옥시	피페로닐	593	593
1181	3-프로페닐	벤질옥시	2,4,5-트리메톡시페닐	639	639
1182	3-프로페닐	벤질옥시	3-하이드록시벤질	579	579
1183	3-프로페닐	벤질옥시	1-나프틸메틸	613	613
1184	3-프로페닐	벤질옥시	펜에틸	577	577
1185	3-프로페닐	벤질옥시	3-메톡시페닐	579	579
1186	3-프로페닐	벤질옥시	N-벤조일아미노에틸	606	606
1187	3-프로페닐	벤질옥시	벤질	563	563
1188	3-프로페닐	벤질옥시	4-NO₂-벤질	608	608
1189	에타논산	벤질옥시	4-메톡시벤질	611	611
1190	에타논산	벤질옥시	3,4-Cl₂-벤질	635	635
1191	에타논산	벤질옥시	1-나프틸	617	617
1192	에타논산	벤질옥시	피페로닐	611	611
1193	에타논산	벤질옥시	2,4,5-트리메톡시페닐	657	657
1194	에타논산	벤질옥시	3-하이드록시벤질	597	597
1195	에타논산	벤질옥시	1-나프틸메틸	631	631
1196	에타논산	벤질옥시	펜에틸	595	595
1197	에타논산	벤질옥시	3-메톡시페닐	597	597
1198	에타논산	벤질옥시	N-벤조일아미노에틸	624	624
1199	에타논산	벤질옥시	벤질	581	581
1200	에타논산	벤질옥시	4-NO₂-벤질	626	626
1201	프로피온산	벤질옥시	4-메톡시벤질	625	625
1202	프로피온산	벤질옥시	3,4-Cl₂-벤질	649	649
1203	프로피온산	벤질옥시	1-나프틸	631	631
1204	프로피온산	벤질옥시	피페로닐	625	625
1205	프로피온산	벤질옥시	2,4,5-트리메톡시페닐	671	671
1206	프로피온산	벤질옥시	3-하이드록시벤질	611	611
1207	프로피온산	벤질옥시	1-나프틸메틸	645	645
1208	프로피온산	벤질옥시	펜에틸	609	609
1209	프로피온산	벤질옥시	3-메톡시페닐	611	611
1210	프로피온산	벤질옥시	N-벤조일아미노에틸	638	638
1211	프로피온산	벤질옥시	벤질	595	595
1212	프로피온산	벤질옥시	4-NO₂-벤질	640	640
1213	4-비닐벤질	벤질옥시	4-메톡시벤질	669	669
1214	4-비닐벤질	벤질옥시	3,4-Cl₂-벤질	694	694
1215	4-비닐벤질	벤질옥시	1-나프틸	675	675
1216	4-비닐벤질	벤질옥시	피페로닐	669	669
1217	4-비닐벤질	벤질옥시	2,4,5-트리메톡시페닐	715	715
1218	4-비닐벤질	벤질옥시	3-하이드록시벤질	655	655
1219	4-비닐벤질	벤질옥시	1-나프틸메틸	689	689
1220	4-비닐벤질	벤질옥시	펜에틸	653	653
1221	4-비닐벤질	벤질옥시	3-메톡시페닐	655	655
1222	4-비닐벤질	벤질옥시	N-벤조일아미노에틸	682	682
1223	4-비닐벤질	벤질옥시	벤질	639	639
1224	4-비닐벤질	벤질옥시	4-NO₂-벤질	684	684
1225	피페로닐메틸	벤질옥시	4-메톡시벤질	687	687
1226	피페로닐메틸	벤질옥시	3,4-Cl₂-벤질	712	712
1227	피페로닐메틸	벤질옥시	1-나프틸	693	693
1228	피페로닐메틸	벤질옥시	피페로닐	687	687
1229	피페로닐메틸	벤질옥시	2,4,5-트리메톡시페닐	733	733
1230	피페로닐메틸	벤질옥시	3-하이드록시벤질	673	673
1231	피페로닐메틸	벤질옥시	1-나프틸메틸	707	707
1232	피페로닐메틸	벤질옥시	펜에틸	671	671
1233	피페로닐메틸	벤질옥시	3-메톡시페닐	673	673
1234	피페로닐메틸	벤질옥시	N-벤조일아미노에틸	700	700
1235	피페로닐메틸	벤질옥시	벤질	657	657
1236	피페로닐메틸	벤질옥시	4-NO₂-벤질	702	702
1237	4-F-벤질	벤질옥시	4-메톡시벤질	661	661
1238	4-F-벤질	벤질옥시	3,4-Cl₂-벤질	686	686
1239	4-F-벤질	벤질옥시	1-나프틸	667	667
1240	4-F-벤질	벤질옥시	피페로닐	661	661
1241	4-F-벤질	벤질옥시	2,4,5-트리메톡시페닐	707	707

본 발명의 β-가닥 유사 구조체는 진단제, 예방제 및 치료제와 같은 생활성제로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 화합물은 약학적으로 허용되는 형태로 제형화된 다음 본 발명의 β-가닥 유사 구조체에 의해 치료를 필요로 하는 환자에게 투여한다.

따라서 본 발명은 화학식(I'') 내지 (I''')의 화합물을 포함하는 약학조성물을 제공한다. 본 화합물을 포함하는 약학조성물의 제조에 있어서, 당해 분야의 기술자는 관련 분야에 알려진 공지된 지식 및 기술을 사용할 수 있다. 일반적으로 알려진 다양한 운반체 및 기타 첨가제는 본 발명의 조성물의 제조를 위해 사용된다. 본 발명의 약학 조성물은 예를 들어, 경구, 직장 또는 비경구 투여에 의해 치료하고자 하는 질환 증상의 표준방법으로 투여할 수 있다.

이들 목적을 위하여, 본 발명의 화합물은 예를 들어 정제, 캡슐제, 수성 또는 오일상 용액 또는 현탁액, (지질) 에멀존, 분산 가능한 분말, 좌제, 연고, 크림, 방울 및 멸균 주사 가능한 수성 또는 오일상 용액 또는 현탁액 형태로 당해 분야에 공지된 방법으로 제형화 할 수 있다.

본 발명의 적합한 약학 조성물은 약 1mg 내지 약 1g의 본 발명 화합물을 함유하는 정제 또는 캡슐 등의 단위 용량 형태로 경구 투여에 적합한 것이다.

또 하나의 특징은, 본 발명의 약학 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 주사에 적합한 것이다. 환자는 예를 들어 본 발명 화합물 약 1㎍/kg 내지 약 1g/kg의 정맥내, 피하 또는 근육내 용량을 투여 받을 수 있다. 정맥내, 피하 또는 근육내 용량은 일시 주사에 의해 공급할 수 있다. 이와는 달리 정맥내 용량은 일정 기간 동안 연속 주입에 의해 공급할 수 있다.

다른 방법으로, 환자는 일일 비경구 용량과 거의 동일한 일일 경구 용량을 투여 받을 것이며, 조성물은 하루에 1 내지 약 4번 투여한다.

다음 표는 사람의 치료나 예방을 위해서 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 대표적인 약학 투여량의 형태를 예시한 것이다:

정제 1	mg/정제
화합물	100
락토오스 Ph. Eur	179
크로스카멜로스소디움	12.0
폴리비닐피롤리돈	6
마그네슘 스테아레이트	3.0

정제 2	mg/정제
화합물	50
락토오스 Ph. Eur	229
크로스카멜로스소디움	12.0
폴리비닐피롤리돈	6
마그네슘 스테아레이트	3.0

정제 3	mg/정제
화합물	1.0
락토오스 Ph. Eur	92
크로스카멜로스소디움	4.0
폴리비닐피롤리돈	2.0
마그네슘 스테아레이트	1.0

캡슐	mg/캡슐
화합물	10
락토오스 Ph. Eur	389
크로스카멜로스소디움	100
마그네슘 스테아레이트	1.0

주사제 1	(500mg/ml)
화합물	0.5% w/v
등장 수용액	100%까지

일반식(I)의 화합물을 함유하는 약학 조성물은 온혈동물에서 프로테아제를 억제하고, 온혈 동물에서 셀 신호 전사 인자 관련 펩티드를 조절하고 또한 온혈동물에서 키나제를 억제함을 포함하는, 다양한 생물학적으로 바람직한 효과를 위해 사용할 수 있다. 이들 효과는 일반식(I)의 화합물의 유효량을 필요로 하는 동물에게 투여함을 포함하는 방법에 의해 달성할 수 있다.

더욱이, 이하에 상세히 기술한 바와 같이, 본 발명의 β-가닥 유사 구조체는 온혈동물에서 T-세포 수용체에 펩티드의 MHC-1 및/또는 MHC-II 존재를 억제하는데; 온혈동물에서 SH2 도메인에 펩티드 결합을 억제하는데; 온혈동물에서 SH3 영역에 펩티드 결합을 억제하는데; 온혈동물에서 PTB 영역에 펩티드 결합을 억제하는데; 온혈동물에서 G 단백질 커플 수용체(GPCR) 및 이온 채널을 조절하는데; 온혈 동물에서 사이토카인을 조절하는데 효과적일 수 있다.

키나제 억제 (SH2 및 SH3 도메인 억제를 포함)

하나의 특징은, 본 발명은 온혈동물에서 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 키나제를 억제하는데 효과적인 량으로 본 발명의 화합물을 동물에게 투여함을 포함한다. 키나제 (또한 단백질 키나제로 알려짐)은 바이오분자 (대표적으로 또 다른 효소)가 인산화되는 반응을 촉매 하는 효소의 부류이다. 1000개 정도의 키나제는 포유동물 게놈에서 엔코딩하는 것으로 생각된다 (Hunter, Cell 50:823-829, 1987). 다수의 키나제는 빠른 신호 증폭 및 다중점에서의 조절을 가능케한다.

인산화(phosophorylation)는 신호 변환 공정에서 발견된 매우 흔한 공유 변형이며 또한 인산화되는 단백질의 활성의 변화의 원인이 된다. 따라서 키나제는 신호경로의 중요한 성분이다. 키나제는 대표적으로 여러 모듈 작용 부위 즉 "도메인"으로 조직화된다 (Cohen, G. B. 등, Cell 80:237-248, 1995). "SH3"으로 알려진 하나의 도메인은 프롤린이 많이 함유된 펩티드, 특히 연장된 가닥에 결합하는 55-70 아미노산의 부위이다. "SH2"로 알려진 또 하나의 도메인은 길이 약 100개 아미노산의 포스포티로신 결합 부위이다. 이들 두 개의 영역은 단백질 기질을 인식하고 결합하는데 연관된 것으로 믿어진다. 이들은 물론 미리스토릴화 및 팔미토일화 장소를 포함한 다른 도메인은 정확한 표적에 촉매 영역을 제공하는 멀티단백질 복합물의 조립에 관여한다 (Mayer et al. Mol. Cell. Biol. 12:609-618, 1992; Mayer and Baltimore, Mol. Cell, Biol. 14:2883-2894, 1994). SH2 및 SH3 도메인은 약간의 키나제에 존재하는 것으로 알려져 있는 반면, 이들 영역은 또한 다른 단백질에도 존재한다. 본 발명의 화합물은 키나제 또는 다른 단백질에서 SH2- 또는 SH3-매개 결합을 억제하는데 사용될 수 있다.

키나제는 막대한 수의 상이한, 그러나 종종 상호 관련된, 세포 내 신호변환 메카니즘의 몸체에 의해 사용된다. 예를 들면, 성장인자, 전사인자, 호르몬, 세포 사이클 조절 단백질, 및 많은 다른 부류의 세포 조절제는 그의 신호 연속 단계에서 트로신 키나제를 사용한다 (참조, Bolen 등, FASEB J. 6:3403-3409, 1992; 및 Ullrich and Schlessinger, Cell 61: 203-212, 1990). 세린/티로신 키나제는 키나제 패밀리의 대부분의 잔여부분을 형성한다.

생체내 및 생체 외에서 효소의 역할을 결정하며 또한 효소 작용을 이해하기 위한 하나의 중요한 접근법은 특정한 효소 억제제의 사용이다. 하나 이상의 화합물이 효소를 억제할 것으로 발견될 수 있으면, 억제제는 효소활성을 조절하는데 사용할 수 있으며 또한 그 감소 효과가 관찰될 수 있다. 이러한 접근법은 중간대사의 많은 경로를 해독하는 수단이 되며 또한 효소 동력학에 대해 배우고 또한 촉매 메카니즘을 결정하는데 중요하다. 본 발명은 이러한 화합물을 제공한다.

많은 면역반응의 조절은 SH2 도메인을 포함하는 티로신 키나제를 통하여 신호를 전송하는 수용체를 통하여 매개된다. 항원 특이성 T-세포 수용체 (TCR)을 통한 T-세포 활성화는 임파액 분비 및 세포 증식을 유도하는 신호 변환 연속 단계를 개시한다. TCR 활성화 후에 가장 빠른 생화학적 반응의 하나는 티로신 키나제 활성의 증가이다. 특히 T-세포 활성화 및 증식은 SH2 도메인을 포함하는 ZAP-70 및 Syk (Weiss and Litman, Cell 76:263-274, 1994)는 물론, p56^lck 및 p59^fyn티로신 키나제의 T-세포 수용체 매개 활성화를 통해 조절된다. 추가적인 증거는 여러 개의 src-패밀리 키나제 (lck, blk, fyn)이 B-세포 항원 수용체로부터 생기는 신호 변환 경로에 참여하며 따라서 여러 가지 독립 수용체 구조물로부터 접수된 자극을 통합하는 작용을 할 수 있다. 따라서 이들 CH2 도메인 키나제를 그의 인식 수용체와 상호작용을 봉쇄하는 억제제는 자기면역 질환, 이식 거부에서 유용성을 가진 면역억제제로서 또는 임파구 백혈병의 경우에 항암제는 물론 항염증제로서 작용할 수 있다.

추가적으로, SH2 도메인을 포함하는 비-막통과 (non-transmembrane) PTPase가 알려져 있으며 또한 명명법은 이들을 SH-PTP1 및 SH-PTP2로 언급하며 (Neel, Cell Biology 4:419-432, 1993), SH-PTP1은 PTP1C, HCP 또는 SHP와 동일하며, 또한 SH-PTP2는 PTP1D 또는 PTP2C로 알려져 있다. SH-PTP1은 모든 직계 및 모든 분화 단계의 조혈 세포에서 고도로 표현된다. SH-PTP1 유전자는 좀 먹은 형태의 (me) 마우스 표현형에 관여하는 것으로 동정되었기 때문에, 이것은 그의 세포 기질과의 상호작용을 봉쇄하는 억제제의 효과를 예측하는 기본을 제공한다. 따라서 SH-PTP1작용의 억제는 분열(mitogenic) 자극에 대한 손상된 T-세포 반응, 감소된 NK세포 작용, 및 상술한 바와 같은 잠재성 치료적용으로 B-세포 전구체의 고갈을 생기게 하는 것으로 기대된다.

STAT6의 SH2 도메인에 결합하거나 또는 단백질 티로신 포스파타제 SH-PTP1의 SH2 도메인에 결합하는 본 발명 화합물의 능력은 문헌 (Payne 등, P.N.A.S. USA 90:4902-4906, 1993)에 기술된 과정에 의해 입증할 수 있다. SH2 결합 유사체의 라이브러리는 문헌 (Songyang 등, Cell 72:767-778, 1993)의 과정에 의해 스크리닝 할 수 있다. 또한 단백질 키나제의 기질 또는 억제제로서 작용할 수 있는 화합물의 능력을 시험하기 위한 Songyang등(Current Biology 4:973-982, 1994)의 과정을 참조하라.

따라서 하나의 특징은, 본 발명은 포스파타제를 억제하는데 효과적인 량으로 본 발명의 화합물을 동물에게 투여함을 포함하는 온혈동물에서 포스파타제를 억제하는 방법을 제공한다.

타입 2(비-인슐린 의존) 당뇨에서, 티로신 포스파타제(PTP-1b)는 활성화된 인슐린-수용체 키나제의 효과를 상쇄시키고 또한 중요한 약물 표적을 나타낼 수 있다. 시험관내 실험은 PTPase의 주사가 내인성(endogenous) 단백질에 대한 티로신 잔기의 인슐린 자극에 의한-인산화를 차단함을 보여준다. 따라서 본 발명의 화합물은 당뇨병에서 인슐린 작용을 조절하는데 사용할 수 있다.

또 하나의 특징은, 본 발명은 제2 단백질의 SH2 도메인에 제1 단백질내의 포스포티로신 잔기의 결합을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 제1 및 제2 단백질을 포함하는 조성물로 일정량의 본 발명 화합물로 접촉시킴을 포함한다. 이 량은 제1 단백질의 포스포티로신 잔기 및 제2 단백질의 SH2 도메인을 통해 발생하는 제1 및 제2 단백질 사이의 결합을 이완하는데 효과적이다.

프로테아제 억제

또 하나의 특징은, 본 발명은 온혈동물 내의 프로테아제를 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 여기에 기술된 바와 같은 일정량의 본 발명의 화합물을 동물에게 투여함을 포함한다. 이 량은 동물내의 프로테아제를 억제하는데 효과적이다. 다양한 실시태양에서, 프로테아제는 세린 프로테아제이며; 상기 프로테아제는 트롬빈, 인자(factor) X, 인자 IX, 인자 VII, 인자 XI, 유로키나제, HCV 프로테아제, 키마제 트립타제, 및 칼리크레인으로부터 선택된 세린 프로테아제이며; 상기 프로테아제는 인자 VII이며; 또한 상기 프로테아제는 아스파틱, 시스테인, 및 메탈로 프로테아제로부터 선택된다.

포르테아제 억제에 관하여, 카텝신 B는 보통 효소원 프로세싱 및 단백질 턴오버(turnover)에 수반된 리소좀 시스테인 프로테아제이다. 상승된 정도의 활성은 종양 전이 (Sloane, B.F. 등, Cancer Metastasis Rev. 9:333-352, 1990), 류마티 관절염 (Werb. Z. Textbook of Rheumatology, Kelle, W. N.; Harris, W. D.; Ruddy, S.; Sledge, C.S. Eds., 1989, W.B. Saunder Co., Philadelphis, Pa., pp. 300-321), 및 근육 영양장애 (Katunma and Kominami, Rev. Physiol . Biochem . Pharmacol. 108:1-20, 1987)에 암시되어 있다.

칼파인(calpain)은 시토졸 또는 막 결합 Ca⁺⁺-활성화 프로테아제이며 이는 세포내의 칼슘 농도를 변화시키는 반응에서 세포뼈대(cytoskeletal) 단백질의 퇴화에 관여한다. 이들은 관절염 및 근육 영양장애에서 조직퇴화에 기여한다 (참조, Wang and Yuen Trends Pharmacol . Sci . 15:412-419, 1994).

인터루킨 전환 효소 (ICE)는 프로-IL-1 베타를 IL-1 베타인 염증의 주요 매개체로 분열하며, 따라서 ICE의 억제제는 관절염의 치료에 유용함을 입증할 수 있다(참조, Miller B.E. 등, J. Immunol . 154:1331-1338, 1995). ICE 또는 ICE 같은 프로테아제는 또한 세포소멸 (계획된 세포사멸)에 작용하며 따라서 암, AIDS, 알쯔하이머 질환, 및 기타 질환 (조절되지 않은 세포소멸이 관여됨)에 역할을 한다 (참조, Barr and Tomei, Biotechnol. 12:487-493, 1994).

HIV 프로테아제는 HIV, AIDS 바이러스의 라이프 사이클에 중요한 역할을 한다. 바이러스 성숙의 최종 단계에서 이것은 폴리단백질인 전구체를 비리온 핵의 기능 효소 및 구조 단백질로 분열한다. HIV 프로테아제 억제제는 AIDS의 우수한 치료표적으로 빠르게 동정되었으며 (참조, Huff, J. R., J. Med . Chem . 34:2305-2304) 또한 리토나비르(ritonavir), 크리시반(Crixivan), 및 사퀴나비르(saquinavir)의 최근 FDA 승인에 의해 입증된 바와 같은 치료에 유용한 것으로 증명되었다.

간염 C 바이러스 (HCV)는 오늘날 세계에서 비-A 및 비-B 간염의 주요 원인이다. 5천만 명까지 감염된 것으로 평가된다. 현재, 이러한 허약하게 하는 질환의 진행을 막을 수 있는 만족스런 치료가 없다. 바이러스의 라이프 사이클 도중, 약3000개 아미노산의 다기능단백질(polyprotein)이 생산되며 또한 숙주 및 바이러스의 프로테아제에 의해 단백질분해에 의해 분열되어 성숙한 바이러스 유전자 생성물을 생산한다. HCV NS3 단백질 내에 위치한 세린 프로테이나제는 4개의 특정 위치에서 쪼개져서 바이러스 복제에 필수적인 것으로 간주되는 비-구조성 단백질을 생산한다. 따라서 HCV 프로테아제의 억제제는 의약 디자인의 매력적인 표적이며, 또한 큰 치료 이점이 있을 수 있다. (Neddermann 등, Biol . Chem . 378:469-476, 1997).

안지오텐신 전환효소 (ACE)는 혈압의 조절에서 중심 역할을 하는 레닌-안지오텐신 계의 일부이다. ACE는 그의 혈관수축 작용으로 인하여 안지오텐신 I을 옥타펩티드 안지오텐신 II인 강력한 혈압상승제로 분열한다. ACE의 억제는 고혈압의 치료에 치료학적으로 유용한 것으로 입증되었다 (Williams, G. H., N. Engl . J. Med . 319:1517-1525, 1989).

콜라게나제는 세포외 매트릭스의 주요 구성분인 콜라겐을 분열시킨다 (예, 결합조직, 피부, 혈관). 증가된 콜라게나제 활성은 관절염 (Krane 등, Ann. N. Y. Acad. Sci . 580:340-354, 1990), 종양전이(Flug and Kopf-Maier, Acta Anat . Basel 152:69-84, 1995), 및 결합조직의 퇴화를 포함한 기타 질환에 기여한다.

트립신-유사 세린 프로테아제는 지혈/응고(Davie and Fujikawa, Ann. Rev. 799-829, 1975) 및 보충 활성화 (Muller-Eberhard, Ann. Rev. Biochem. 44:697-724, 1975) 에 관련된 크고 고도로 선택성인 패밀리의 효소를 형성한다. 이들 프로테아제의 서열순서분석은 아미노산 삽입과 동종의 트립신 유사 핵의 존재를 나타냈는데, 이것은 특이성을 변화시키고 다른 거대분자 성분들과의 상호작용을 보인다 (Magnusson 등, Miami Winter Symposia 11:203-239, 1976).

트롬빈 즉 트립신-유사 세린 프로테아제는 피브로겐으로부터 피브린의 생성 및 혈소판 수용체의 활성화에서 제한된 단백질 분해를 제공하며 따라서 혈전증 및 지혈에서 중요한 역할을 한다 (Mann, K. G., Trends Biochem . Sci . 12:229-233, 1987). 트롬빈은 피브리노겐에서 181개 Arg- 또는 Lys-Xaa 서열의 단지 2개 Arg-Gly 결합의 선택적 분열을 통하여 피브리노겐의 피브리노펩티드 A 및 B의 제거에서 현저한 특이성을 나타낸다 (Blomback, Blood Clotting Enzymology, Seeger, W.H. (ed), Academic Press, New York, 1967, pp. 143-215).

많은 현저한 질병증상은 급성 관상 증후군을 포함한 비정상 지혈에 관련되어 있다. 아스피린 및 헤파린은 급성 관상 증후군을 갖는 환자의 치료에 널리 사용되고 있다. 그러나 이들 약제는 여러 가지 고유한 제한을 갖는다. 예를 들면, 아테롬성 경화의 파열을 수반하는 지혈은 아스피린 및 헤파린에 의한 억제에 비교적 내성인 트롬빈-매개, 혈소판-의존 프로세스인 경향이 있다 (Fuster 등, N. Engl . J. Med. 326:242-50, 1992).

트롬빈 억제제는 생체내 혈관 손상 부위에서 트롬빈 형성을 방지한다. 더욱이 트롬빈은 또한 관상동맥에서 기계적 상처 부위에서 연질 근육 증식을 개시하는 강력한 성장인자이기 때문에, 억제제는 이러한 증식성 연질 근육 세포 반응을 차단하며 또한 재발협착증을 감소시킨다. 트롬빈 억제제는 또한 혈관벽 세포에서 염증 반응을 감소시킨다 (Harker 등, Am. J. Cardiol . 75:122-16B, 1995).

더욱이, 적어도 두개의 잘 정의된 전사인자, 핵인자(NF) kB 및 활성제 단백질 (AP)-1은 세포내 환원-산화 (레독스) 상태에 의해 조절된다. 레독스 상태에 의한 유전자 발현의 조절은 가능성 있는 치료 징후를 유지한다. 예를 들면 레독스-조절 전사 인자 NF-kB 및 AP-1의 결합 부위는 AIDS, 암, 아테롬성 경화증 및 당뇨 합병증과 같은 질환의 병인론에 직접적으로 연관된 다양한 유전자의 촉진제 영역에 위치한다 (Sen and Packer, FASEB Journal 10:709-720, 1996). 더욱 구체적으로, DNA 상에 교감부위들에 NF-kB 및 AP-1등의 전자 인자의 결합은 특히 티올-디설파이드 밸런스에 의해 산화제-항산화제 지혈에 의해 추진된다.

NF-kB의 경우에, NF-kB 작용의 조절에 중요한 역할을 하는 생릭적으로 관련된 티올은 환원된 티오레독신 또는 환원된 티오레독신-유사 단백질이다. 티오레독신은 항산화제 작용을 갖는 중요한 단백질 산화환원효소이다. 티오레독신은 활성화 NF-kB 의 DNA 결합을 과도하게 조절하여 증가된 유전자 발현을 하는 것으로 나타났다 (Schenk 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 91: 1672-1676, 1994). 티오레독신은 활성화된 사이토솔 NF-kB을 환원시키는데 (구체적으로 시스-62의 환원) 관련되어 있으며 따라서 그의 핵전위 및 DNA 결합에 기여할 수 있다 (Hayashi 등, J. Biol. Chem . 268:11380-11388, 1993).

AP-1 복합물에서 Fos 및 Jun의 DNA 결합 활성은 레독스 상태에 의해 조절되는 것으로 나타났다 (Abate 등, Science 249:1157-1162, 1990). 각각의 단백질은 그의 DNA 결합도메인에서 단일 보존 시스테인(라이신 및 아르기닌이 측면에 있음)을 포함한다. 이 티올(thiol)은 디설파이드 결합의 일부인 것으로 보이지 않으며 또한 그의 산화 형태에서 설페닉 또는 설피닉 산으로 존재할 수 있다. Ref-1, 엔도뉴클레아제 DNA 치유 활성을 갖는 이작용성(bifunctional) 핵단백질은 이 조절 시스테인의 환원에 의해 Ap-1 DNA 결합을 자극한다. 중요한 시스테인이 세린으로 대체된 Fos 변이체는 AP-1 DNA 결합 활성에서 3배 증가를 도출하였으며 또한 더 이상 레독스 조절이 되지 않았다 (Okuno 등, Oncogene 8:695-701, 1993). 따라서, 전자인자의 fos 패밀리의 적어도 4개, jun 패밀리의 3개, 및 ATF/CREB 패밀리의 적어도 4개는 모두 이 보존 시스테인을 함유하며, 전사 인자의 레독스 조절은 확산되는 것으로 보인다.

상술한 바와 같이, NF-kB 및 AP-1 등의 전자인자의 조절은 중요한 치료 증후를 갖는다. 예를 들어, AP-1은 종양생산의 중요한 매개체이다 (Yoshioka 등, Proc . Natl. Acad . Sci . USA 92:4972-4976, 1995). 따라서 AP-1 전사활성을 억제하는 화합물은 암의 치료에 유용하다. 더욱이, 염증성 시토킨 및 엔도톡신에 대한 반응을 조절하는데 직접적인 역할 때문에, NF-kB의 활성화는 류마티스 관절염 등의 만성 질환 및 부패성 쇼크 등의 급성 증상의 전개에 중요한 역할을 한다. 자기면역 질환, 예를 들어 전신 홍반성 루프스(SLE), 및 알쯔하이머 질환은 또한 NF-kB의 활성화에 관련된 것으로 믿어진다. 이와 유사하게, NF-kB는 HIV 유전자 발현의 활성화에 중요한 역할을 한다. NF-kB를 포함하는 것으로 믿어지는 추가 조건들은 유행성 감기, 아테롬성 경화증, 종양발생 및 모세혈관확장성조화운동불능 (AT)를 포함하는 것으로 믿어진다.

산화환원효소 억제

전사인자의 조절에 관하여, 본 발명의 화합물은 DNA에 결합할 수 있는 능력이 세포 산화환원효소에 의한 시스테인 잔기의 환원에 의해 조절되는 전사인자를 조절한다. 하나의 실시태양에서, 전사인자는 NF-kB이다. 이 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 면역 및/또는 염증성 반응의 매개체로서 작용하거나 또는 세포성장을 조절하는 것을 돕는다. 또 하나의 실시태양에서 전사인자는 AP-1이며 또한 세포 산화환원효소는 Ref-1이다. 이 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 항-염증성 및/또는 항암제로서 활성을 갖는다. 추가의 실시태양에서, 전사인자는 Myb 및 글루코코르티코이드 수용체로부터 선택된다. 본 발명의 범위 내에서 조절할 수 있는 다른 전사인자는 NF-kB 패밀리, 예를 들어 Rel-A, c-Rel, Rel-B, p50 및 p52; AP-1 패밀리, 예를 들어 Fos, FosB, Fra-1, Fra-2, Jun, JunB 및 JunD; ATF; CREB; STAT-1, -2, -3, -4, -5 및 -6; NFAT-1, -2, 및 -4; MAF; 티로이드 인자; IRF; Oct-1 및 -2; NF-Y; Egr-1; 및 USF-43을 포함한다.

따라서 본 발명의 또 하나의 특징은 산화환원효소를 억제하는데 효과적인 량으로 본 발명의 화합물을 동물에게 투여함을 포함하는, 온혈동물의 산화환원효소를 억제하는 방법을 제공한다. 산화환원효소 활성의 억제는 전사를 조절하는 수단으로 사용할 수 있다.

CAAX 억제

또 하나의 특징은, 본 발명은 온혈동물의 CAAX 억제방법을 제공한다. 본 발명은 여기에 기술된 바와 같은 일정량의 본 발명 화합물을 동물에게 투여함을 포함한다. 이 량은 동물에서 CAAX 억제를 제공하는데 효과적이다.

Ras, 즉 ras 종양유전자의 단백질 생성물은 신호 전사 조절 세포 분할 및 성장에 포함된 막 결합 단백질이다. ras 유전자에서의 돌연변이는 사람 암과 관련된 가장 흔한 유전자 이상 중에 포함된다 (Barbacid, M. Annu Rev Biochem 56:779-827, 1987). 이들 돌연 변이는 암세포의 원인이 되는 항상 "on"인 성장신호에서 발생시킨다. 세포막에 국소화 되기 위하여, Ras는 파네실 트랜스페라제 (FTase)에 의한 C-말단 CAAX 서열 내의 시스테인의 프레닐화(prenylation)를 필요로 하며, 서열 CAAX에서 "a"는 소수성 측쇄를 갖는 아미노산으로 정의되며 또한 "X"는 또 하나의 아미노산으로 정의된다. 이러한 해독후 변형은 그의 활성에 중요하다. 서열 CAAX를 갖는 FTase의 펩티딜(peptidyl) 억제제는 세포배양 및 전체 동물에서 종양의 생장을 차단하거나 늦추는 것으로 나타났다 (Koehl 등, Science 260:1934-1937, 1934-1937, 1993; Buss and Marsters, Chemistry and Biology 2: 787-791, 1995).

CAAX 활성을 억제하기 위한 화합물의 활성을 스크리닝하는 방법이 당해 분야에 공지되어 있다. 참고로 미국특허 제6,391,574호는 세포내의 CAAX 단백질의 AAX 트리펩티드의 단백질분해에 의한 제거를 억제하는 화합물을 동정하는 방법을 기술한다. 또한 미국특허 제5,990,277호는 여러 가지 적절한 분석을 기술하고 있다. 참고문헌: Gibbs 등, Cell 77:175, 1994; Gibbs, Cell 65:1, 1991; Maltese, FASEB J. 4:3319, 1990; Moores 등, J. Biol . Chem . 266: 14603, 1991; Goldstein 등, J. Biol. Chem . 266:15575, 1991; 유럽특허 제0 461 869 A2호; Casey, J. Lipid Res. 33: 1731-1740, 1992; Cox 등, Curr . Opin . Cell Biol . 4:1008-1016. 1992; Garcia 등, J. Biol . Chem. 268:18415-18418, 1993; Vogt 등, J. Biol. Chem. 270:660-664, 1995; Kohl 등, Science, 260:1934-1937, 1993; Garcia 등, J. Biol . Chem . 268:18415-18418, 1993; 및 Vogt 등, J. Biol . Chem . 270:660-664, 1995).

MHC 분자

또 하나의 특징은, 본 발명은 클래스 1 또는 클래스 2 MHC 분자에 항원성 펩티드의 결합을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 항원성 펩티드 및 클래스 1 또는 클래스 2 MHC 분자의 둘 중 하나를 포함하는 조성물로 본 발명에 따른 화합물을 접촉시킴을 포함한다. 이 화합물은 두 개의 종 간에 결합 친화성을 감소시키는데 효과적인 량으로 항원/분자와 접촉된다.

면역 시스템의 중요한 양상은 T세포 반응이다. 이 반응은 T세포가 사람 백혈구 항원 ("HLA")으로 불리는 세포 표면 분자의 복합물, 또는 주조직적합복합체 ("MHCs"), 및 펩티드를 인식하고 이들과 상호작용하는 것을 필요로 한다 (참조, Male 등, Advanced Imminology (J.P. Lipincott Company, 1987). 항원은 주조직적합복합체 (MHC) 내의 유전자에 의해 엔코딩 되는 클래스 II 글리코 단백질을 그의 표면에 함유하는 항원-보유 세포 (APC)에 의해 섭취되게 함으로써 적어도 부분적으로 면역반응을 유동화한다. 이어서 항원은 표면 결합 MHC 글리코 단백질의 내용물 중에 특이성 T 보조 세포에 존재하며, 또한 항원-MHC복합물과 항원 특이성 T세포 수용체의 상호작용에 의해, T 보조세포는 사이톡신 T세포 작용의 유도, B세포 작용의 유도, 및 이 반응을 보조하고 지원하는 다수의 인자들을 포함하여, 항원-특이성 면역 반응을 매개하는 것을 촉진한다. 본 발명의 하나의 태양에서, MHC 분자는 HLA-A2.1, HLA-A1 또는 HLA-A3.1, 도는 멜라노마 환자에게 존재하는 HLA 대립유전자이다.

MHC I 분자에 결합하는 본 발명 화합물의 능력은 Elliot 등, Nature 351:402-406, 1991에 기술된 바와 같이 거의 입증할 수 있다. 마찬가지로, MHC II 분자에 결합할 수 있는 본 발명 화합물의 능력은 Kwok 등, J. Immunol . 155:2468-2476, 1995의 절차에 의해 입증할 수 있다.

14-3-3 도메인을 갖는 단백질

또 하나의 특징은, 본 발명은 14-3-3 도메인을 포함하는 제2 펩티드에 제1 펩티드의 결합을 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 제1 펩티드는 제2 펩티드의 14-3-3 도메인에 결합 친화성을 갖는다. 이 방법은 제2 단백질의 14-3-3 도메인에 결합 친화성을 갖는 (제1) 펩티드를 포함하는 조성물에 본 발명 화합물을 접촉시킴을 포함한다. 이 방법은 제2 단백질의 14-3-3 도메인에 결합 친화성을 갖는 (제1) 펩티드를 포함하는 조성물로 본 발명 화합물을 접촉시킴을 포함한다.

14-3-3 도메인을 갖는 단백질 및 그의 결합 파트너는 문헌에 기술되어 있다. 이들 펩티드는 본 발명의 방법에서 사용할 수 있다. 참조: Dai and Murakami, J Neurochem 2003 Jan. 84(1):23-34; Lim 등, J Biol Chem 2002 Oct. 25, 277(43):40997-1008; Parvaresch 등, FEBS Lett 2002 Dec. 18, 532(3):357-62; Eilers 등, Mol Cell Biol 2002 Dec.; 22(24):8514-26; Liu 등, Cancer Res 2002 Nov. 15, 62(22):6475-80; Truong 등, Proteins 2002 Nov. 15, 49(3):321-5; Birkenfeld 등, Biochem J 2003 Jan. 1, 369(Pt 1):45-54; Espejo 등, Biochem J 2002 Nov. 1, 367(Pt 3):697-702; and Benzing 등, J Biol Chem 2002 Sep 6, 277(36):32954-62.

본 발명의 방법의 실시에 있어서, 치료학적 유효량의 본 발명 화합물은 치료를 필요로 하는 온혈동물에게 투여한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 크론스 질병(Chrohn's disease), 천식, 류마티스 관절염, 국소빈혈, 재관류 손상, 이식편대 숙주 질병(GVHD), 근위축성 외측 경화증 (ALS), 알쯔하이머 질병, 동종이식 거부 및 성인 T-세포 백혈병 중 어느 하나 이상으로부터 선택된 증상으로 진단되거나 또는 이들 증상으로 발전할 위험에 있는 온혈동물에게 투여할 수 있다.

결절 경화 합병증

결절경화 합볍증(TSC)을 갖는 단백질은 대표적으로 뇌, 심장, 신장 및 기타 조직에서 다발성 병소 장애로 전개한다 (참조, Gomez, M.R. Brain Dev. 17(suppl):55-57, 1995). 포유동물 세포의 연구는 TSC1 (헤마틴을 발현함) 및 TSC2 (튜베린을 발현함)의 과잉 발현이 세포증식을 음성적으로 조절하며 또한 G₁/S 구속을 유발하는 것으로 나타났다 (참조, Miloloza, A 등, Hum. Mol. Genet. 9:1721-1727, 2000). 다른 연구는 헤마르틴 및 튜베린이 β-카테닌 퇴화 복합물의 수준에서 작용하며 또한 더욱 구체적으로 이들 단백질이 베타-카테닐 퇴화 복합물에 참여함으로써 베타-카테닌 안정성 및 활성을 음성적으로 조절하는 것으로 나타났다 (참조, Mak, B.C. 등, J. Biol . Chem . 278(8):5947-5951, 2003). 베타-카테닌은 막-결합 카드헤린 패밀리의 구성원과의 결합을 통해 세포 접착에서, 또한 Wnt/Wingless 경로의 주요 성분으로서 세포 증식 및 분화에서 참여하는 95-kDa 단백질이다 (참조, Daniel, D. L. 등, Trends Biochem . Sci . 26:672-678, 2001). 이 경로의 파손은 사람 및 설치동물에서 종양원성인 것으로 나타났다. 본 발명은 β-카테닌 활성, 및 특히 다른 단백질과의 상호작용을 조절하며 따라서 TSC의 치료에 사용할 수 있는 화합물을 제공한다.

도 1 및 2는 본 발명의 라이브러리, 및 본 발명의 화합물을 제조하는 일반 합성도를 예시한다.

도 3은 실시예 9에 더욱 상세하게 기술된 바와 같이, 본 발명의 라이브러리, 및 본 발명의 화합물을 제조하는 일반 합성도를 예시한다.

도 4는 실시예 10에 더욱 상세하게 기술된 바와 같이, 본 발명의 라이브러리, 및 본 발명의 화합물을 제조하는 일반 합성도를 예시한다.

다음 실시예는 본 발명을 예시할 목적으로 제공되며 제한적이지 않다.

제조 실시예 및 실시예에서 다음 약자가 사용된다:

BMS: 보론 디메틸 설파이드

CbzOSu: 벤질옥시카르보닐 N-하이드록시숙시네이트

DIC: 1,3-디이소프로필카보디이미드

DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민

DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민

DMAP: N,N-디메틸아미노피리딘

DMF : 디메틸 포름아마이드

DMSO : 디메틸 설폭사이드

EA : 에틸 아세테이트

EDC : 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드

EDCI : 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드

FmocOsu : 9-플루오레닐옥시카르보닐 N-하이드록시숙시니미드

HATU: [2-(1H-9-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트]

Hex. : 헥산

HOBT : N-하이드록시벤조트리아졸

MC : 메틸렌 클로라이드

MeOH : 메틴올

-OBn : -O-벤질

PPTS : 피리디니움 p-톨루엔설포네이트

PyBOP : 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포니움 헥사플루오로포스페이트

p-TsOH : p-톨루엔술론산

THF : 테트라하이드로퓨론

TLC : 얇은 층 크로마토그래피

제조예 1

(1) 나프탈렌-2-카르복실산 아미드의 제조

MC (200 ml) 내의 2-나프토산(naphtoic acid) (25 g, 0.145 몰)용액에 옥살릴 클로라이드 (38 ml, 0.4356 몰) 및 촉매량의 DMF가 첨가되었고 실온에서 2시간동안 교반되었다. 용매가 증발된 후에, 조 아실 클로라이드가 MC (200 ml)으로 희석되었고, 여기에 암모니움 하이드록사이드 수용액 (160 ml)이 얼음 욕조 온도(ice bath temperature)에서 적가되었다. 1시간동안 교반한후에, 침전된 생산물이 흡인 여과에 의해 수집되고, 헥산에서 분말제조(trituration)되고, 건조되어서 표제 화합물을 얻었고, 이것은 더 이상의 정제없이 다음 단계에 사용되었다.

(2) 나프탈렌-2-일-메틸아민의 제조

THF (100 ml)내의 상기 단계(1)에서 얻은 조 아미드의 용액에, BMS (27.5 ml, 0.2904 몰)이 0 ℃ 에서 천천히 첨가되었다. 그 결과의 반응 혼합물은 3시간동안 60 ℃ 로 가열되었고, 5% HCl로 0 ℃로 냉각시켰고, EA로 추출하고 5% HCl 로 세척하였다. 물층은 결합되었고 1N NaOH로 염기화되었고, 다시 EA 로 추출되었다. 유기층은 결합되었고 농축되어 표제 화합물 (13g)을 하얀 고체로 만들었다.

TLC System 1 : MC/MeOH =90:10 v/v Rf=0.23

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.07(s, 2H), 7.48(m, 3H), 7.79(m, 4H)

제조예 2

(1) 1H-인돌-2-카르복실산 아미드의 제조

MC (30 ml) 내의 인돌-2-카르복실산 (1 g, 6.21 mmol) 용액내에, 옥살릴 클로라이드 (1.64 ml, 18.62 mmol) 및 촉매량의 DMF가 첨가되었고 실온에서 2시간동안 교반되었다. 용매가 증발된 후에, 조 아실 클로라이드가 MC (20 ml)으로 희석되었고, 여기에 암모니움 하이드록사이드 수용액 (7 ml)이 얼음 욕조(ice bath )에서 냉각하며 적가되었다. 1시간동안 교반한후에, 침전된 생산물이 흡인 여과에 의해 수집되고, 헥산에서 분말제조(trituration)되고, 건조되어서 표제 화합물을 얻었고, 이것은 더 이상의 정제없이 다음 단계에 사용되었다.

(2) (1H-인돌-2-일)-메틸아민의 제조

THF (30 ml)내의 상기 단계(1)에서 얻은 조 아미드의 용액에, BMS (1.18 ml, 12.42 mmol)이 0 ℃ 에서 천천히 첨가되었다. 그 결과의 반응 혼합물은 3시간동안 60 ℃ 로 가열되었고, 5% HCl로 0 ℃로 냉각시켰고, EA로 추출하고 5% HCl 로 세척하였다. 물층은 결합되었고 1N NaOH로 염기화되었고, 다시 EA 로 추출되었다. 유기층은 결합되었고 농축되어 표제 화합물 (0.28 g)을 노란색 고체를 얻었다.

TLC System 1 : MC/MeOH =90:10 v/v Rf=0.15

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.98(s, 2H), 7.08(m, 3H), 7.26(m, 1H), 7.58(d, 1H), 9.10(br s, 1H)

제조예 3

(1) 2-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-부티르산 벤질 에스테르의 제조

MC (200 ml) 내의 Z-Asp-OBn (10 g, 0.028 mol) 용액내에, 옥살릴 클로라이 드 (2.93 ml, 0.0336 mol) 및 촉매량의 DMF가 0 ℃에서 첨가되었고 실온에서 2시간동안 교반되었다. 용매가 증발된 후에, 조 아실 클로라이드가 벤젠 (400 ml)에 용해되었고, 여기에 트리부틸틴 하이드라이드(tributyltin hydride) (15.1 ml, 0.056 mol) 및 촉매량의 Pd(0) 가 0 ℃에서 천천히 첨가되었고, 하루밤동안 실온에서 교반하였다. 용매가 증발된 후에, 물(100 ml)내의 에테르 (100 ml)/10% KF 가 첨가되었고 실온에서 2시간동안 교반하고서, 여과에 의해 2상의(biphasic) 용액을 얻었다. 유기층은 분리되었고 농축되어 조 생산물을 얻었는데, 이것은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물, ZAspOBn 알데하이드 (6 g)을 담황색의 기름으로 얻었다.

Rf : 헥산/EA (2/1)내에서 0.29

(2) 2-벤질옥시카르보닐아미노-4,4-디메톡시-부티르산 벤질 에스테르의 제조

MeOH (100 ml)내의 상기 단계(1)에서 얻은 Z-Asp-OBn 알데하이드 (6 g, 17.58 mmol)의 용액에, 촉매량의 p-TsOH이 첨가되었고 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 용매는 기화되고 조 생산물을 얻었는데, 이것은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물, Z-Asp-OBn 아세탈 (5 g)을 담황색 기름으로 얻었다.

Rf : Hex./EA (2/1)내에 0.32

(3) 2-벤질옥시카르보닐아미노-4,4-디메톡시-부티르산의 제조

상기 단계(2)에서 얻은 Z-Asp-OBn 아세탈 (0.5 g, 1.29 mmol)이, 물 (20 ml) 내에 THF (20 ml)/NaOH (0.11 g, 2.1 mmol)에 용해되었고 실온에서 30분간 교반하였다. 출발 물질이 완전히 사라진후에, 반응 혼합물은 증발에 의해 농축되었고, 그후 물/EA에 의해 희석되었다. 물층은 분리되었고, 1N HCl 로 0 ℃에서 매우 조심스럽게 pH4-5로 산성화되었고, 다시 EA로 추출하였다. 유기물층은 결합되었고 농축되어 표제 화합물, Z-Asp-OBn acetal (0.27 g)을 담황색 기름으로 얻었다.

TLC System 1 : 헥산/EA =20:10v/v Rf=0.10

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.20(s, 2H), 3.35(d, 6H), 4.52(m, 2H), 5.19(t, 2H), 5.80(d, 1H), 7.37(br s, 5H)

(4) 2-아미노-4,4-디메톡시-부티르산의 제조

수소 가스 풍선꼴플라스크(balloon) 를 구비한 반응조에, 아세트산 (20 ml)내의 상기 단계(3)에서 얻은 Z-Asp-OBn 아세탈 (2.22 g, 5.73 mmol)용액 및 페얼만의 (Pearlman's) 촉매를 넣고 하루밤동안 실온에서 교반하였다. 그 결과의 혼합물은 여과되었고, 농축되고 냉동건조되어 조 생산물을 얻었는데, 이것은 더 이상의 정제없이 다음 단계에 사용되었다.

(5) 2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4,4-디메톡시-부티르산의 제조

THF (100 ml)/물 (100 ml)내의 상기 단계(4)에서 얻은 조 Asp-OH 아세탈의 용액에, FmocOsu (2.13 g, 6.3 mmol)/소디움 바이카르보네이트 (1.93 g, 22.92 mmol)이 첨가되었고 실온에서 하루 밤 동안 교반하였다. 그 결과 반응 혼합물은 농축되었고 물/EA로 희석되었다. 물층은 분리되었고, 1N HCl 로 0 ℃에서 pH 4-5로 매우 조심스럽게 산성화되었고, 다시 EA로 추출하였다. 유기층은 결합되었고 농축되어 조 생산물을 얻었는데, 이것은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (1.5 g)을 포말성 고체로 얻었다.

Rf : Hex./EA (2/1)내에 0.15

제조예 4

(1) 2-벤질옥시카르보닐아미노-펜타디온산(pentadioic acid)의 제조

물/THF (1/1, 400 ml)내의 L-글루탐산 (20 g, 136 mmol)의 용액에, 소디움 바이카르보네이트 (45.7 g, 544 mmol)이 첨가되었고 얼음 욕조에서 0 ℃로 냉각되었다. 그 반응 혼합물에 CbzOSu (37.3 g, 150 mmol)를 첨가하였고, 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 그 결과 반응 혼합물은 EA로 추출되었다. 물층은 분리되었고, 농축된 HCl 로 0 ℃에서 pH 2로 산성화되었고, 다시 EA로 추출하였다 (4회). 유기층은 농축되어 조 생산물을 얻었는데, 이것은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (16g)을 무색 기름으로 얻었다.

Rf : MC/MeOH (9/1)내에서 0.2

(2) 4-(2-카르복시-에틸)-5-옥소-옥사졸리딘-3-카르복실산 벤질 에스테르의 제조

Dean-Stark 기구내에, 상기 단계 (1)에서 얻은 N-Cbz-L-글루탐산 (4 g, 14.22 mmol), 파라포름알데하이드 (5 g), 촉매량의 pTsOH, 분자체(molecular sieves) (5 g), 및 톨루엔 (100 ml)을 넣고, 출발 물질이 사라질 때까지 환류시켰다. 그 결과 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 농축하여 조 생산물을 얻었는데, 이것은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (2g)을 무색 기름으로 얻었다.

Rf : 오직 EA에서 0.45

(3) 5-옥소-5-(3-옥소-프로필)-옥사졸리딘-3-카르복실산 벤질 에스테르의 제조

MC (200 ml) 내의 상기 단계 (2)에서 얻은 이중 보호된 글루탐산 (2 g, 6.82 mmol)내에, 옥살릴 클로라이드 (0.7 ml, 7.5 mmol) 및 촉매량의 DMF가 0 ℃에서 첨가되었고 실온에서 2시간동안 교반되었다. 용매가 증발된 후에, 결과물인 조 아실 클로라이드가 THF (400 ml)에 용해되었고, 여기에 트리부틸틴 하이드라이드(tributyltin hydride) (3.86 ml, 14.34 mmol) 및 촉매량의 Pd(0) 가 0 ℃에서 천천히 첨가되었고, 하루밤동안 실온에서 교반하였다. 용매가 증발된 후에, 물(100 ml)내의 에테르 (100 ml)/10% KF 가 첨가되었고 실온에서 2시간동안 교반하고서, 여과에 의해 2상의(biphasic) 용액을 얻었다. 유기층은 분리되었고 농축되어 조생산물을 얻었는데, 이것은 컬럼 크로마트그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (0.7 g)을 무색의 기름으로 얻었다.

Rf : 헥산/EA (4/1)에서 0.23

(4) 4-(3,3-디메톡시-프로필)5-옥소-옥사졸리딘-3-카르복실산 벤질 에스테르의 제조

MeOH (30 ml)내의 상기 단계(3)에서 얻은 이중보호된 알데하이드 (0.7 g, 2.53 mmol)의 용액에, 촉매량의 p-TsOH이 첨가되었고 실온에서 7시간동안 교반하였 다. 반응이 완결된 후에, 그 반응 혼합물은 용매의 기화에 의해 농축되어 조 생산물을 얻었는데, 이것은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (0.5 g)을 무색 기름으로 얻었다.

Rf : 헥산/EA (4/1)내에 0.33

(5) 2-벤질옥시카르보닐아미노-5,5-디메톡시-펜타논산의 제조

상기 단계(4)에서 얻은 이중보호된 아세탈 (0.456 g, 1.411 mmol)이, MeOH (20 ml)/1N NaOH (10 ml)에 용해되었고 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 출발 물질이 완전히 사라진후에, 반응 혼합물은 증발에 의해 농축되었고, 그후 물/EA에 의해 희석되었다. 물층은 분리되었고, 1N HCl 로 0 ℃에서 매우 조심스럽게 pH4-5로 산성화되었고, 다시 EA로 추출하였다. 유기물층은 결합되었고 농축되어 표제 화합물 (0.35 g)을 무색의 기름으로 얻었다.

Rf : Hex./EA (1/1)내에 0.1

(6) 2-아미노-5,5-디메톡시-펜타논산의 제조

수소 가스 풍선꼴플라스크(balloon) 를 구비한 반응조에, MeOH (10 ml)내의 상기 단계(5)에서 얻은 Cbz-아세탈 (0.35 g, 1.13 mmol)용액 및 촉매량 10%Pd/C를 넣고 하루밤동안 실온에서 교반하였다. 그 결과의 혼합물은 여과되었고, 농축되어 조 생산물(0.2 g)을 무색의 기름으로 얻었는데, 이것은 더 이상의 정제없이 다음 단계에 사용되었다.

Rf : Hex./EA (1/1)에서 0.01

(7) 2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-5,5-디메톡시-펜타논산의 제조

THF (100 ml)/물 (100 ml)내의 상기 단계(6)에서 얻은 조 Glu-OH 아세탈의 용액에, FmocOsu (0.42 g, 1.24 mmol)/소디움 바이카르보네이트 (0.5 g, 5.9 mmol)이 첨가되었고 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 용매가 증발된 후에 물/EA로 희석되었다. 물층은 분리되었고, 1N HCl 로 0℃에서 pH 4-5로 매우 조심스럽게 산성화되었고, 다시 EA로 추출하였다. 유기층은 결합되었고 농축되어 조 생산물을 얻었는데, 이것은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (0.19 g)을 무색의 기름으로 얻었다.

TLC System 1 : only EA Rf=0.25

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.75(br m, 4H), 3.28(d, 6H), 3.43(q, 1H), 4.20(t, 1H), 4.38(m, 3H), 5.62(d, 1H), 7.31(m, 4H), 7.65(d, 2H), 7.75(d, 2H)

제조예 5

(1)2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메톡시카르보닐-아미노-부티르산의 제조

H₂O (50mL)내의 Boc-Dab-OH (3 g, 13.75 mmol) 용액에, NaOH (2.75 g, 68.75 mmol, 5 당량)을 pH >11가 될 때까지 천천히 첨가하었고, 여기에 톨루엔 (50 mL)내의 메틸 클로로포르메이트 (2.6 g, 27.5 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 그 결과 반응 혼합물은 2시간동안 교반되었다. TLC 체킹을 위해, 적은 양의 물상(aqueous phase)을 빼어내서 1N HCl로 산성화시켰다. TLC에 의해 반응 종결을 확인한후에, 유기상이 분리되었고, 물상은 10% HCl 용액으로 산성화되었고 EA (5 mL X 2)에 의해 추출되었다. 유기상은 결합되었고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 진공속에서 농축하여 조 생산물 (3.277 g, 11.86 mmol, 86%)를 무색의 기름으로 얻었다.

TLC System : EA R_f = 0.2

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.30 ~ 1.50 (bs, 9H), 2.00 ~ 2.30 (m, 2H), 3.10 ~ 3.30 (m, 2H), 3.70 (bs, 3H), 4.35 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.65 (bs, 1H).

(2) (1-벤질카르바모일-3-메톡시카르보닐아미노-프로필)-카르바민산 tert-부틸 에스테르의 제조

DMF (20mL)내의 상기 단계 (1)에서 얻은 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메톡시카르보닐아미노-부티르산 (1.1 g, 3.98 mmol) 용액에, EDCI (763mg, 3.98 mmol, 1 당량), HOBT (538mg, 3.98 mmol, 1 당량) 및 DIEA (1.4mL, 7.96 mmol, 2 당량)을 5 ℃에서 첨가하였고, 하루 동안 교반되었다. TLC에 의해 반응 종결을 확인한후에, 10% HCl 용액으로 5 ℃에서 (pH ~ 4 가 될때까지)산성화시켰고 EA (20 mL)에 의해 추출되었다. 유기상은 결합되었고, 포화 NaHCO₃ 및 소금물로 세척하였고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 진공속에서 농축하여 잔류물을 얻었는데, 이것은 EA 및 n-헥산의 첨가로 고체화되었고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물 (620 mg, 1.7 mmol, 43%)를 흰색 고체로서 얻었다.

R_f = 0.7 (EA)

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.45 (bs, 9H), 1.75 ~ 2.10 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.45 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 5.45 (m, 1H), 7..05 (m, 1H), 7.20 ~ 7.45 (m, 5H).

(3) (3-아미노-3-벤질카르보닐-프로필)-카르바민산 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드의 제조

1,4-디옥산 (10mL)내의 상기 단계 (2)에서 얻은 (1-벤질카르바모일-3-메톡시카르보닐아미노-프로필)-카르바민산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 2.7 mmol) 용액에, 1,4-디옥산 (6.8mL, 27 mmol) 내의 4N HCl를 첨가하였고, 두시간 동안 교반되었다. TLC에 의해 반응 종결을 확인한후에, 반응 용액은 진공속에서 농축하여 건조되어 표제 화합물을 흰색 고체로서 얻었다.

실시예 1

1-벤질-7-메틸 -6-티옥소-헥사하이드로-피리미도[1,6-a]피리미딘-2-온

(A) N-벤질-3-[3-(2-[1,3] 디옥솔란 -2-일-에틸)- 3메틸 -티오우레이도]-프로피온아미드의 제조

디클로로메탄 내의 β-알라닌 벤질아미도 하이드로클로라이드 (1.0 당량) 및 N-메틸모르폴린 (2.2 당량)의 현탁액이 0℃에서 10분간 티오포스겐 (1.2 당량) 으로 처리되었다. 반응 혼합물은 실온으로 따뜻해지도록 하였고 추가 2시간동안 교반되었다. 깨끗한 용액이 에틸 아세테이트로 희석되었고, 10% KHSO₄ 용액, 증류수, 및 포화 NaCl 용액으로 세척되었다. 유기층은 Na₂SO₄로 건조되었고 농축되어 기름의 잔류물을 얻었다.

생성물은 디클로로메탄에 용해되었고 0℃에서 10분간 2(N-메틸-2아미노에틸)-1,3-디옥솔란 (0.9 당량)로 처리되었다. 그 반응 혼합물은 실온으로 온도를 높였고 추가의 4시간동안 교반하였다. 그 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되었고, 10% KHSO₄ 용액, 증류수, 포화 NaHCO₃ 용액, 증류수, 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층은 Na₂SO₄로 건조되었고 농축되어 기름의 잔류물을 얻었다. 이 조생산물은 컬럼 크로마트그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 = 5/2)에 의해 정제되어 순수한 생산물을 얻었다.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm; 2.02 (m, 2H), 2.60(m, 2H), 3.18(s, 3H), 3.82(m, 2H), 3.88(m, 2H), 4.03(m, 4H), 4.44(m, 2H), 4.91(m, 1H), 6.84(br.s, 1H), 7.25-7.38(m, 5H);

MS (m/z, ESI), 352(MH⁺)

(B) 1-벤질-7- 메틸 -6- 티옥소 - 헥사하이드로 - 피리미도[1,6-a]피리미딘 -2- 온 의 제조

상기 단계(A)에서 얻은 아미드를 60℃에서 4일간 포름산으로 처리하였다. 포름산을 감압하에서 증발시킨 다음, 잔류물은 제조용 TLC (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메틴올 = 5/1)에 의해 정제되어 순수한 표제 생성물을 얻었다.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.05(m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.64(d, 1H), 2.96(m, 1H), 3.30(m, 3H), 3.44(s, 3H), 4.42(d, 1H), 4.86(br.s, 1H), 5.08(d, 1H), 5.49(m, 1H) 7.25-7.38(m, 5H);

MS (m/z, ESI), 290(MH⁺), 311(M⁺Na)

실시예 2

1,7-디벤질-6-티옥소-헥사하이드로-피리미도[1,6-a]피리미딘-2-온

(A) N-벤질-3-[3-벤질-(3,3- 디에톡시 -프로필)- 티오우레이도 ]- 프로피온아미드 의 제조

디클로로메탄 내의 β-알라닌 벤질아미도 하이드로클로라이드 (1.0 당량) 및 N-메틸모르폴린 (2.2 당량)의 현탁액이 0 ℃에서 10분간 티오포스겐 (1.2 당량) 으로 처리되었다. 반응 혼합물은 실온으로 온도를 높이고 추가 2시간동안 교반되었다. 깨끗한 용액이 에틸 아세테이트로 희석되었고, 10% KHSO₄ 용액, 증류수, 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층은 Na₂SO₄로 건조되었고 농축되어 기름의 잔류물을 얻었다. 생성물은 디클로로메탄에 용해되었고 0℃에서 10분간 2-(N-벤질-1-아미노-3,3-디에톡시 프로판 (0.9 당량)로 처리되었다. 그 반응 혼합물은 실온으로 온도를 높이고 추가의 6시간동안 교반하였다. 그 결과 반응 혼합물이 에틸 아세테이트로 희석되었고, 10% KHSO₄ 용액, 증류수, 및 포화 NaHCO₃ 용액, 증류수 및 포화 NaCl 용액으로 세척되었다. 유기층은 Na₂SO₄로 건조되었고 농축되어 기름의 잔류물을 얻었다. 이 조생산물은 컬럼 크로마트그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 = 2/1)에 의해 정제되어 순수한 생산물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm; 1.22(t, 6H), 1.95(m, 2H), 2.60(m, 2H), 3.46(m, 2H), 3.60(br. t, 2H), 3.63(m, 2H), 3.97(m, 2H), 4.38(m, 2H), 4.52(m, 1H), 5.07((br.s, 2H), 6.16(br.s, 1H), 6.98(br.s, 1H), 7.25-7.38(m, 10H);

MS (m/z, ESI), 458(MH⁺)

(B) 1,7- 디벤질 -6- 티옥소 - 헥사하이드로 - 피리미도[1,6-a]피리미딘 -2-온의 제조

상기 단계(A)에서 얻은 아미드를 60℃에서 4일간 포름산으로 처리하였다. 포름산을 감압하에서 증발시킨 다음, 잔류물은 제조용 TLC (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메틴올 = 5/1)에 의해 정제되어 순수한 생성물을 얻었다.

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.94(m, 1H), 2.24(m, 1H), 2.62(m, 1H), 3.01(m, 1H), 3.18(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.62(m, 1H), 4.39(d, 1H), 4.51(m, 1H), 4.91(m, 1H), 5.02(d, 1H), 5.26(d, 1H), 5.53(m, 1H), 7.25-7.40(m, 10H);

MS (m/z, APCI), 366(MH⁺)

실시예 3

1,7-디벤질-헥사하이드로-피리미도[1,6-a]피리미딘-2,6-디온

(A) N -벤질-3-[3-벤질-(3,3- 디에톡시 -프로필)- 티오우레이도 ]- 프로피온아미드의 제조

디클로로메탄 내의 β-알라닌 벤질아미도 하이드로클로라이드 (1.0 당량) 및 N-메틸모르폴린 (3.2 당량)의 현탁액이 0 ℃에서 10분간 티오포스겐 (0.7 당량) 으로 처리되었다. 반응 혼합물은 실온으로 온도를 높이고 추가 2시간동안 교반되었다. 깨끗한 용액이 에틸 아세테이트로 희석되었고, 10% KHSO₄ 용액, 증류수, 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층은 Na₂SO₄로 건조되었고 농축되어 기름의 잔류물을 얻었다. 생성물은 디클로로메탄에 용해되었고 0℃에서 10분간 2-(N-벤질-1-아미노3,3-디에톡시 프로판(0.9 당량)로 처리되었다. 그 반응 혼합물은 실온으로 온도를 높이고 추가의 4시간동안 교반하였다. 그 결과 반응 혼합물이 에틸 아세테이트로 희석되었고, 10% KHSO₄ 용액, 증류수, 포화 NaHCO₃ 용액, 증류수 및 포화 NaCl 용액으로 세척되었다. 유기층은 Na₂SO₄로 건조되고농축되어 기름의 잔류물을 얻었다. 이 조생산물은 컬럼 크로마트그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 = 2/1)에 의해 정제되어 순수한 생산물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.23(t, 6H), 1.87(m, 2H), 2.55(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.65(m, 2H), 4.45-4.58(m, 5H), 5.62(br.s, 1H), 6.57(br.s, 1H), 7.25-7.48(m, 10H);

MS (m/z, ESI), 442(MH⁺)

(B) 1,7- 디벤질 - 헥사하이드로 - 피리미도[1,6-a]피리미딘 -2,6- 디온 의 제조

상기 단계(A)에서 얻은 아미드를 60℃에서 4일간 포름산으로 처리하였다. 포름산을 감압하에서 증발시킨 다음, 잔류물은 제조용 TLC (실리카 겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어 순수한 표제 생성물을 얻었다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm; 1.89(m, 1H), 2.19(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.75(m, 1H), 3.02(m, 3H), 4.42(d, J=12.4Hz, 1H), 4.55(d, J=2.4Hz, 2H), 4.65(m, 1H), 4.78(m, 1H), 4.98(d, J=12.4Hz, 1H), 7.25-7.38(m, 10H);

MS (m/z, ESI), 350(MH⁺)

실시예 4

1,7-디벤질-6-옥소-옥타히드로-피리미도[1,6-a]피리미딘-2-온

(A) (3- 브로모 -1- 메톡시프로판 -1- 옥시 )-링크된 ArgoGel 수지 의 제조

1,2-디클로로에탄 (15 mL)내의 건조된 ArgoGel 수지 및 피리디니움 파라-톨루엔설포네이트 (240 mg, 0.96 mmol)의 현탁액이 가열되어 계속적으로 용매 및 미 량의 물이 제거되는 동안 환류되었다. 약 5mL 의 증류물(distillate)가 제거된후에, 1,2-디클로로에탄 (5mL)내의 3-브로모-1,1-디메톡시프로판 (700 mg, 3.84 mmol) 용액이 첨가되었고 EtOH/EDC를 계속적으로 제거하면서 4시간동안 환류(reflux)에 두었다. 그후 수지는 DMF 및 디옥산으로 세척되었고 냉동 진공 건조를 수행하여 원하는 생산물을 얻었다.

(B) (3- 벤질아미노 -1- 메톡시프로판 -1- 옥시 )-링크된 ArgoGel 수지 의 제조

DMSO (4 mL) 내의 벤질 아민 (520 mg, 4.85 mmol) 용액이 브로모아세탈 수지 (1 g, 0.48 mmol)에 첨가되었고 그 현탁액은 60℃ 에서 15시간동안 흔들었다. 그 결과의 수지는 여과되었고, DMSO, MeOH 및 MC로 세척하였고, 진공하에 밤새 건조하였다. 2차 아민이 클로라닐 테스트에 의해 검출되었다.

(C) β -알라닌 벤질 아민 우레아의 제조

N-메틸 모르폴린 (120 ㎕) 내의 β-알라닌 벤질 아미드 HCl (80 mg, 0.36 mmol) 용액에 MC (2 mL), 트리포스겐 (0.72 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 10분후 그 결과물인 이소시아네이트 용액은 상기 단계 (2)에서 얻은 2차 아민 수지의 현탁 액(100 mg, 0.048 mmol)에 첨가되었고 실온에서 3시간동안 흔들었다. 수지는 DMF, MeOH 및 MC로 세척되었고, 반응의 종결을 클로라닐 테스트로 체크하였다.

(D) 1,7- 디벤질 -6-옥소- 옥타히드로 - 피리미도[1,6-a]피리미딘 -2- 온 의 제조

상기 단계(C)의 티오우레아기를 포함하는 수지를 포름산으로 처리하였고 15시간동안 흔들었다. 수지는 여과되었고, 여과액은 농축되었고 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다.

MS (m/z, APCI), 366(MH⁺)

실시예 5

1,7-디벤질-2-옥소-6-티옥소-옥타히드로-피리미도[1,6-a]피리미딘-4-카르복실산 벤질 에스테르

(A) 2- 이소티오시아나토 -숙신산 1-벤질 에스테르 4-(9H- 플루오렌 -9- 일메틸 ) 에스테르의 제조

MC내의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-숙신산 1-벤질 에스테르의 용액에 DIC (532 ㎕, 1.1 당량), DMAP (188 mg, 0.5 당량) 및 플루오레닐 메틴올 (635 mg, 1.05 당량)이 첨가되었다. 반응이 완성된 후에, 그 결과 반응 혼합물은 1 N HCl 및 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하였고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 플루오레닐 메틸 에스테르 (400 mg)룰 얻었다.

이 에스테르는 디옥산 (10 ml)에서 희석되었고 디옥산의 4N HCl 용액이 첨가되었고, 2시간동안 교반하여 Boc 보호기를 제거하였다. 반응이 종결된 후에, 그 용액은 증발되어 건조되었다. 아민의 HCl 염은 MC 및 N-메틸 모르폴린으로 희석되었고, 티오포스겐 (1.2 당량) 이 ca. 0℃에서 첨가되었다. 반응이 완결된 후에, 10% KHSO₄ 용액, 증류수, 포화 NaHCO₃ _,증류수 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층은 Na₂SO₄로 건조되고 농축되어 기름의 잔류물을 얻었다. 이 조생산물은 컬럼 크로마트그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 = 1/1)에 의해 정제되어 순수한 표제 생산물을 얻었다.

(B) 아스파르트산벤질 , 플루오레닐 에스테르 티오우레아

상기 단계 (A)에서 얻은 이소시아네이트 (0.5 mmol)의 용액이 N-메틸 모르폴린과 함께 실시예 4의 단계(B)에서 얻은 이차 아민 수지 (200 mg, 0.04 mmol)의 현탁액에 첨가되었고 실온에서 3시간동안 흔들었다. 그 결과의 수지는 DMSO, MeOH 및 MC로 세척하였고, 반응의 완결이 클로라닐 테스트에 의해 체크되었다.

(C) 아스파르트산티오우레아 벤질아미드

상기 단계 (B)에서 얻은 수지는 30분간 DMF (4 mL)에서 팽윤되었고, 25% 반응 혼합물액이 첨가되어 플루오레닐 메틸 보호를 쪼갰다. 그 결과의 수지는 DMSO, MeOH 및 MC로 세척하였다. 그 수지는 감압하에 건조되고, 다시 팽윤되었고, 여기에 DIC (8 ㎕, 0.05 mmol), HOBt (8 mg, 0.05 mmol) 및 DIEA (18 ㎕, 0.1 mmol)가 첨가되어 산을 활성화하였다. 30분간 흔든후에, 벤질 아민이 첨가되었고 하루밤동안 계속 흔들어서 원하는 벤질 아미드 수지를 얻었다.

(D) 1,7- 디벤질 -2-옥소-6- 티옥소 - 옥타히드로 - 피리미도[1,6-a]피리미딘 -4- 카르복실산 벤질 에스테르의 제조

상기 단계(C)에서 얻은 수지는 MC (4 ml)에서 팽윤되었고, 여기에 PPTS (10 mg) 을 첨가하고 4시간동안 60℃ 에서 가열하여 표제 화합물을 얻었다.

MS (m/z, ESI), 500 (MH⁺).

실시예 6

7-벤질-6-티옥소-헥사하이드로-피리미도[1,6-a]피리미딘-1-카르복실산 벤질 에스테르

(A) 3-[3-벤질-3-(3,3- 디에톡시 -프로필)- 티오우레이도 ]-프로필- 카르바민산 벤질 에스테르의 제조

MC내의 Cbz-디아미노 프로판 HCl (1.0 당량) 및 N-메틸 모르폴린 (2.2 당량)의 현탁액을 티오포스겐 (1.2 당량)으로 0℃ 에서 10분간 처리하였다. 그 결과 용액은 실온으로 온도를 높이고 추가로 2시간동안 교반하였다. 그 결과 깨끗한 용액이 에틸 아세테이트로 희석하였고 10% KHSO₄ 용액, 물, 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층은 Na₂SO₄로 건조되고 농축되어 기름의 잔류물을 얻었는데, 이것은 MC에 용해되었고 0℃에서 10분간 N-벤질-1-아미노-3,3-디에톡시 프로판 (0.9 당량)으로 처리되었다. 그 결과 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하였고 10% KHSO₄ 용액, 물, 포화 NaHCO₃, 물, 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층은 Na₂SO₄로 건조되고 농축되어 기름의 잔류물을 얻었는데, 이것은 컬럼 크로마트그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 = 2/1)에 의해 정제되어 순수한 표제 생산물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.17 (t, 6H), 1.5 (bs, 2H), 1.75(t, 2H), 1.92(m, 2H),3.20 (q, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.75 (q, 2H), 4.51 (t, 1H), 5.06 (s, 4H), 6.75 (br.s, 1H), 7.25-7.38 (m, 10H);

MS (m/z, ESI), 442 (M-OEt⁺).

(B) 7b벤질-6- 티옥소 - 헥사하이드로 - 피리미도[1,6-a]피리미딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르의 제조

상기 단계(A)에서 얻은 MC 내의 아미드 용액에, PPTS가 첨가되었고 하루 밤 동안 70℃에서 교반하였다. 그 결과 반응 혼합물은 감압하에서 농축되어 잔류물을 얻었는데, 이것은 제조용 TLC (오직 에틸 아세테이트)로 정제되어 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.89(m, 2H), 1.95(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.80(m, 1H), 3.10(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.89(m, 1H), 4.01(m, 1H), 4.39(d, 1H), 4.51(m, 1H), 4.92(m, 2H), 5.10(m, 2H), 7.16 - 7.4(m, 10H);

MS (m/z, ESI): 396(MH⁺)

실시예 7

8-아세틸-6-옥소-헥사하이드로-피라지노[1,2-a]피리미딘-1-카르복실산 벤질 에스테르

(A) [아세틸-(2,2- 디메톡시 -에틸)-아미노]-아세트산의 제조

MeOH내의 벤질 글리신 HCl 염 (1 당량)의 용액에 디메톡시 아세트알데하이드 (1.05 당량)를, 그리고 그 후에 NaCNBH₃ (1.2 당량)를 실온에서 첨가하였고 5시간동안 교반하였다. 그 결과 반응 혼합물은 감압하에 농축되어 기름의 잔류물을 얻었는데, 이것은 MC에 용해되었고, 포화 NaHCO₃ 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층은 Na₂SO₄로 건조되고 농축되어 기름의 잔류물을 얻었는데, 이것은 MC 에 용해되었고 0℃에서 트리에틸 아민 (3당량) 및 아세틸 클로라이드 (1.1당량)으로 처리하였다.

반응이 완결된 후에, 포화 NaHCO₃ _,물, 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층은 Na₂SO₄로건조되고 농축되어 기름의 잔류물을 얻었는데, 이것은 컬럼 크로마트그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어 순수한 생산물을 얻었 다. 이 생산물은 10% Pd/C 및 H₂-포함 풍선(balloon)으로 하이드로겐놀라이즈(hydrogenolyze)되어 표제 화합물을 얻었는데, 이것은 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용되었다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.09(s, 1H), 2.20 (s, 2H), 3.40 (d, 6H), 3.48 (d, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.44 (m, 1H)

(B) (3-2-[아세틸-(2,2- 디메톡시 -에틸)-아미노]- 아세틸아미노 -프로필)- 카르바민산 벤질 에스테르의 제조

상기 단계(A)에서 얻은 MC 내의 산 (1 당량)의 용액에, HATU (1 당량), DIPEA (3 당량) 및 Cbz-디아미노 프로판 HCl (1.0 당량)이 첨가되었고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 그 결과 반응 혼합물은 감압하에서 농축되어 잔류물을 얻었는데, 이것은 제조용 TLC 로 정제되어 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.60(m, 2H), 2.01(s, 1H), 2.20 (s, 2H), 3.20(d, 2H), 3.24(m, 2H), 3.40 (d, 6H), 3.50(d, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 5.08(s, 2H), 5.18(d, 1H), 6.91(br d, 1H), 7.16(br s, 5H);

MS (m/z, ESI): 396(MH⁺)

(C) 8-아세틸-6-옥소- 헥사하이드로 - 피라지노[1,2-a]피리미딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르의 제조

상기 단계(B)에서 얻은 MC 내의 Cbz 보호된 아미드 전구체 용액에, PPTS(1당량)이 실온에서 첨가되었고 5시간동안 70℃로 가열하였다. 그 결과 반응 혼합물은 농축되어 잔류물을 얻었는데, 이것은 하기의 특성을 보였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.90(m, 2H), 2.10(s, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.61(m, 1H), 2.82(m, 1H), 3.15(m, 1H) 3.50(m, 1H), 3.9(m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.2(m, 1H), 4.3(s, 1H), 4.47 (m, 1H), 5.08-5.18(m, 2H), 5.28(br s, 1H), 7.16(br s, 5H);

MS (m/z, ESI): 332(MH⁺)

실시예 8

7-벤조일아미노-4-벤질카르바모일-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-1-카르복실산 메틸 에스테르

(A) [1-(1- 벤질카르바모일 -3- 메톡시카르보닐아미노 - 프로필카르바모일 )-3,3-디메톡시-프로필]-카르바민산 벤질 에스테르의 제조

MC내의 제조예 3(3)에서 얻은 Cbz 보호된 아미노산 아세탈 (100mg, 1.3당량)의 용액에 PyBOP (산에 대해 1당량), DIPEA (산에 대해 6 당량) 및 HOBt (1.3 당량)을 첨가하였고 30분 동안 교반하였다. 그 결과 반응 혼합물에 아미노 벤질 아미드 HCl 염 (71 mg, 0.27 mmol)이 첨가되었고 7시간동안 교반되었다. 그 결과 반응 혼합물은 포화 NaHCO₃ 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층은 MgSO₄로건조되고 농축되어 기름의 잔류물을 얻었는데, 이것은 컬럼 크로마트그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어 표제 생산물을 얻었다 (50mg, 수율: 35%).

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.1(t, 2H), 3.05(m, 1H), 3.50(ss, 6H), 3.45(m, 1H), 3.75(s, 3H), 4.25(q, 1H), 4.41(m, 2H), 4.55(m, 1H), 5.0(q, 2H), 5.3(m, 1H), 5.95(m, 1H), 7.2 - 7.4(m, 10H)

(B) 4- 벤질카르바모일 -7- 벤질옥시카르보닐아미노 -6-옥소- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2-a]피리미딘 -1-카르복실산 메틸 에스테르의 제조

상기 단계 A에서 얻은 아세탈 아미드 고리화 전구체 (5mg, 0.009 mmol)는 포름산 (1 mL)에 용해되었고 하루밤동안 교반하였다. 그 결과 반응 혼합물은 농축되어 건조되었고, 이것은 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용되었다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.25(m, 2H), 2.61(t, 2H), 3.24(m, 1H), 3.50(s, 3H), 3.55(m, 1H), 3.95(m, 1H), 4.45(m, 2H), 4.65(d, 1H), 4.8(m, 2H), 5.3(m, 1H), 5.7(d, 1H), 7.15 - 7.4(m, 10H), 7.85(m, 1H)

(C) 7- 벤조일아미노 -4- 벤질카르바모일 -6-옥소- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2-a]피리미 딘-1-카르복실산 메틸 에스테르의 제조

수소 가스 풍선 플라스크를 구비한 반응조에, 상기 단계 (B) 에서 얻은 MeOH 및 Pd/C (1 mg)내의 Cbz 이환(bicyclic) 고리 화합물의 용액을 실온에서 넣고 2시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후에, 반응 혼합물은 셀라이트 필터(celite filter)에 의해 여과되어 Pd/c를 제거하였고 용매는 감압하에 증발하였다. 그 결과의 기름의 잔류물은 MC에 용해되었고, 여기에 MC내의 벤조산(1.1 당량)의 용액 및 PyBOP (1.1 당량), HOBt (1.1 당량) 및 DIPEA (3 당량)이 첨가되었고, 30분동안 교반되었다. 그 결과인 활성화된 산의 용액에, 아민 용액이 첨가되었고, 3시간동안 교반을 계속하였다. 그 결과 반응 혼합물은 감압하에 농축되어 기름의 잔류물을 얻었는데, 이것은 제조용 TLC에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.25(m, 2H), 2.65(m, 2H),3.27(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.6(m, 1H), 4.10(m, 1H), 4.54(m, 2H), 4.8(t, 1H), 5.45(m, 1H), 7.15 - 7.42(m, 10H), 7.9(d, 1H), 8.31(t, 1H)

실시예 9

7-벤조일아미노-4-(1-카르복시-에틸카르바모일)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-1-카르복실산 메틸 에스테르

실시예 9 의 방법론을 나타내는 합성구도가 도 3에 나타난다.

2-클로로트리틸 클로라이드 수지 (200 mg, 1 mmol/g) 및 DCE (2 mL)내의 Fmoc-베타-알라닌 (1.5 당량, 상업적 이용가능) 및 DIEA (2 당량)의 용액을 나사뚜껑 달린 병(vial)에 넣었다. 반응 혼합물은 실온에서 12시간동안 흔들었다. 수지는 여과에 의해 수집되었고 DMF, MeOH, 및 그다음에 DCM로 세척하여서 제1 성분 단편을 얻었다.

DMF에 의해 팽윤된 수지에 반응 전에 DMF 내의 25% 피페리딘이 첨가되었다. 그후, 그 반응 혼합물은 실온에서 30분간 흔들었다. 탈보호 단계는 반복되었고, 이 어서 그 생성물 혼합물은 DMF, MeOH, 및 그다음에 DCM로 세척하였다. NMP 내의 2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-메톡시카르보닐아미노-부티르산 (1.5 당량 제2 성분 단편), DIC (1.5 당량), HOBT (1.5 당량) 용액이 수지에 첨가되었다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 흔든 다음, 그 수지는 DMF, MeOH, 및 그다음에 DCM로 세척하였다.

DMF에 의해 팽윤된 수지에 반응 전에 DMF 내의 25% 피페리딘이 첨가되었다. 그후, 그 반응 혼합물은 실온에서 30분간 흔들었다. 탈보호 단계는 반복되었고, 이어서 그 생성물 혼합물은 DMF, MeOH, 및 그다음에 DCM로 세척하였다. NMP 내의 2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-5,5-디메톡시-펜타논산 (1.5 당량), DIC (1.5 당량), HOBT (1.5 당량) 용액이 수지에 첨가되었다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 흔든 다음, 그 수지는 DMF, MeOH, 및 그다음에 DCM로 세척하였다.

DMF에 의해 팽윤된 수지에 반응 전에 DMF 내의 25% 피페리딘이 첨가되었다. 그후, 그 반응 혼합물은 실온에서 30분간 흔들었다. 탈보호 단계는 반복되었고, 이어서 그 생성물 혼합물은 DMF, MeOH, 및 그다음에 DCM로 세척하였다. NMP 내의 상업적으로 이용가능한 벤조산(1.5 당량), DIC (1.5 당량), HOBT (1.5 당량) 용액이 수지에 첨가되었다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 흔든 다음, 그 수지는 DMF, MeOH, 및 그다음에 DCM로 세척하였다.

상기 수지는 포름산(각 웰당 1.2 mL) 으로 실온에서 18시간동안 처리하였다. 그후, 수지는 여과에 의해 제거되었고 여과액은 감압하에 농축되어 생산물을 기름으로서 얻었다.

¹HNMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ 1.40 (d, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.30 ~ 2.50 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.40 ~ 3.60 (m, 1H), 4.20 ~ 4.40 (m, 2H), 4.70 (t, 1H), 5.40 (t, 1H), 7.25 ~ 7.45 (m, 3H), 7.75 (d, 2H).

MS(m/z, ESI) : 433 (MH⁺), 455 (MNa⁺)

실시예 10

7-벤조일아미노-4-(2-카르복시-프로필카르바모일)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-1-카르복실산 메틸 에스테르

실시예 10의 방법론을 나타내는 합성구도가 도 4에 나타난다.

2-클로로트리틸 클로라이드 수지 (200 mg, 1 mmol/g) 및 DCE (2 mL)내의 Fmoc-알라닌 (1.5 당량) 및 DIEA (2 당량)의 용액을 나사뚜껑 달린 병(vial)에 넣었다. 반응 혼합물은 실온에서 12시간동안 흔들었다. 수지는 여과에 의해 수집되었고 DMF, MeOH, 및 그다음에 DCM로 세척하여서 제1 성분 단편을 얻었다.

DMF에 의해 팽윤된 수지에 반응 전에 DMF 내의 25% 피페리딘이 첨가되었다. 그후, 그 반응 혼합물은 실온에서 30분간 흔들었다. 탈보호 단계는 반복되었고, 이어서 그 생성물 혼합물은 DMF, MeOH, 및 그다음에 DCM로 세척하였다. NMP 내의 2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-메톡시카르보닐아미노-부티르산 (1.5 당량 제2 성분 단편), DIC (1.5 당량), 및 HOBT (1.5 당량) 용액이 수지에 첨가되 었다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 흔든 다음, 그 수지는 DMF, MeOH, 및 그다음에 DCM로 세척하였다.

DMF에 의해 팽윤된 수지에 반응 전에 DMF 내의 25% 피페리딘이 첨가되었다. 그후, 그 반응 혼합물은 실온에서 30분간 흔들었다. 탈보호 단계는 반복되었고, 이어서 그 생성물 혼합물은 DMF, MeOH, 및 그다음에 DCM로 세척하였다. NMP 내의 2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-5,5-디메톡시-펜타논산 (1.5 당량), DIC (1.5 당량), 및 HOBT (1.5 당량) 용액이 수지에 첨가되었다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 흔든 다음, 그 수지는 DMF, MeOH, 및 그다음에 DCM로 세척하였다.

DMF에 의해 팽윤된 수지에 반응 전에 DMF 내의 25% 피페리딘이 첨가되었다. 그후, 그 반응 혼합물은 실온에서 30분간 흔들었다. 탈보호 단계는 반복되었고, 이어서 그 생성물 혼합물은 DMF, MeOH, 및 그다음에 DCM로 세척하였다. NMP 내의 상업적으로 이용 가능한 벤조산(1.5 당량), DIC (1.5 당량), 및 HOBT (1.5 당량) 용액이 수지에 첨가되었다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 흔든 다음, 그 수지는 DMF, MeOH, 및 그 다음에 DCM로 세척하였다.

¹HNMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ 1.40 (d, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.30 ~ 2.50 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.40 ~ 3.60 (m, 3H), 4.20 ~ 4.40 (m, 2H), 4.70 (t, 1H), 5.40 (t, 1H), 7.25 ~ 7.45 (m, 3H), 7.75 (d, 2H).

MS(m/z, ESI) : 447 (MH⁺), 469 (MNa⁺)

여러 인용들이 여기에 나열되었고, 이것은 특정 절차, 화합물 및/또는 조성물을 기술하고, 그들 전체로서 인용에 의해 삽입된다.

비록 본 발명의 특정 실시 태양이 설명의 목적을 위해 여기에 기술되었지만, 많은 변형이 본 발명의 정신 및 범위를 일탈하지 않고 만들어질 수 있다. 따라서 본 발명은 첨부된 청구항을 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims

하기 구조를 갖는 화합물 및 그의 이성질체:

상기 식에서

A는 -(CH)-, 또는 -N-

B는 -(CH₂)m-이고,

W는 -(C=O)-, -Y(C=O)-, -NH(C=O)- 또는 부존재하고,

X는 -NH-, 또는 -NH(C=O)-이고,

Y는 산소 또는 황이고,

D는 -(C=O)- 또는 -CH₂-이고,

m=1 또는 2이고,

R₁ 및 R₃ 는 동일하거나 상이하고,

수소,

선택적으로 치환될 수 있는, 직쇄, 분지쇄, 또는 환식의, 포화 또는 불포화 C_1-12 알킬 또는 C_1-12 헤테로 알킬,

선택적으로 치환될 수 있는 C_6-12 아릴 또는 C_6-12 헤테로 아릴,

선택적으로 치환될 수 있는 C_7-12 아릴알킬 또는 C_7-12 헤테로 아릴알킬,

(이때, 상기 알킬, 아릴, 아릴알킬의 치환체는 한 개 또는 그 이상으로서, -OH, -OR, -COOH, -COOR, -CONH₂, -NH₂, -NHR, -NRR, -SH, -SR, -SO₂R, -SO₂H, -SOR, 및 할로겐에서 선택됨)

-OR, 및

-COR,

(이때 상기 R은 직쇄, 분지쇄, 또는 환식의, 포화 또는 불포화 C_1-12알킬, C_6-12아릴, 또는 C_7-12아릴알킬임),

아미노C_2-5알킬, 구아니디노C_2-5알킬, C_1-4알킬구아니디노C_2-5알킬, 디C_1-4알킬구아니디노C_2-5알킬, 아미디노C_2-5알킬, C_1-4알킬아미디노C_2-5알킬, 디C_1-4알킬아미디노C_2-5알킬, C_1-3알콕시, 페닐, 치환된 페닐 (여기서 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 벤질, 치환된 벤질 (여기서 벤질 상의 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 나프틸, 치환된 나프틸 (여기서 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 비스-페닐 메틸, 치환된 비스-페닐 메틸 (여기서 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 피리딜, 치환된 피리딜, (여기서 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 피리딜C_1-4알킬, 치환된 피리딜C_1-4알킬 (여기서 피리딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 피리미딜C_1-4알킬, 치환된 피리미딜C_1-4알킬 (여기서 피리미딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 트리아진-2-일-C_1-4알킬, 치환된 트리아진-2-일-C_1-4알킬 (여기서 트리아진 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 이미다졸C_1-4알킬, 치환된 이미다졸 C_1-4알킬 (여기서 이미다졸 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 이미다졸리닐C_1-4알킬, N-아미디노-피페라지닐-N-C_0-4알킬, 하이드록시C_2-5알킬, C_1-5알킬아미노C_2-5알킬, C_1-5디알킬-아미노C_2-5알킬, N-아미디노피페리디닐C_1-4알킬 및 4-아미노사이클로헥실C_0-2알킬

로부터 독립적으로 선택되고,

R₂ 는,

수소,

크로멘-2-온, 피란-2-온 또는 N-벤조일아미노로 치환된 메틸 또는 에틸,

선택적으로 치환될 수 있는, 직쇄, 분지쇄, 또는 환식의, 포화 또는 불포화 C_1-12 알킬 또는 C_1-12 헤테로 알킬,

선택적으로 치환될 수 있는 C_6-12 아릴 또는 C_6-12 헤테로 아릴,

선택적으로 치환될 수 있는 C_7-12 아릴알킬 또는 C_7-12 헤테로 아릴알킬,

(이때, 상기 알킬, 아릴, 아릴알킬의 치환체는 한 개 또는 그 이상으로서, -OH, -OR, -COOH, -COOR, -CONH₂, -NH₂, -NHR, -NRR, -SH, -SR, -SO₂R, -SO₂H, -SOR, 및 할로겐에서 선택됨)

-OR, 및

-COR,

(이때 상기 R은 직쇄, 분지쇄, 또는 환식의, 포화 또는 불포화 C_1-12알킬, C_6-12아릴, 또는 C_7-12아릴알킬임)

아미노C_2-5알킬, 구아니디노C_2-5알킬, C_1-4알킬구아니디노C_2-5알킬, 디C_1-4알킬구아니디노C_2-5알킬, 아미디노C_2-5알킬, C_1-4알킬아미디노C_2-5알킬, 디C_1-4알킬아미디노C_2-5알킬, C_1-3알콕시, 페닐, 치환된 페닐 (여기서 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 벤질, 치환된 벤질 (여기서 벤질 상의 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 나프틸, 치환된 나프틸 (여기서 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 비스-페닐 메틸, 치환된 비스-페닐 메틸 (여기서 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 피리딜, 치환된 피리딜, (여기서 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 피리딜C_1-4알킬, 치환된 피리딜C_1-4알킬 (여기서 피리딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 피리미딜C_1-4알킬, 치환된 피리미딜C_1-4알킬 (여기서 피리미딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 트리아진-2-일-C_1-4알킬, 치환된 트리아진-2-일-C_1-4알킬 (여기서 트리아진 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 이미다졸C_1-4알킬, 치환된 이미다졸 C_1-4알킬 (여기서 이미다졸 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 이미다졸리닐C_1-4알킬, N-아미디노-피페라지닐-N-C_0-4알킬, 하이드록시C_2-5알킬, C_1-5알킬아미노C_2-5알킬, C_1-5디알킬-아미노C_2-5알킬, N-아미디노피페리디닐C_1-4알킬 및 4-아미노사이클로헥실C_0-2알킬

로부터 선택된다.
제1항에 있어서, R₁, R₂ 및 R₃는 아미노C_2-5알킬, 구아니디노C_2-5알킬, C_1-4알킬구아니디노C_2-5알킬, 디C_1-4알킬구아니디노C_2-5알킬, 아미디노C_2-5알킬, C_1-4알킬아미디노C_2-5알킬, 디C_1-4알킬아미디노C_2-5알킬, C_1-3알콕시, 페닐, 치환된 페닐 (여기서 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 벤질, 치환된 벤질 (여기서 벤질 상의 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 나프틸, 치환된 나프틸 (여기서 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 비스-페닐 메틸, 치환된 비스-페닐 메틸 (여기서 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 피리딜, 치환된 피리딜, (여기서 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 피리딜C_1-4알킬, 치환된 피리딜C_1-4알킬 (여기서 피리딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 피리미딜C_1-4알킬, 치환된 피리미딜C_1-4알킬 (여기서 피리미딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 트리아진-2-일-C_1-4알킬, 치환된 트리아진-2-일-C_1-4알킬 (여기서 트리아진 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 이미다졸C_1-4알킬, 치환된 이미다졸 C_1-4알킬 (여기서 이미다졸 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설푸릴 또는 하이드록실 중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 이미다졸리닐C_1-4알킬, N-아미디노-피페라지닐-N-C_0-4알킬, 하이드록시C_2-5알킬, C_1-5알킬아미노C_2-5알킬, C_1-5디알킬-아미노C_2-5알킬, N-아미디노피페리디닐C_1-4알킬 및 4-아미노사이클로헥실C_0-2알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 및 그 이성질체.
청구항 1에 있어서, D는 -CH₂-인 것인 화합물 및 그 이성질체.
청구항 3에 있어서, A는 -CH-, B는 -CH₂-, X는 -NH(C=O), W는 -(C=O)- 또는 부존재, Y는 산소 인 것인 화합물 및 그 이성질체.
청구항 1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 및 그 이성질체:

상기 식에서

W 는 -(C=O)- 또는 부존재하고;

R₁ 은 C_6-12 아릴, C_1-12 알킬 또는 -OR 이고 (이때 R 은 C_1-12 알킬 또는 C_7-12 아릴알킬);

R₂ 는 치환된 페닐 (이때 치환체는 독립적으로 하나이상의 할로겐, 니트로 및 C_1-3알콕시로부터 선택됨); 벤질; 치환된 벤질 (이때 치환체는 독립적으로 하나이상의 할로겐, C_1-3알콕시, 니트로 및 히드록실로부터 선택됨); 나프틸; 피리딜C_1-4알킬; 치환된 피리딜C_1-4알킬 (이때 치환체는 독립적으로 하나이상의 할로겐으로부터 선택됨); C_7-12아릴알킬; C_1-12알킬; 2-티에닐메틸; 피란-2-온(one)-5-메틸, 피란-2-온-4-메틸; 크로멘-2-온-3-메틸; 피페로닐; N-벤조일아미노에틸; 아세톡시메틸; 메톡시메틸; 2-에틸데카닐; 피라진-2-메틸; 1-부테닐, 4-부테닐; 시아노메틸; 또는 2,4-펜타디에닐 이고;

R₃ 는 -CH(Ra)COOH 또는 -CH₂CH(Ra)COOH 이다

(이때 R₃ 가 -CH(Ra)COOH 일때, Ra 는 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸프로필; 벤질, 4-히드록시벤질, 4-페닐벤질, 4-NO₂-벤질, 3,4-Cl₂-벤질, 4-메틸벤질, 4-F-벤질, 3,4-F₂-벤질, 2-Cl-벤질, 4-Cl-벤질; 메틸티오에틸; 시클로헥실메틸; 2-히드록시에틸; 1-나프틸메틸; 또는 시클로헥실 이고,

R₃ 가 -CH₂CH(Ra)COOH 일때, Ra 는 프로필, 이소부틸, 메틸; 벤질, 4-Br-벤질, 4-F-벤질; 페닐프로필; 아미노; 3-프로페닐; 에타노익산(ethanoic acid), 프로피오닉산(propionic acid); 4-비닐벤질 또는 피페로닐메틸 임).
청구항 5에 있어서, W 는 -(C=O)- 이고 R₃ 는 -CH(Ra)COOH 인 것인 화합물 및 그 이성질체.
청구항 6에 있어서,

R₁ 은 페닐, 메톡시, 벤질옥시 또는 메틸; 이고

R₂ 은 2,4,5-트리메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-니트로-5-클로로페닐, 3,4-Cl₂-페닐; 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-Cl₂-벤질, 4-니트로벤질, 3-히드록시벤질; 1-나프틸; 4-피리딜메틸; 4-(2,5-Cl₂-피리딜)메틸, 3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸; 1-나프틸메틸, 페네틸; 에틸; 2-티에닐메틸, 피란-2-온-5-메틸; 크로멘-2-온-3-메틸; 피페로닐; N-벤조일아미노에틸; 아세톡시메틸; 메톡시메틸; 2-에틸데카닐; 피라진-2-메틸; 1-부테닐; 시아노메틸; 또는 2,4-펜타디에닐,

인 것인 화합물 및 그 이성질체.
청구항 5에 있어서,

W 는 부존재이고 R₃ 는 -CH₂CH(Ra)COOH 인 화합물 및 그 이성질체.
청구항 8에 있어서,

R₁ 은 페닐, 메톡시 또는 벤질옥시; 이고

R₂ 은 2,4,5-트리메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-니트로-5-클로로페닐; 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-Cl₂-벤질, 3-히드록시벤질, 4-니트로벤질; 1-나프틸; 4-피리딜메틸; 3-(2,6-Cl₂-피리딜)메틸; 1-나프틸메틸, 페네틸; 에틸; 피란-2-온-4-메틸; 피페로닐; N-벤조일아미노에틸; 2,4-펜타디에닐; 크로멘-2-온-3-메틸; 메톡시메틸; 2-에틸데카닐; 피라진-2-메틸; 4-부테닐; 또는 시아노메틸,

인 것인 화합물 및 그 이성질체.
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