CN100593536C - 一种n-芴甲氧羰基-n-三苯甲基-d-谷氨酰胺的合成法 - Google Patents

一种n-芴甲氧羰基-n-三苯甲基-d-谷氨酰胺的合成法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺的合成方法。解决目前D-Gln原料紧缺，从D-Gln合成产品成本较高的问题。合成步骤：a.D-谷氨酸与苄氧羰基氯反应得到N-苄氧羰基-D-谷氨酸，N-苄氧羰基-D-谷氨酸在有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺中，在三乙胺，溴苄的存在下，选择性的保护α-羧基，得到N-苄氧羰基-D-谷氨酸苄酯；b.在N-苄氧羰基-D-谷氨酸苄酯的有机溶剂中加入三乙胺，氯甲酸乙酯，氨水，摩尔比为1∶1∶2～6，在-20～20℃反应6～24小时后得到N-苄氧羰基-D-谷氨酰胺苄酯；c.b产物醋酸溶液在浓硫酸催化下与三苯甲醇反应，在40～60℃反应8～24小时得到N-苄氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺苄酯；d.c产物脱去苄氧羰基和苄基得到N-三苯甲基-D-谷氨酰胺；e.d产物用Fmoc基团保护得到N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺。

Description

一种N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺的合成法
技术领域：
本发明涉及一种N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺(Fmoc-D-Gln(Trt)-OH)的合成方法。
背景技术：
N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺是固相接肽中常用的试剂，我们可以通过较简单的方法以D-谷氨酰胺为初始原料来合成(ref：Tetrahedron Lett；EN；32；6；1991；739-742)，即Z-D-Gln-OH经三步反应得到产物，但由于产率比较低且D-Gln原料市场价格昂贵，而D-Glu价格则相对便宜很多，于是我们从这个角度出发研发了这种合成方法。Fmoc-Gln(Trt)-OH结构式为：
发明内容：本发明的目的是提供一种N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺的合成法。解决目前采用D-谷氨酰胺合成成本较高的问题。技术方案具体包括如下步骤：
1.D-谷氨酸与Z-Cl(苄氧羰基氯)反应得到Z-D-Glu-OH(N-苄氧羰基-D-谷氨酸)，Z-D-Glu-OH在有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺中，在三乙胺，溴苄的存在下，选择性的保护α-羧基，得到Z-D-Glu-OBzl(N-苄氧羰基-D-谷氨酸苄酯)。
2.Z-D-Glu-OBzl在有机溶剂中，加入三乙胺、氯甲酸乙酯、氨水(摩尔比：1∶1∶2～6)，在-20～20℃反应6～24小时后得到Z-D-Gln-OBzl(N-苄氧羰基-D-谷氨酰胺苄酯)。有机溶剂为四氢呋喃或乙酸乙酯；
3.Z-D-Gln-OBzl的醋酸溶液在浓硫酸催化下与三苯甲醇反应，在45～60℃反应8～24小时得到Z-D-Gln(Trt)-OBzl(N-苄氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺苄酯)；
4.Z-D-Gln(Trt)-OBzl氢化脱去Z基团和Bzl基团，得到D-Gln(Trt)-OH(N-三苯甲基-D-谷氨酰胺)。脱去Z-、Bzl-保护用10％钯碳、5％钯碳中的一种和氢气、环己烯中的一种；
5.D-Gln(Trt)-OH上Fmoc保护基得到Fmoc-D-Gln(Trt)-OH(N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺)。用Fmoc-Cl(芴甲氧羰酰氯)或Fmoc-Osu(芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺)作为上保护试剂。
本发明中一些常用的缩写具有以下含义：
Fmoc：芴甲氧羰基
Z-：苄氧羰基
Trt-：三苯甲基
BrBzl：溴苄
OBzl：苄酯
Glu：谷氨酸
Gln：谷氨酰胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
ClCOOEt：氯甲酸乙酯
Et3N：三乙胺
NH3.H2O：氨水
Pd/C：钯/碳
Z-D-Glu-OH：N-苄氧羰基-D-谷氨酸
Z-D-Glu-OBzl：N-苄氧羰基-D-谷氨酸苄酯
Z-D-Gln(Trt)-OBzl：N-苄氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺苄酯
D-Gln(Trt)-OH：N-三苯甲基-D-谷氨酰胺
Fmoc-D-Gln(Trt)-OH：N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺合成路线如下：
Figure C20071003626800041
a)Z-Cl/NaOH，0℃→rt，3.5h90％；
b)Et3N，BrBzl，DMF，rt，24h
(ref：Recl.Trav.Chim.Pays-Bas；EN；83；1964；199-207)
c)ClCOOEt/ET3N，NH3.H2O，THF，-20～25℃
本发明的有益效果是：利用低价原料D-谷氨酸来合成D-谷氨酰胺衍生物，可以较大降低生产成本。
具体实施方式：
以下将参照实例对本发明作进一步的详细描述，但本发明不限于这些具体实例。
实施例1，参照合成路线，谷氨酸与Z-Cl在氢氧化钠溶液中，在0-15℃反应得到Z-D-Glu-OH。Z-D-Glu-OH溶于DMF，加入三乙胺和溴苄反应24小时得到Z-D-Glu-OBzl。将10mmolZ-D-Glu-OBzl溶于100mlTHF中，加入10mmolET3N，在-10～-20℃加入10mmolClCOOEt，15-30min后加入氨水60mmol，室温反应6hr，后处理得到产物3，产率为62％。将10mmol化合物3，20mmol三苯甲醇溶于300mlHAc，加入1mmol硫酸、20mmol醋酸酐，在60℃反应8hr，后处理得产物4，产率为50％。10mmol化合物4溶于甲醇，加入0.3g10％Pd/C，通氢气反应24hr，处理得产物5，产率为92％。将10mmol化合物5溶于饱和碳酸氢钠和二氧六环，加入10mmolFmoc-Osu，反应6小时，后处理得到产物6，产率85％，HPLC98.0％，
实施例2，将10mmolZ-D-Glu-OBzl溶于100mlTHF中，加入10mmolET3N，在-10～-20℃加入10mmolClCOOEt，15-30min后加入40mmol氨水，室温反应16hr，后处理得到产物3，产率为60.5％。将10mmol化合物3，20mmol三苯甲醇溶于300mlHAc，加入1mmol硫酸、20mmol醋酸酐，在50℃反应24hr，后处理得产物4，产率为48％。10mmol化合物4溶于甲醇，加入0.6g5％Pd/C，通氢气反应36hr，处理得产物5，产率为91.5％。其余与实施例1相同。
实施例3，将10mmolZ-D-Glu-OBzl溶于100ml乙酸乙酯中，加入10mmolET3N，在-10～-20℃加入10mmolClCOOEt，15-30min后加入20mmol氨水，室温反应24hr，后处理得到产物3，产率为60％。将10mmol化合物3，20mmol三苯甲醇溶于300mlHAc，加入1mmol硫酸、20mmol醋酸酐，在45℃反应24hr，后处理得产物4，产率为47％。10mmol化合物4溶于甲醇，加入0.6g10％Pd/C，加入10ml环己烯回流8小时，后处理得产物5，产率为90％。将10mmol化合物5溶于饱和碳酸氢钠和二氧六环，加入10mmolFmoc-Cl，反应4小时，后处理得到产物6。其余与实施例1相同。

Claims (4)

1、一种N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺的合成法，包括以下步骤：
a.D-谷氨酸与苄氧羰基氯反应得到N-苄氧羰基-D-谷氨酸，N-苄氧羰基-D-谷氨酸在有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺中，在三乙胺，溴苄的存在下，选择性的保护α-羧基，得到N-苄氧羰基-D-谷氨酸苄酯；
b.N-苄氧羰基-D-谷氨酸苄酯转变为N-苄氧羰基-D-谷氨酰胺苄酯：在N-苄氧羰基-D-谷氨酸苄酯的有机溶剂中加入三乙胺，氯甲酸乙酯，氨水，其摩尔比为1∶1∶2～6，在-20～20℃反应6～24小时后得到N-苄氧羰基-D-谷氨酰胺苄酯；
c.N-苄氧羰基-D-谷氨酰胺苄酯的醋酸溶液在浓硫酸催化下与三苯甲醇反应，在45～60℃反应8～24小时得到N-苄氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺苄酯；
d.N-苄氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺苄酯脱去苄氧羰基和苄基得到N-三苯甲基-D-谷氨酰胺；
e.N-三苯甲基-D-谷氨酰胺用芴甲氧羰基保护得到N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺。
2、根据权利要求1所述的一种N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺的合成法，其特征是：步骤b中有机溶剂为四氢呋喃或乙酸乙酯。
3、根据权利要求1所述的一种N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺的合成法，其特征是：步骤d中脱去苄氧羰基和苄基用10％钯碳、5％钯碳中的一种和氢气、环己烯中的一种。
4、根据权利要求1所述的一种N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺的合成法，其特征是：步骤e用芴甲氧羰酰氯或芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺作为上保护试剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102924332B (zh) * 2011-08-10 2015-12-16 浙江九洲药业股份有限公司 N-p-双酸氨基酸单酯的合成工艺改进
CN103242200A (zh) * 2013-04-10 2013-08-14 吉尔生化（上海）有限公司 一种Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸的制备方法
EP3655395B1 (en) * 2017-07-20 2021-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of n-((1r,2s,sr)-5-(tert-butylamino)-2-((s)-3-(7-tert-butylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide
CN108383757A (zh) * 2018-04-12 2018-08-10 江苏金斯瑞生物科技有限公司 一种Nε-叔丁氧羰基-Nα-芴甲氧羰基-Nε-甲基-赖氨酸的制备方法
CN112557572B (zh) * 2020-12-31 2023-05-05 成都普康生物科技有限公司 一种检测Cbz-Glu中异构体含量的方法
CN113979886B (zh) * 2021-10-25 2024-05-24 成都市科隆化学品有限公司 一种侧链为酰胺的保护氨基酸及其制备方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Medicinal Chemistry,Vol.12. 2004 *
PROTECTION OF CARBOXAMIDE FUNCTIONS BY THETRITYL RESIDUE.APPLICATION TO PEPTIDESYNTHESIS. Peter Sieber等.Teaahedron Letters,Vol.32 No.6. 1991
PROTECTION OF CARBOXAMIDE FUNCTIONS BY THETRITYL RESIDUE.APPLICATION TO PEPTIDESYNTHESIS. Peter Sieber等.Teaahedron Letters,Vol.32 No.6. 1991 *
Synthesis and biological activity of N-terminal lipidated and/orfluorescently labeled conjugates of astressin ascorticotropin releasing factor antagonists. Dirk T. S. Rijkers等.Bioorganic & Medicinal Chemistry,Vol.12 . 2004
Synthesis and biological activity of N-terminal lipidated and/orfluorescently labeled conjugates of astressin ascorticotropin releasing factor antagonists. Dirk T.S.Rijkers等.Bioorganic &amp *

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