CN100491345C - 一种n-芴甲氧羰基-n-甲基-o-叔丁基丝氨酸的液相合成法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种N-芴甲氧羰基-N-甲基-O-叔丁基丝氨酸的合成方法。解决目前采用固相合成法成本较高，液相合成法使用的强酸使Ser侧链中的tBu基团不稳定和产率较低的技术问题。合成步骤：a.丝氨酸羧基用甲酯保护，氨基用苄氧羰基即Z-基团保护，然后在有机溶剂中，加入异丁烯，在硫酸催化下，生成N-苄氧羰基-O-叔丁基丝氨酸甲酯；b.在N-苄氧羰基-O-叔丁基丝氨酸甲酯的有机溶剂中加入氢化钠、碘甲烷，摩尔比为1∶1～10∶1～10，在-30～30℃反应8～72小时后得到N-苄氧羰基-O-叔丁基丝氨酸甲酯；c.N-苄氧羰基-O-叔丁基丝氨酸甲酯脱去Z保护，得到N-甲基-O-叔丁基丝氨酸；d.N-甲基-O-叔丁基丝氨酸用Fmoc基团保护得到N-芴甲氧羰基-N-甲基-O-叔丁基丝氨酸。本发明主要用于合成活性多肽。

Description

一种N-芴甲氧羰基-N-甲基-O-叔丁基丝氨酸的液相合成法
技术领域：本发明涉及一种N-芴甲氧羰基-N-甲基-O-叔丁基丝氨酸的合成方法。
背景技术：甲基化氨基酸经常被用在活性多肽中，用于研究它的构象和生物活性(ref：Annu.Rep.Med.Chem.1978，13，227～238)。N-Me-Ser也经常在各种活性多肽和药物中出现(refl：Liebigs Ann.Chem.1992，523～526.ref2：J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，5，1991，1283～1290.ref 3：Tetrahedron，44.6.1988，1773～1782)对于Fmoc和tBu保护的N-Me-Ser可以在多肽固相合成中被广泛应用。在以往的报道中。只有固相合成方法合成N-芴甲氧羰基-N-甲基-O-叔丁基丝氨酸Fmoc-Me-Ser(tBu)-OH(ref：Tetrahedron Lett.38，42，1997，7307~7310)，Fmoc-Me-Ser(tBu)-OH结构式为：
Figure C200510024501D00031
其成本显然很高。一般液相法上甲基有两种方法，—是氢化钠—碘甲烷(ref：Can.J.chem.1977，55，906～921)；一是Fmoc氨基酸经两步反应上甲基(ref：J.Org.chem.1988，48，77～81)。我们现在要合成的化合物Fmoc-Me-Ser(tBu)-OH有两个特点：Fmoc基团对碱不稳定，tBu基团对酸不稳定，可见以上两种方法要使Fmoc-Ser(tBu)-OH上甲基是不可行的。另外也有报道合成N-Me-Ser-OMe·HCl，但是产率比较低(ref：Liebings Ann，Chem，1992，523～526)，并且要合成我们的产品还有好几步反应要探索。
发明内容：本发明的目的是提供一种合成N-芴甲氧羰基-N-甲基-O-叔丁基丝氨酸的方法。解决目前采用固相合成法成本较高，液相合成法使用的强酸使Ser侧链中的tBu基团不稳定和产率较低的技术问题。本实用新型的技术方案具体包括如下步骤：
1.丝氨酸与氯化亚砜在甲醇中回流2小时得到丝氨酸甲酯，丝氨酸甲酯与Z-Cl(苄氧羰基酰氯)反应得到z-Ser-OMe(N-苄氧羰基-丝氨酸甲酯)，Z-Ser-OMe在有机溶剂中通入异丁烯，在硫酸催化下反应得到Z-Ser(tBu)-OMe(N-苄氧羰基-O-叔丁基丝氨酸甲酯)。有机溶剂为二氯甲烷、二氧六环中的一种。
2.Z-Ser(tBu)-OMe在有机溶剂溶液中，加入氢化钠、碘甲烷(摩尔比：1：1～10：1～10)在-30～30℃反应8～72小时后得到Z-Me-Ser(tBu)-OH(N-苄氧羰基-N-甲基-O-叔丁基丝氨酸)。有机溶剂为四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺溶剂中的一种。
3.Z-Me-Ser(tBu)-OH氢化脱去Z基团，得到H-Me-Ser(tBu)-OH(N-甲基-O-叔丁基丝氨酸)。脱去Z-保护用10％钯碳、5％钯碳中的一种和氢气、环己烯、环己二烯中的一种。
4.H-Me-Ser(tBu)-OH上Fmoc保护基得到Fmoc-Me-Ser(tBu)-OH。用芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)或芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-Osu)作为上保护试剂。
本发明中一些常用的缩写具有以下含义：
Fmoc：芴甲氧羰基
tBu：叔丁基
Ser：丝氨酸
Me：甲基
OMe：甲酯
Z—基团：苄氧羰基
Z-Cl：苄氧羰基酰氯
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
Z-Ser-OMe：N-苄氧羰基-丝氨酸甲酯
Z-Ser(tBu)-OMe：N-苄氧羰基-O-叔丁基丝氨酸甲酯
Z-Me-Ser(tBu)-OH：N-苄氧羰基-N-甲基-O-叔丁基丝氨酸
H-Me-Ser(tBu)-OH：N-甲基-O-叔丁基丝氨酸
Fmoc-Me-Ser(tBu)-OH：N-芴甲氧羰基-N-甲基-O-叔丁基丝氨酸
合成路线如下：
a)SOCl2，MeOH，rt，0.5h，reflux 2h，100％；
b)ZCl/Na2CO3，CH2Cl2/H2O，0℃→rt，2.5h 98％；
(ref：J.Org.Chem.EN.61，16，1996，5528～5531)
c)异丁烯/H2SO4，CH2Cl2，rt，36h，89％
(ref：J.Am.Soc.85，1963，201～207)
本发明的有益效果是：由于Fmoc-Me-Ser(tBu)-OH中Fmoc基团对碱不稳定、tBu基团对酸不稳定，所以反应中使用Z基团作为过渡，从而使用一般的上甲基方法得到我们的产品，并且该方法原料易得，产率高，成本低，便于大规模生产。
具体实施方式：
以下将参照实例对本发明作进一步的详细描述，但本发明不限于这些具体实例。实施例1，参照合成路线，丝氨酸与氯化亚砜在甲醇中回流2小时得到丝氨酸甲酯，丝氨酸甲酯与Z-Cl(苄氧羰基酰氯)在碳酸钠溶液和二氯甲烷溶液中，在0℃反应得到Z-Ser-OMe(N-苄氧羰基-丝氨酸甲酯)，Z-Ser-OMe在二氯甲烷中通入异丁烯，在硫酸催化下反应得到Z-Ser(tBu)-OMe(N-苄氧羰基-O-叔丁基丝氨酸甲酯)。将10mmol化合物2溶于四氢呋喃溶剂中，加入10mmol50％氢化钠和10mmol碘甲烷，反应在-30℃搅拌72小时后处理得到化合物3，产率91％；将10mmol化合物3溶于甲醇中，加入0.05克10％钯碳，通入氢气反应48小时，后处理得到产物4，产率97％；将10mmol化合物4溶于10％碳酸钠和乙腈，加入10mmolFmoc-Osu，反应4小时，后处理得到产物5，产率85％，HPLC 99.6％，m/Z420.20[M+Na+]+
实施例2，在制备化合物2的过程中，Z-Ser-OMe在二氧六环中通入异丁烯，将10mmol化合物2溶于DMF溶剂中，加入60mmol(50％氢化钠和60mmol碘甲烷，反应在0℃搅拌36小时后处理得到化合物3，产率91.5％；将10mmol化合物3溶于甲醇中，加入0.5克5％钯碳，通入氢气反应24小时，后处理得到产物4，产率96％；将10mmol化合物4溶于10％碳酸钠和乙腈，加入10mmol Fmoc-Cl，反应12小时，后处理得到产物5。其余与实施例1相同。
实施例3，将10mmol化合物2溶于N，N-二甲基乙酰胺溶剂中，加入90mmol(50％氢化钠和90mmol碘甲烷，反应在25℃搅拌12小时后处理得到化合物3，产率90.5％；将10mmol化合物3溶于甲醇中，加入1.0克5％钯碳，加入10ml环乙烯回流8小时，后处理得到产物4，产率96.3％；将10mmol化合物4溶于10％碳酸钠和乙腈，加入10mmol Fmoc-Osu，反应20小时，后处理得到产物5。其余与实施例1相同。

Claims (5)

1、一种N-芴甲氧羰基-N-甲基-O-叔丁基丝氨酸的液相合成法，包括以下步骤：
a.丝氨酸羧基用甲酯保护，氨基用苄氧羰基即Z-基团保护，然后在有机溶剂中，加入异丁烯，在硫酸催化下，生成N-苄氧羰基-O-叔丁基丝氨酸甲酯；
b.N-苄氧羰基-O-叔丁基丝氨酸甲酯转变为N-苄氧羰基-N-甲基-O-叔丁基丝氨酸：在N-苄氧羰基-O-叔丁基丝氨酸甲酯的有机溶剂中加入氢化钠、碘甲烷，摩尔比为1:1～10:1～10，在-30～30℃反应8～72小时后得到N-苄氧羰基-N-甲基-O-叔丁基丝氨酸；
c.N-苄氧羰基-N-甲基-O-叔丁基丝氨酸脱去Z保护，得到N-甲基-O-叔丁基丝氨酸；
d.N-甲基-O-叔丁基丝氨酸用芴甲氧羰基基团保护得到N-芴甲氧羰基-N-甲基-O-叔丁基丝氨酸。
2、根据权利要求1所述的一种N-芴甲氧羰基-N-甲基-O-叔丁基丝氨酸的液相合成法，其特征是：步骤a中有机溶剂为二氯甲烷、二氧六环中的一种。
3、根据权利要求1所述的一种N-芴甲氧羰基-N-甲基-O-叔丁基丝氨酸的液相合成法，其特征是：步骤b中有机溶剂为四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺溶剂中的一种。
4、根据权利要求1所述的一种N-芴甲氧羰基-N-甲基-O-叔丁基丝氨酸的液相合成法，其特征是：步骤c中脱去Z-保护用10％钯碳、5％钯碳中的一种和氢气、环己烯、环己二烯中的一种。
5、根据权利要求1所述的一种N-芴甲氧羰基-N-甲基-O-叔丁基丝氨酸的液相合成法，其特征是：步骤d用芴甲氧羰酰氯或芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺作为上保护试剂。
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Assignee: Shanghai GL Peptide Ltd.

Assignor: Glbetter Biochemical (Shanghai) Co., Ltd.

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Denomination of invention: Process for liquid phase synthesis of N-fluorenyl-methoxy-carbonyl-N-methyl-O-tertiary butyl serine

Granted publication date: 20090527

License type: Exclusive License

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