CN106631900A - 一种Fmoc‑O‑叔丁基‑L‑苏氨醇的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种Fmoc‑O‑叔丁基‑L‑苏氨醇的合成方法。主要解决Fmoc‑thr(tbu)‑oh在硼氢化钠还原过程中，反应温度要求严格，且FMoc保护基团已分解，从而导致产率低，成本高的技术问题。本发明的合成方法包括以下步骤：a.L‑苏氨酸与氯化亚砜反应得到L‑苏氨酸甲酯盐酸盐；b.L‑苏氨酸甲酯盐酸盐在氢氧化钠作用下与氯甲酸苄酯反应得到z‑thr‑ome；c.Z‑thr‑ome在二氯甲烷，浓硫酸存在下，通入异丁烯反应，处理得到z‑thr(tbu)‑ome；d.Z‑thr(tbu)‑ome在丙酮和水存在的情况下，加入碱，皂化得到z‑thr(tbu)‑oh；e.Z‑thr(tbu)‑oh在四氢呋喃中，用硼氢化钠还原得到z‑thr(tbu)‑ol；f.z‑thr(tbu)‑ol在甲醇中氢化得到H‑thr(tbu)‑ol；g.H‑thr(tbu)‑ol加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺得到Fmoc‑O‑叔丁基‑L‑苏氨醇。

Description

一种Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨醇的合成方法
技术领域
本发明涉及一种Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨醇的合成方法。
背景技术
现有的N-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-4-羟脯氨酸合成方法一般为：a.L-苏氨酸与氯化亚砜反应得到L-苏氨酸甲酯盐酸盐。b.L-苏氨酸甲酯盐酸盐在氢氧化钠作用下与氯甲酸苄酯反应得到z-thr-ome c。Z-thr-ome在二氯甲烷，浓硫酸存在下，通入异丁烯反应，处理得到z-thr(tbu)-ome 。D。Z-thr(tbu)-ome在丙酮和水存在的情况下，加入碱，皂化得到z-thr(tbu)-oh。E。z-thr(tbu)-oh在甲醇中氢化得到H-thr(tbu)-oH。F。H-thr(tbu)-oH加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺得到Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸。G Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸在四氢呋喃中硼氢化钠甲醇溶液还原得到Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨醇。Fmoc-thr(tbu)-oh在硼氢化钠还原过程中，反应温度要求严格，产率低，成本高，危险性高。
发明内容
本发明目的在于提高一种Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨醇的合成方法，主要解决Fmoc-thr(tbu)-oh在硼氢化钠还原过程中，反应温度要求严格，产率低，成本高，危险性高技术问题。
本发明的技术方案为：一种Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨醇的合成方法，包括以下步骤：
1.L-苏氨酸与氯化亚砜反应得到L-苏氨酸甲酯盐酸盐；
2..L-苏氨酸甲酯盐酸盐在氢氧化钠作用下与氯甲酸苄酯反应得到z-thr-ome ；
3.Z-thr-ome在二氯甲烷，浓硫酸存在下，通入异丁烯反应，调碱处理得到z-thr(tbu)-ome；
4.Z-thr(tbu)-ome在丙酮和水存在的情况下，加入碱，皂化得到z-thr(tbu)-oh；
5.Z-thr(tbu)-oh在四氢呋喃中，用硼氢化钠还原得到z-thr(tbu)-ol；
6.z-thr(tbu)-ol在甲醇中氢化得到H-thr(tbu)-ol；
7.H-thr(tbu)-ol加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺得到Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨醇。
步骤5,在硼氢化钠还原时，温度低于0℃，反应12小时以上。硼氢化钠用水溶解，4moc/l反应效果最佳。所述步骤3调碱采用碳酸氢钠水溶液。所述步骤4, 碱为 2moc/l氢氧化钠。
本发明的有益效果是：本发明反应温度较温和，产率高反应，成本低。还原为醇的步骤是在碱性条件下进行， z-thr(tbu)-oh比Fmoc-thr(tbu)-oh稳定，杂质产生少，从而提高产率。
附图说明
图1为本发明实施例1最终产品质谱图。
图2为本发明实施例1最终产品色谱图。
图3为本发明实施例1最终产品紫外谱图。
图4为本发明实施例1最终产品核磁谱图。
图5为本发明实施例2最终产品质谱图。
图6为本发明实施例2最终产品色谱图。
图7为本发明实施例2最终产品紫外谱图。
图8为本发明实施例2最终产品核磁谱图。
具体实施方式
实验例1：
1.1000ml三口烧瓶加入 70g L-苏氨酸和500ml甲醇，控制温度0℃以下，滴加64 ml氯化亚砜。滴加完，加热回流4小时。55℃减压蒸馏至干得到L-苏氨酸甲酯盐酸盐 油状物100g。以产率100%计算下步反应；
2.在2L的烧杯中，加入L-苏氨酸甲酯盐酸盐 100g ，水600ml,碳酸氢钠调pH至碱性后，滴加z-cl 110 g 并用2moc/l的氢氧化钠调pH在8-9反应。反应结束，加入醋酸乙酯 1L 萃取，500ML水洗，500ml饱和盐水洗，100g无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏至固体析出，加石油醚600Ml 结晶，抽滤，烘干得z-thr-ome 140g，产率 89.1%；
3.Z-thr-ome 140g 加入到2L三口烧瓶中，加入二氯甲烷1.2L，T＜0℃时，滴加浓硫酸7 ML，通入异丁烯至饱和反应48小时后，用碳酸氢钠水溶液调pH至碱性，300水洗，减压浓缩至干得到z-thr(tbu)-ome169g ,以产率100%计算，投入下一步反应；
4.Z-thr(tbu)-ome 169g 加入到2L烧杯中，丙酮600Ml 水300Ml ，2mlc/l氢氧化钠调pH在10-11反应。反应结束，用乙醚 500ml洗一次，加入醋酸乙酯 800ml ,柠檬酸水溶液调pH在2-3.300ml水洗，300ml饱和盐水洗。100g无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干加石油醚500ML结晶得到 z-thr(tbu)-oH 130 g，产率 80.3%；
5.z-thr(tbu)-oh 130g 加入到2L的三口烧瓶中，加入四氢呋喃 1300ml，T＜0℃，滴加N-甲基吗啉 42.5g,氯甲酸乙酯45.6g,硼氢化钠15.8g/104m（4mol/l）l水。反应过夜（12-16小时），加醋酸乙酯 800Ml萃取。300ml水洗，300ml饱和盐水洗，100g无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩得到产物105g，产率 85.3；
6.Z-thr(tbu)-ol 105g 加入到1L三口烧瓶中，加入甲醇 800ML，5%钯碳10g，通入氢气反应，反应完成，抽滤，减压浓缩至干得到 H-thr(tbu)-ol60g，以产率100%下一步反应计算；
7.在2L烧杯中，加入H-thr(tbu)-ol 60g 水 300ml ,丙酮 500ml,碳酸钠 45 g，fmoc-osu 120g,反应结束，加入醋酸乙酯1000 ml 萃取，300ml 水洗，300ml 饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，加石油醚结晶得到Fmoc-thr(tbu)-ol 118g ，产率86.4.HPLC 99.85%。参照图1-4。
实验例2:1-4步骤相同不再重复。
5.z-thr(tbu)-oh 130g 加入到2L的三口烧瓶中，加入四氢呋喃 1300ml，T＜0℃，滴加N-甲基吗啉 42.5g，氯甲酸乙酯45.6g，硼氢化钠15.8g/139ml（3mol/l）水。反应过夜，加醋酸乙酯 800Ml萃取。300ml水洗，300ml饱和盐水洗，100g无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩得到产物96g， 产率 78.5%；
6.Z-thr(tbu)-o 96g 加入到1L三口烧瓶中，加入甲醇 800ML，5%钯碳8.3g，通入氢气反应，反应完成，抽滤，减压浓缩至干得到 H-thr(tbu)-ol 54g，以产率100%下一步反应计算；
7.在2L烧杯中，加入H-thr(tbu)-ol 54g，水300ml ,丙酮 500ml，碳酸钠 43g ，fmoc-osu 110g,反应结束，加入醋酸乙酯1000 ml 萃取，300ml 水洗，300ml 饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，加石油醚结晶得到Fmoc-thr(tbu)-ol 106g ，产率84.8 %。
实验例3：1-4步骤相同不再重复
5.z-thr(tbu)-oh 130g 加入到2L的三口烧瓶中，加入四氢呋喃 1300ml，T＜0℃，滴加N-甲基吗啉 42.5g，氯甲酸乙酯45.6g，硼氢化钠15.8g/83.5ml（5mol/l）水。反应过夜，加醋酸乙酯 800Ml萃取。300ml水洗，300ml饱和盐水洗，100g无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩得到产物92g 产率 74.7%；
6.Z-thr(tbu)-o 92g 加入到1L三口烧瓶中，加入甲醇 800ML，5%钯碳8.3g，通入氢气反应，反应完成，抽滤，减压浓缩至干得到 H-thr(tbu)-ol 53g 以产率100%下一步反应计算；
7.在2L烧杯中，加入H-thr(tbu)-ol 53g 水 300ml ,丙酮 500ml,碳酸钠 41.4g，fmoc-osu 105g,反应结束，加入醋酸乙酯1000 ml 萃取，300ml 水洗，300ml 饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，加石油醚结晶得到Fmoc-thr(tbu)-ol 101g ，产率84.3%。HPLC99.04%。参照图5-8。

Claims (4)

1.一种Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨醇的合成方法，其特征是包括以下步骤：
a..L-苏氨酸与氯化亚砜反应得到L-苏氨酸甲酯盐酸盐；
b..L-苏氨酸甲酯盐酸盐在氢氧化钠作用下与氯甲酸苄酯反应得到z-thr-ome；
c.Z-thr-ome在二氯甲烷，浓硫酸存在下，通入异丁烯反应，调碱处理得到z-thr(tbu)-ome；
d.Z-thr(tbu)-ome在丙酮和水存在的情况下，加入碱，皂化得到z-thr(tbu)-oh；
e.Z-thr(tbu)-oh在四氢呋喃中，用硼氢化钠还原得到z-thr(tbu)-ol；
f.z-thr(tbu)-ol在甲醇中氢化得到H-thr(tbu)-ol；
H-thr(tbu)-ol加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺得到Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨醇。
2.根据权利要求1所述的一种Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨醇的合成方法，其特征是：所述步骤e,在硼氢化钠还原时，温度低于0℃，反应12-16小时，硼氢化钠浓度为4moc/l。
3.根据权利要求1所述的一种Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨醇的合成方法，其特征是：所述步骤c调碱采用碳酸氢钠水溶液。
4. 根据权利要求1所述的一种Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨醇的合成方法，其特征是：所述步骤d, 碱为 2moc/l氢氧化钠。
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