CN113968781A - 一种(s)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成方法 - Google Patents

一种(s)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸的合成方法。主要解决现有(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸合成需要使用毒性原料且不易放大生产的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：在1,4‑二氧六环和水的混合溶液中，2‑甲基‑L‑苯基丙氨酸盐酸盐和稀硫酸、亚硝酸钠重氮化反应，生成目标化合物1：

Description

一种(S)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成方法
技术领域
本发明涉及到(S)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成方法。作为苯丙氨酸的衍生物，(S)-2-羟基-3-邻甲基丙酸可以用于改善多肽物质的生活活性；作为α-羟基羧酸，(S)-2-羟基-3-邻甲基丙酸具有保湿作用，可使皮肤光滑、柔软、富有弹性，广泛应用于化妆品中。
背景技术
α-羟基酸是一类小分子物质，可被皮肤迅速被吸收，具有很好的保湿作用；也可以引起角质脱落和角质溶解，对干性皮肤、去除皱纹和斑点有显著的改善作用，可使皮肤变得光滑、柔软、富有弹性，广泛用于化妆品中。
作为α-羟基酸，(S)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成已经有报道，其方法是利用氰化物先合成α-羟基酸的消旋体，然后利用腈水解酶拆分得到。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其缺陷是需要使用毒性原料，且产物需要色谱柱纯化。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种(S)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成方法，主要解决现有(S)-2-羟基-3-邻甲基丙酸合成需要使用毒性原料且不易放大生产的技术问题。
本发明技术方案为：一种(S)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成方法，其特征是，包括以下步骤：在1,4-二氧六环和水的混合溶液中，2-甲基-L-苯基丙氨酸盐酸盐和稀硫酸、亚硝酸钠重氮化反应，生成目标化合物1；合成线路如下：
Figure 167416DEST_PATH_IMAGE002
。
进一步，2-甲基-L-苯基丙氨酸盐酸盐溶于1,4-二氧六环和1M稀硫酸的水溶液，滴加亚硝酸钠水溶液，经过室温过夜反应，得到目标化合物1。粗产品的利用石油醚和乙酸乙酯（体积比3:1）混合液打浆纯化。
本发明的有益效果是：本发明在研究中发现利用2-甲基-L-苯基丙氨酸盐酸盐作为起始原料，经过重氮化反应，可以得到构型不变的 (S)-2-羟基-3-邻甲基丙酸；起始原料2-甲基-L-苯基丙氨酸盐酸盐，可以通过根岸（Negishi）反应、脂水解和脱去叔丁氧羰基得到，并可以放大生产。和已经报道的方法相比，本发明避免了使用氰化物和腈水解酶，产物无需色谱柱纯化，适合于(S)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的放大生产。
具体实施方式
步骤1
在1 L的三口反应瓶中，分别加入2-甲基-L-苯基丙氨酸盐酸盐（60.1 g，0.28mol），1,4-二氧六环（150 mL）和1M稀硫酸水溶液（150 mL）。在冰浴冷却下，滴加亚硝酸钠水溶液（96 g，1.39 mol，溶于200 mL蒸馏水），室温搅拌过夜。然后加水150 mL，乙酸乙酯萃取（150 mL x 3），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，粗产品用石油醚和乙酸乙酯打浆（体积比3:1，450 mL），得到白色固体，目标化合物1（42.7 g，0.237 mol，85%）。1H NMR (400 MHz，CDCl3) 11.55（br s, 1H），7.17-7.23（m, 4H），4.48-4.51（m,1H），3.28-3.32（m, 1H），2.94-2.99（m, 1H），2.37（s, 3H）；LC-MS (ESI): m/z181.11 [M+H]+。

Claims (6)

1.一种(S)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成方法, 其特征是：包括以下步骤：在1,4-二氧六环和水的混合溶液中，2-甲基-L-苯基丙氨酸盐酸盐和稀硫酸、亚硝酸钠重氮化反应，生成目标化合物1；合成线路如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2. 根据权利要求1所述的一种(S)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成方法， 其特征是：所述亚硝酸钠需要滴加。
3. 根据权利要求1所述的一种(S)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成方法， 其特征是：所述反应室温过夜。
4.根据权利要求1所述的一种(S)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成方法， 其特征是：所述稀硫酸加入量为1M。
5.根据权利要求1所述的一种(S)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成方法， 其特征是：所述化合物1粗产品利用石油醚和乙酸乙酯混合液打浆纯化。
6. 根据权利要求1所述的一种(S)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成方法， 其特征是：石油醚和乙酸乙酯体积比为3:1。
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