CN110078635B - 一种酰胺的合成方法及其在神经酰胺3制备上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种由常见的咪唑、噻唑或者三氮唑的季铵盐和氟化物促进的羧酸与胺之间的脱水反应，从而合成酰胺的方法。利用该方法还实现了神经酰胺3的合成。本发明原料廉价、工艺简便，绿色安全，高效环保，适用于工业化生产。

Description

一种酰胺的合成方法及其在神经酰胺3制备上的应用
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种由常见的咪唑、噻唑或者三氮唑的季铵盐和氟化物促进的羧酸与胺之间的脱水反应，从而合成酰胺的方法。利用该方法还实现了神经酰胺3的合成。
背景技术
羧酸与胺脱水合成酰胺的反应，即肽键的合成是一类重要的有机反应，广泛应用于药物合、材料化学、生命化学。目前，构建酰胺键的主要方法是使用各种肽缩合剂。其中影响较大，应用较为广泛的缩合剂从分子结构角度主要分为碳二亚胺类型、磷正离子类型和脲正离子类型，诸如DIC、AOP、HOBt、HOAt等。这类试剂往往价格昂贵，投料量大，需要加入很多辅助试剂。本发明提供了一种新型的脱水方案，该方案使用常见的咪唑、噻唑或者三氮唑的季铵盐和氟化物在氧化剂存在下促进的羧酸与胺之间的脱水反应，从而合成酰胺。该方法操作简便，试剂廉价易得，具有良好的工业应用前景。
神经酰胺3具有很强缔合水分子能力，它通过在角质层中形成网状结构维持皮肤水分。因此，神经酰胺具有保持皮肤水分作用，在化妆品领域具有广泛的应用。本发明利用上述新型的脱水机制完成了对神经酰胺3的合成。相比较于已报道的方法，本发明具有操作简便，试剂廉价易得的特点，实话工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供，以羧酸和胺为原料，以咪唑、噻唑或者三氮唑的季铵盐和氟化物为促进剂，在氧化剂的存在下，经脱水反应一步制得酰胺的方法，同时咪唑、噻唑或者三氮唑的季铵盐的降解产物可以通过还原回收再利用。进一步，该方法还被应用于植物鞘胺醇和硬脂酸的缩合反应，从而实现了神经酰胺3的合成。
所述的羧酸为含有羧基官能团(-COOH)的化合物，如脂肪羧酸、芳基羧酸等。
所述的胺为含有胺基官能团(-NH2，-NH-)的化合物，如脂肪胺、芳基胺等。
所述咪唑、噻唑或者三氮唑的季铵盐以及其降解产物如下式：
Figure BDA0002090427890000011
其中R1，R2，R3，R4为烷基、芳基或杂环基。咪唑季铵盐如结构(1)所示，噻唑季铵盐如结构(2)所示，三氮唑季铵盐如结构(3)所示；(4)、(5)、(6)分别为咪唑、噻唑和三氮唑的季铵盐的降解产物。
所述的氟化物为含氟的盐，如氟化钾、氟化钠、氟化锂、氟化铯、氟化氨盐等。
反应所使用的氧化剂为过硫酸钾、过硫酸钠、过氧叔丁醇、过硫酸氢钾复合盐(oxone)、氧气等
反应所使用的溶剂为水、二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、甲苯、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、乙醚、乙腈、丙酮、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或者几种。
所述羧酸和胺物质的量之比为1∶1；所述氧化剂与胺物质的量之比为1.0∶1.0～2.0∶ 1.0；所述碱和咪唑、噻唑或者三氮唑的季铵盐与胺物质的量之比为1.0∶1.0～2.0∶1.0；所述氟化物与胺物质的量之比为1.0∶1.0～2.0∶1.0。
所述的植物鞘胺醇和硬脂酸的缩合反应如下式：
Figure BDA0002090427890000021
其中，所述植物鞘胺醇和硬脂酸质的量之比为1∶1；
所述化合物(1)、(2)和(3)分别为上文提到的咪唑、噻唑和三氮唑的季铵盐，该反应使用其中的一种化合物作为促进剂，其与植物鞘胺醇物质的量之比为1.0∶1.0～2.0∶1.0；
所述的氟化物为含氟的盐，如氟化钾、氟化钠、氟化锂、氟化铯、氟化氨盐等，其与植物鞘胺醇物质的量之比为1.0∶1.0～2.0∶1.0；
所述氧化剂为过硫酸钾、过硫酸钠、过氧叔丁醇、过硫酸氢钾复合盐(oxone)、氧气、氧化碘苯、二醋酸碘苯等，其与植物鞘胺醇物质的量之比为1.0∶1.0～2.0∶1.0；
反应所使用的溶剂为水、二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、甲苯、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、乙醚、乙腈、丙酮、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或者几种。
本发明的有益效果为：
(1)本发明提供的由常见的咪唑、噻唑或者三氮唑的季铵盐和氟化物促进的羧酸与胺之间的脱水反应，可以高效地构建酰胺键，具有原料廉价、工艺简便，工业上易制备的优点。
(2)本发明利用以上脱水方法从植物鞘胺醇和硬脂酸合成神经酰胺3，该方法绿色安全，高效环保，适用于工业化生产。
具体实施方式
实施例一：
Figure BDA0002090427890000031
在500ml的反应瓶中依次加入溶剂叔丁基甲基醚200ml、苯甲酸12.2克(0.1mol)、1,4- 二甲基氯化三氮唑13.3克(0.1mol)，氟化钾5.8克(0.1mol)、正丁胺7.3克(0.1mol)、以及过硫酸钠24克(0.1mol)，常温反应36小时后，用水和乙酸乙酯萃取三次.除去水层，有机层用无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪除去溶剂，然后将其通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)纯化，得到纯的苯甲酰正丁胺15克,收率85％。
实施例二：
Figure BDA0002090427890000032
在1000ml的反应瓶中依次加入溶剂叔丁基甲基醚400ml、硬脂酸28.4克(0.1mol)、1,4- 二甲基氯化三氮唑13.3克(0.1mol)，氟化钾5.8克(0.1mol)、植物鞘胺醇31.7克(0.1mol)、以及过硫酸钠27克(0.1mol)，常温反应36小时后，用水和乙酸乙酯萃取三次.除去水层，有机层用无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪除去溶剂，然后将其通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化，得到49克纯的神经酰胺3,收率84％。

Claims (4)

1.一种合成酰胺的方法，其特征在于，步骤包括：以羧酸和胺为原料，以三氮唑的季铵盐和氟化物为促进剂，在氧化剂的存在下，经脱水反应一步制得酰胺；
其中，所述羧酸选自脂肪羧酸、芳基羧酸；
所述的氟化物为氟化钾、氟化钠、氟化锂、氟化铯、氟化氨盐；
所述氧化剂为过硫酸钠；
所述的胺为选自脂肪胺、芳基胺；
所述三氮唑的季铵盐如下图：
Figure FDA0003316550890000011
R1，R2，R4为烷基。
2.根据权利要求1所述合成酰胺的方法，其特征在于，反应所使用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、甲苯、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、乙醚、乙腈、丙酮、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或者几种。
3.根据权利要求1所述合成酰胺的方法，其特征在于，所述羧酸和胺物质的量之比为1∶1；所述氧化剂与胺物质的量之比为1.0∶1.0～2.0∶1.0；所述碱和咪唑、噻唑或者三氮唑的季铵盐与胺物质的量之比为1.0∶1.0～2.0∶1.0；所述氟化物与胺物质的量之比为1.0∶1.0～2.0∶1.0。
4.根据权利要求1所述合成酰胺的方法，其特征在于，当羧酸为硬脂酸，胺为植物鞘胺醇时，该方法即为一种高效地合成神经酰胺3的方法。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0919539A1 (en) * 1997-05-19 1999-06-02 Showa Denko Kabushiki Kaisha Process for producing saturated aliphatic carboxylic acid amide
CN1304392A (zh) * 1999-03-08 2001-07-18 株式会社德山 制备羧酸衍生物的方法及含季铵盐的缩合剂
CN104418763A (zh) * 2013-08-23 2015-03-18 江苏磐希化工有限公司 一种芳基羧酸胺化制备芳基酰胺的方法

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