CN114907304B - 一种生育酚视黄酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种生育酚视黄酸酯的制备方法，其特征在于：视黄酸和维生素E，在催化剂的作用下，反应获得生育酚视黄酸酯；所述催化剂选自其中，R为烷基；X‑为可与NH+配对的阴离子。该方法反应条件温和，操作简便，产率高，合成效率高，经济环保，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学方法，具体地，涉及一种生育酚视黄酸酯的催化合成制备方法。
背景技术
生育酚视黄酸酯(DL-α-tocopheryl retinoate)，是视黄酸和生育酚成酯的产物，通用名为Tocoretinate。其化学结构如下。
生育酚视黄酸酯具有很好的祛皱、抗氧化和防止皮肤老化的效果，且没有视黄酸对皮肤的刺激性，可期待未来在化妆品中将具有广泛的应用。此外，生育酚视黄酸酯可用于创伤药，它可以分别表现出维生素E和视黄酸的活性，又很好的排除其缺陷的药理作用。与视黄酸等比较，生育酚视黄酸酯仅有很低的急性毒性。生育酚视黄酸酯还具有促进伤口愈合、治疗增生性疤痕、改善皮肤损伤的硬化等功能，是治疗硬化性皮肤病的有效药物。
尽管生育酚视黄酸酯的功能和应用在近年来受到了广泛关注，但其合成到目前为止还非常有限。在现有的技术中，公开了一种由视黄酸和维生素E在三氟乙酸中缩合得到生育酚视黄酸酯的方案，其反应条件苛刻，且产率和纯度不佳。
在另一种现有的技术中，公开的生育酚视黄酸酯，由视黄酸的酰氯化合物和维生素E缩合得到，其同样存在反应条件苛刻，且产率和纯度不佳的问题。
在还一种现有的技术中，通过采用视黄酸衍生的酰基咪唑与维生素E(由维生素E醋酸酯和甲基锂新鲜制备)在10mol％的咪唑钠盐作为催化剂的条件下反应，以79％的产率生成生育酚视黄酸酯。尽管产率较好，但由于视黄酸的酰基咪唑、催化剂咪唑钠都需要另外的步骤制备，特别是该反应还需要用危险系数高的金属试剂甲基锂，因此该合成路线不仅步骤繁琐，反应条件苛刻，而且成本较高。
由此，虽然生育酚视黄酸酯已在化妆品和临床药物中表现出较好的应用前景，但是，进一步研究一种高效的，能够节约产能的，降低生产过程中的不安全性和有毒有害性问题的，提高产率的，生育酚视黄酸酯的合成方法，不仅有利于更加深入的探索其功能和应用，而且还具有很好的经济价值和市场效应。
发明内容
本发明旨在克服现有的生育酚视黄酸酯的合成方法中原子经济性低，反应条件严苛，操作复杂，成本高，环境污染等缺陷，提供了一种全新的生育酚视黄酸酯的制备方法。该方法反应条件温和，操作简便，产率高，合成效率高，经济环保，具有良好的应用前景。
本发明提供了一种生育酚视黄酸酯的制备方法，其特征在于：
视黄酸和维生素E，在催化剂的作用下，反应获得生育酚视黄酸酯；
上述催化剂选自
其中，R为烷基；
X-为可与NH+配对的阴离子。
具体反应方程式如下所示：
在优选的条件下，该烷基基团优选自碳原子数不超过10的烷基，如：Me,Et,n-Pr,n-Bu等；
X优选为AcO,CH3CH2CO2,HSO4,p-TsO；
在优选的条件下，该催化剂可以选自如下几种化合物：
进一步地，本发明提供的一种生育酚视黄酸酯的制备方法，其特征在于：
还包括助催化剂；
上述助催化剂选自硫酸盐、分子筛。
上述硫酸盐，优选：硫酸的碱金属盐，如：硫酸钠、硫酸镁等；
进一步地，本发明提供的一种生育酚视黄酸酯的制备方法，其特征在于：
具体制备方法如下：
将视黄酸、维生素E、催化剂、助催化剂混合后，于20℃-80℃的条件下，搅拌反应20-60小时，经后处理纯化产品。
进一步地，本发明提供的一种生育酚视黄酸酯的制备方法，其特征在于：
上述纯化方法如下所示：
S1.添加碱液,搅拌10-60分钟，分出有机相；
S2.有机相依次经酸、碱、强电解质洗剂洗涤后，减压去除溶剂即可。
进一步地，本发明提供的一种生育酚视黄酸酯的制备方法，其特征在于：
反应在溶剂中进行；
上述溶剂选自卤代烷类(如：二氯甲烷，三氯甲烷等)、醚类(如：四氢呋喃，二氧六环，叔丁基甲基醚，乙醚等)、腈类(如：乙腈等)、酰胺类(如：N,N-二甲基甲酰胺等)、亚砜类(如：二甲基亚砜等)溶剂中的一种或几种。
进一步地，本发明提供的一种生育酚视黄酸酯的制备方法，其特征在于：
上述催化剂的摩尔添加量为反应物总摩尔量的1-10％。
进一步地，本发明提供的一种生育酚视黄酸酯的制备方法，其特征在于：
上述视黄酸与生育酚的摩尔比为1：0.8-1.1。
进一步地，本发明提供的一种生育酚视黄酸酯的制备方法，其特征在于：
上述助催化剂与视黄酸的摩尔比为1-3：1。
进一步地，本发明提供的一种生育酚视黄酸酯的制备方法，其特征在于：
上述催化剂的正离子端作为氢键的供体，活化活性基团A；
上述催化剂的负离子端作为氢键的受体，活化活性基团B；
经活化后的活性基团A与活化活性基团B发生化学反应。
进一步地，本发明提供的一种生育酚视黄酸酯的制备方法，其特征在于：
上述催化剂应用于催化酯化反应。
该催化剂在本发明，生育酚视黄酸酯制备中的反应机理为：
利用催化剂中阳离子部分的酸性氢作为氢键的给体活化视磺酸的羰基，而催化剂中阴离子部分的氧负离子则可以作为氢键的受体活化生育酚上的酚羟基，从而促进酯化反应的进行。以催化剂C4为例，反应的活化机制可以描述如下：
具体实施方式
在下述具体生育酚视黄酸酯的制备实施例中，其采用的合成方法为：将视黄酸、维生素E、催化剂、助催化剂混合后，于20℃-80℃的条件下，搅拌反应20-60小时，经后处理纯化产品。
其中，催化剂选自
其中，R为烷基(如：Me,Et,n-Pr,n-Bu)；X-为可与NH+配对的阴离子(如：AcO,CH3CH2CO2,HSO4,p-TsO)，助催化剂选自硫酸盐(如：硫酸钠、硫酸镁等)、分子筛，反应溶剂选自卤代烷类(如：二氯甲烷，三氯甲烷等)、醚类(如：四氢呋喃，二氧六环，叔丁基甲基醚，乙醚等)、腈类(如：乙腈等)、酰胺类(如：N,N-二甲基甲酰胺等)、亚砜类(如：二甲基亚砜等)溶剂中的一种或几种。
催化剂的摩尔添加量为反应物总摩尔量的1-10％范围内选择。
视黄酸与生育酚的摩尔比为1：0.8-1.1范围内选择。
助催化剂与视黄酸的摩尔比为1-3：1范围内选择。
作为优选的实施例：
在本实施例中，选用了如下几种结构的化合物作为催化剂：
上述催化剂均参照文献(Adv.Mater.Res.2012,550,400；ACS SustainableChem.Eng.2018,6,13114)的报道合成，其合成完成后，其纯度均大于98％。
以下将以上述催化剂C1-C4为例进行具体的催化反应实验。
实施例1：C1催化的生育酚视黄酸酯的制备
向一100mL蛋形瓶中，加入催化剂C1142毫克(1mmol),视黄酸6.0克(20mmol)，生育酚8.6克(20mmol),无水硫酸钠4.2克(30mmol)，无水二氯甲烷40毫升。所得的混合物在室温下搅拌反应48小时。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液40毫升，搅拌30分钟后，分出有机相。有机相分别用10％的盐酸、10％的碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤后，减压除去溶剂后得到生育酚视黄酸酯纯品(黄色粘稠液体)12.0克，产率84％(纯度98.5％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.81-0.90(m,12H),1.00-2.12(m,53H),2.40(s,3H),2.57(t,J＝6.8Hz,2H),6.02-6.64(m,5H),7.06(dd,J＝11.6Hz,15.2Hz,1H).HRMS-ESI(m/z)calcd for C49H77O3 +,713.5867；found,713.5859[M+H]+.下述实施例的产品的1H NMR，HRMS-ESI与本实施例基本一致，故，不再重复记录。
实施例2：C2催化的生育酚视黄酸酯的制备
向一100mL蛋形瓶中，加入催化剂C2184毫克(1mmol),视黄酸6.0克(20mmol)，生育酚8.6克(20mmol),无水硫酸钠4.2克(30mmol)，无水二氯甲烷40毫升。所得的混合物在室温下搅拌反应48小时。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液40毫升，搅拌30分钟后，分出有机相。有机相分别用10％的盐酸、10％的碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤后，减压除去溶剂后得到生育酚视黄酸酯纯品(黄色粘稠液体)12.1克，产率85％(纯度98.4％)。
实施例3：C3催化的生育酚视黄酸酯的制备
向一100mL蛋形瓶中，加入催化剂C3180毫克(1mmol),视黄酸6.0克(20mmol)，生育酚8.6克(20mmol),无水硫酸钠4.2克(30mmol)，无水二氯甲烷40毫升。所得的混合物在室温下搅拌反应48小时。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液40毫升，搅拌30分钟后，分出有机相。有机相分别用10％的盐酸、10％的碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤后，减压除去溶剂后得到生育酚视黄酸酯纯品(黄色粘稠液体)10.0克，产率70％(纯度99.1％)。
实施例4：C4催化的生育酚视黄酸酯的制备
向一100mL蛋形瓶中，加入催化剂C4212毫克(1mmol),视黄酸6.0克(20mmol)，生育酚8.6克(20mmol),无水硫酸钠4.2克(30mmol)，无水二氯甲烷40毫升。所得的混合物在室温下搅拌反应48小时。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液40毫升，搅拌30分钟后，分出有机相。有机相分别用10％的盐酸、10％的碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤后，减压除去溶剂后得到生育酚视黄酸酯纯品(黄色粘稠液体)12.3克，产率86％(纯度98.1％)。
实施例5：C4催化的生育酚视黄酸酯的制备
向一100mL蛋形瓶中，加入催化剂C4212毫克(1mmol),视黄酸6.0克(20mmol)，生育酚8.6克(20mmol),无水硫酸钠4.2克(30mmol)，无水四氢呋喃40毫升。所得的混合物在60℃下搅拌反应24小时。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液40毫升，搅拌30分钟后，分出有机相。有机相分别用10％的盐酸、10％的碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤后，减压除去溶剂后得到生育酚视黄酸酯纯品(黄色粘稠液体)12.7克，产率89％(纯度99.1％)。
实施例6：C4催化的生育酚视黄酸酯的制备
向一100mL蛋形瓶中，加入催化剂C4212毫克(1mmol),视黄酸6.0克(20mmol)，生育酚8.6克(20mmol),无水硫酸镁3.6克(30mmol)，无水二氯甲烷40毫升。所得的混合物在室温下搅拌反应48小时。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液40毫升，搅拌30分钟后，分出有机相。有机相分别用10％的盐酸、10％的碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤后，减压除去溶剂后得到生育酚视黄酸酯纯品(黄色粘稠液体)12.2克，产率86％(纯度98.8％)。
实施例7：C4催化的生育酚视黄酸酯的制备
向一100mL蛋形瓶中，加入催化剂C4212毫克(1mmol),视黄酸6.0克(20mmol)，生育酚8.6克(20mmol),分子筛5克，无水二氯甲烷40毫升。所得的混合物在室温下搅拌反应48小时。反应液用硅藻土过滤后，有机相加入饱和碳酸氢钠水溶液40毫升，搅拌30分钟后，分出有机相。有机相分别用10％的盐酸、10％的碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤后，减压除去溶剂后得到生育酚视黄酸酯纯品(黄色粘稠液体)11.4克，产率80％(纯度99.1％)。
实施例8：C4催化的生育酚视黄酸酯的制备
向一100mL蛋形瓶中，加入催化剂C485毫克(0.4mmol),视黄酸6.0克(20mmol)，生育酚8.6克(20mmol),无水硫酸钠4.2克(30mmol)，无水二氯甲烷40毫升。所得的混合物在室温下搅拌反应72小时。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液40毫升，搅拌30分钟后，分出有机相。有机相分别用10％的盐酸、10％的碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤后，减压除去溶剂后得到生育酚视黄酸酯纯品(黄色粘稠液体)10.3克，产率72％(纯度99.4％)。
实施例9：对比实验-三氟乙酸促进的生育酚视黄酸酯的制备
向一100mL蛋形瓶中，加入视黄酸6.0克(20mmol)，生育酚8.6克(20mmol),三氟乙酸2.3毫升(30mmol)，无水二氯甲烷40毫升。所得的混合物在室温下搅拌反应72小时。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液40毫升，搅拌30分钟后，分出有机相。有机相分别用10％的盐酸、10％的碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤后，减压除去溶剂后得到生育酚视黄酸酯纯品(黄色粘稠液体)1.6克，产率11％(纯度98.1％)。
Claims (6)
1.一种生育酚视黄酸酯的制备方法，其特征在于：
视黄酸和维生素E，在催化剂的作用下，反应获得生育酚视黄酸酯；
所述催化剂选自
其中，X-为AcO-；
所述催化剂的摩尔添加量为反应物总摩尔量的1-10％；
还包括助催化剂；
所述助催化剂选自硫酸盐、分子筛。
2.如权利要求1所述的一种生育酚视黄酸酯的制备方法，其特征在于：
具体制备方法如下：
将视黄酸、维生素E、催化剂、助催化剂混合后，于20℃-80℃的条件下，搅拌反应20-60小时，经后处理纯化产品。
3.如权利要求2所述的一种生育酚视黄酸酯的制备方法，其特征在于：
所述纯化方法如下所示：
S1.添加碱液,搅拌10-60分钟，分出有机相；
S2.有机相依次经酸、碱、强电解质洗剂洗涤后，减压去除溶剂即可。
4.如权利要求2所述的一种生育酚视黄酸酯的制备方法，其特征在于：
反应在溶剂中进行；
所述溶剂选自卤代烷类、醚类、腈类、酰胺类、亚砜类溶剂中的一种或几种。
5.如权利要求2所述的一种生育酚视黄酸酯的制备方法，其特征在于：
所述视黄酸与维生素E的摩尔比为1：0.8-1.1。
6.如权利要求2所述的一种生育酚视黄酸酯的制备方法，其特征在于：
所述助催化剂与视黄酸的摩尔比为1-3：1。
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