CN104530019A - 一种合成ve烟酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成VE烟酸酯的方法，包括步骤：在反应体系中，先将烟酸与N，N’-羰基二咪唑进行第一步反应，再与生育酚进行第二步反应，经后处理得到VE烟酸酯。本发明发现以烟酸和生育酚为原料，采用N，N’-羰基二咪唑对烟酸进行活化，在反应条件温和的前提下能够将两步反应采用一锅法合成VE烟酸酯。同时，该方法采用N，N’-羰基二咪唑对烟酸进行活化，取代了酰氯化，工艺变得更安全、更环保，且更易于操作，更易于工业化，本发明合成VE烟酸酯的方法非常适合工业化生产，具有良好的经济效益和环境效益，有利于大规模工业化生产，具备广阔的应用前景。

Description

一种合成VE烟酸酯的方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种合成VE烟酸酯的方法。
背景技术
VE烟酸酯即维生素E烟酸酯(英文名称为Vitamin E Nicotinate)，化学名称：烟酸-3,4-二氢-2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基酯，分子式：C35H53NO3，分子量：535.81，结构式如式I所示，CAS号：16676-75-8，外观：白色或微黄色蜡酯状结晶。VE烟酸酯为油溶性产品，熔点：40～47℃，极易溶于丙酮，乙醚，氯仿和苯，易溶于乙醇，在水中几乎不溶。维生素E(又称生育酚)为典型的生物抗氧剂，烟酸是血管扩张剂。维生素E烟酸酯是由维生素E和烟酸通过化学合成而得到的衍生物，兼备维生素E和烟酸二者作用。VE烟酸酯直接作用于血管壁，能舒张血管并抑制胆固醇的合成，为微循环活化剂。维生素E烟酸酯在药物方面的应用已广为人知，它主要用于治疗动脉硬化、中风、酯质代谢失常、高血压、高血酯、冠状动脉供血不全和血液循环障碍性的各种疾病，同时它也是一种优良的化妆品添加剂。
维生素E烟酸酯的合成，就是利用维生素E的酚羟基和烟酸的芳香羧基发生缩合反应。反应实质是在氧原子上引入酰基的O-酯化反应。许多学者对VE烟酸酯进行了深入研究，根据亲电试剂划分，一种为以烟酸和烟酰氯为原料的合成工艺，其中烟酰氯的活性比烟酸高，另一种是选用酯交换法和以异植醇为原料的VE烟酸酯合成工艺。
VE烟酸酯的现有合成方法主要有以下几种：
1、以烟酸作为原料
以酸和醇为原料，在催化剂存在下，加热回流发生O-酰化反应，是最为常用的酯合成方法。使用不同的催化剂催化酸醇缩合反应，形成了一系列维生素E烟酸酯的合成工艺。日本专利JP53116380报道了使用2-氯吡啶碘酸盐作催化剂的合成工艺，采用维生素E 8.6g和烟酸2.6g，6g 2-氯吡啶碘酸盐和0.04mol三乙胺催化剂，在50℃反应4h，可获得10.2g维生素E烟酸酯，收率为95.29％；日本专利JP54066682报道了使用1-甲基-2-氯吡啶甲磺酸盐(1-methyl-2-chloropyridinium methylsulfate)作催化剂的合成工艺，采用12.92g生育酚和4.43g烟酸，二氯甲烷做溶剂，10.79g 1-甲基-2-氯吡啶甲磺酸盐和6.88g三乙胺为催化剂，室温25℃反应6h，收率为93％，纯度达98％；日本专利JP51006967报道了使用N,N-二环己基碳酰亚胺(DCC)作催化剂的合成工艺，采用100g维生素E和35g烟酸，二甲基甲酰胺为溶剂，加入58g DCC，在100℃反应8h，收率为97％；日本专利JP50030877报道了使用离子交换树酯作催化剂的合成工艺，采用6.5g维生素E和2.2g烟酸，离子交换树脂AmberliteIR-120(H+type)树脂100g作催化剂，回流12h，收率为70.5％。
上述合成方法均较为复杂，且使用的原料价格高，产品纯度不够，不利于工业化。
2、以烟酸氯作为原料
酰卤与醇或酚的反应活性比羧酸强，通常把酰氯与醇生成酯的反应叫做肖登-包曼反应(Schotten-Baumann反应)，该反应避免了酯化反应的可逆性，是广为应用的酯的合成方法。日本专利JP47000062报道了β-生育酚烟酸酯的合成工艺，即将4.5g(0.01mol)β-生育酚溶在50mL苯中，5.5g(0.03mol)烟酰氯盐酸盐溶解在100mL苯中，室温持续搅拌5h，可得β-生育酚烟酸酯4.9g，收率为86.9％。该工艺使用到一类溶剂苯，不利于工业化。
美国专利US6423847报道了一种α-生育酚烟酸酯的合成工艺，将34.6g天然α-生育酚溶于100mL甲苯中，13.6g烟酰氯盐酸盐溶于V(甲苯):V(吡啶)＝1:1的100mL混合溶剂，室温下反应过夜，然后用100mL甲苯和质量分数5％的碳酸氢钠水溶液稀释，继续用5％碳酸氢钠碱洗、水洗、无水硫酸钠干燥，低压蒸发，过1kg中性氧化铝柱，V(醋酸):V(正己烷)＝1:1作为流动相洗脱，浓缩，最后丙酮正己烷重结晶即可得维生素E烟酸酯，该工艺使用吡啶作溶剂，对环境污染大，不利于工业化。
3、以烟酸乙酯作为原料
日本专利JP53059672报道了用酯交换法合成维生素E烟酸酯的工艺，将4.1g维生素E醋酸酯和4.79g烟酸乙酯溶于200mL二甲苯中，加入催化量的甲醇钠，加热170℃，反应6h，然后经水洗、干燥、蒸馏、分子蒸馏，得12.39g产品，收率为77.5％，酯交换法工艺反应虽简单、但后续单元操作复杂、收率不高。
4、以异植醇为原料
除了以维生素E或维生素E醋酸酯为原料与亲电试剂合成维生素E烟酸酯外，还报道以异植醇为原料，通过三步反应合成维生素E烟酸酯的工艺，具体工艺为：第一步，以2,3,6-三甲基对苯二酚和烟酰氯盐酸盐为原料，三氯甲烷作反应溶剂，然后加入一定量的吡啶为催化剂，室温搅拌反应过夜，生成白色结晶，过滤即可得2,3,6-三甲基对苯二烟酸酯；第二步，用质量分数15％的氢氧化钠甲醇溶液处理2,3,6-三甲基对苯二烟酸酯，可获得1,2,6-三甲基-3-羟基苯酚烟酸酯；第三步，向1,2,6-三甲基-3-羟基苯酚烟酸酯中加入异植醇醋酸溶液，然后添加一定量的浓硫酸，在80℃下反应2h，可生成维生素E烟酸酯，收率为82％。该工艺以异植醇和2,3,6-三甲基对苯二酚为基本原料，构建维生素E母体的同时合成了维生素E烟酸酯，但工艺路线较长，并且使用了溶剂氯仿与吡啶，不利于工业化。
维生素E烟酸酯是一种重要的新型微循环活化剂，因此发展了一系列维生素E烟酸酯的合成工艺，其中以烟酸与维生素E为原料合成维生素E烟酸酯的工艺最具工业竞争力，但也不难从工艺发展中看出，寻找温和高效的催化剂仍将是今后的探索目标，有待更加深入的研究。因此有必要发明一种工艺原料易得，且价格便宜，具有高转化率、高选择性、原料易得、辅助原料易回收套用、三废污染较少个环境友好的且适合工业生产的合成方法。
目前，对于维生素E烟酸酯的合成，最具竞争力的方法就是以烟酸与维生素E为原料，但关键在于如何找到一种温和高效的催化剂对羧酸进行活化，羧酸的活化有较多的方法，通常是将羧酸制备成酰氯以达到活化目的，可采用氯化亚砜、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三光气等中的一种进行酰氯化。但氯化亚砜、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三光气等在实际使用中均存在很多问题，特别是安全、环保的问题。
发明内容
本发明提供了一种收率高、产品质量好、环境友好、成本低的合成VE烟酸酯的方法。
本发明发现以烟酸和生育酚为原料，采用N，N’-羰基二咪唑对烟酸进行活化，在反应条件温和的前提下能够将两步反应采用一锅法合成VE烟酸酯。
一种合成VE烟酸酯的方法，包括步骤：
在反应体系中，先将烟酸与N，N’-羰基二咪唑进行第一步反应，再与生育酚进行第二步反应，经后处理得到VE烟酸酯。
第一步反应的化学反应方程式如下：
第二步反应的化学反应方程式如下：
作为优选，所述的反应体系采用有机溶剂作为反应溶剂，为第一步反应和第二步反应提供较好的反应环境。所述的有机溶剂进一步优选为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种、两种或三种，最优选的是二氯甲烷，利于反应的进行。
进一步优选，所述的有机溶剂分两次加入，先将烟酸溶于部分量的有机溶剂，部分量的有机溶剂与烟酸的质量比为3～10：1(进一步优选5～6：1)，然后加入N，N’-羰基二咪唑进行第一步反应；再将生育酚溶于余量的有机溶剂，余量的有机溶剂与烟酸的质量比为2～6：1(进一步优选3～4：1)，之后将溶于余量的有机溶剂的生育酚加入到反应体系中，进行第二步反应。
本发明各步反应中对各原料之间的用量有严格的限制，第一步反应中，所述的烟酸与N，N’-羰基二咪唑的摩尔比优选为1～3：1，进一步优选为1～1.5：1。第二步反应中，所述的生育酚与烟酸的摩尔比优选为0.5～0.9：1，进一步优选为0.7～0.8：1。
本发明第一步反应中，所述的第一步反应的反应温度控制在0℃～40℃，温度过低，烟酸活化不完全，温度过高，活化物会分解，进一步优选为控制在20℃～30℃。
本发明第二步反应中，所述的第二步反应的反应温度控制在20℃～40℃，温度过低，生育酚反应不完全，温度过高，有杂质产生，且产品外观受影响，进一步优选为控制在30℃～35℃。
本发明的第一步反应和第二步反应，其反应时间并没有严格的限制，通过定时取样，采用现有技术如高效液相色谱法(HPLC)进行跟踪分析，第一步反应中当N，N’-羰基二咪唑反应完毕，视为第一步反应的终点即可，第二步反应中当生育酚反应完毕，视为第二步反应的终点即可。
经过试验，为了使反应进行完全，所述的第一步反应的反应时间一般为2～3小时，所述的第二步反应的反应时间一般为4～6小时。
所述的后处理包括：第二步反应结束后，产物加水洗涤，分出有机溶剂相，有机溶剂相经碳酸氢钠水溶液洗涤，减压回收有机溶剂，得到粗产品，粗产品经精制得到VE烟酸酯。
本发明在反应完全后加水洗涤以及后续的加入碳酸氢钠水溶液洗涤，可以达到更好的洗涤效果，即可以去除杂质。所述的碳酸氢钠水溶液进一步优选为饱和碳酸氢钠水溶液。
所述的精制采用无水乙醇结晶，并经过滤和干燥后得到VE烟酸酯，无水乙醇为三类溶剂，毒性小，且适合VE烟酸酯的结晶，若采用含水乙醇，则产品性状会受影响，即产品发粘。
一种合成VE烟酸酯的方法，包括步骤：
1)先将烟酸溶于部分量的有机溶剂，部分量的有机溶剂与烟酸的质量比为5～6：1，然后加入N，N’-羰基二咪唑进行第一步反应；
所述的烟酸与N，N’-羰基二咪唑的摩尔比为1～1.5：1；
所述的第一步反应的反应温度控制在20℃～30℃；
所述的第一步反应的反应时间为2～3小时
2)再将生育酚溶于余量的有机溶剂，余量的有机溶剂与烟酸的质量比为3～4：1，之后将溶于余量的有机溶剂的生育酚滴加到反应体系中，进行第二步反应；
所述的生育酚与烟酸的摩尔比为0.7～0.8：1；
所述的第二步反应的反应温度控制在30℃～35℃；
所述的第二步反应的反应时间为4～6小时；
3)第二步反应结束后，产物加水洗涤，分出有机溶剂相，有机溶剂相经碳酸氢钠水溶液洗涤，减压回收有机溶剂，得到粗产品，粗产品采用无水乙醇结晶，并经过滤和干燥后得到VE烟酸酯。
本发明VE烟酸酯收率和纯度的计算方法如下：
VE烟酸酯收率＝VE烟酸酯的质量÷(生育酚的质量×1.244)×100％；
纯度计算方法为HPLC面积归一法，HPLC条件为：
仪器：高效液相色谱仪；紫外检测器
色谱柱：C18色谱柱；
流动相：甲醇；
流速：1.0mL/min
柱温：室温25℃；
进样量：20μl；
检测波长：264nm。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明合成VE烟酸酯的方法，将烟酸用N，N’-羰基二咪唑进行活化，再与生育酚酯化，即得产品VE烟酸酯，粗品收率可以达到95％左右，综合纯品收率可达90％以上。本发明方法其反应条件温和，并且中间不需要分离产物，可采用一锅法，非常适合工业生产。同时，该方法采用N，N’-羰基二咪唑对烟酸进行活化，取代了酰氯化，工艺变得更安全、更环保，且更易于操作，更易于工业化，反应产物仅需通过简单的洗涤和精制即可纯化，且使用的溶剂均可回收套用，也便于回收，该方法原料易得，且价格便宜，三废排放比较少，是一个较好的环境友好生产方法，具有高转化率、高选择性、原料易得、辅助原料易回收套用、三废污染较少和适合工业生产的特点，总之，该工艺是一条非常适合工业化的VE烟酸酯的绿色合成工艺。本发明合成VE烟酸酯的方法非常适合工业化生产，具有良好的经济效益和环境效益，有利于大规模工业化生产，具备广阔的应用前景。
具体实施方式
本发明实施例VE烟酸酯收率和纯度的计算方法如下：
VE烟酸酯收率＝VE烟酸酯的质量÷(生育酚的质量×1.244)×100％；
纯度计算方法为HPLC面积归一法，HPLC条件为：
仪器：高效液相色谱仪；紫外检测器
色谱柱：C18色谱柱；
流动相：甲醇；
流速：1.0mL/min
柱温：室温25℃；
进样量：20μl；
检测波长：264nm。
实施例1：
往三口瓶中加入250g二氯甲烷，加入50g烟酸，43.9g N，N’-羰基二咪唑，30℃反应2小时，取122.5g生育酚溶解在150g二氯甲烷中，然后滴加到反应体系中，滴完后，35℃反应4小时，然后分别用水洗和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分出有机层，减压回收二氯甲烷，浓缩至干，加入无水乙醇结晶，过滤，干燥得到精制品，即VE烟酸酯137g，收率90％，产品HPLC纯度99.6％。
产品结构确证：按上述HPLC条件，最后得到的精制品与VE烟酸酯标准品的出峰位置能完全重合，同时，精制品的红外图谱与VE烟酸酯标准品的红外图谱完全一致，由此可见，所得精制品为VE烟酸酯。
实施例2：
往三口瓶中加入300g二氯甲烷，加入50g烟酸，65.3g N，N’-羰基二咪唑，20℃反应3小时，取139.5g生育酚溶解在200g二氯甲烷中，然后滴加到反应体系中，滴完后，30℃反应6小时，然后分别用水洗和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分出有机层，减压回收二氯甲烷，浓缩至干，加入无水乙醇结晶，过滤，干燥得到精制品，即VE烟酸酯158g，收率91％，产品HPLC纯度99.5％。
实施例3：
往三口瓶中加入275g二氯甲烷，加入50g烟酸，52.9g N，N’-羰基二咪唑，25℃反应2.5小时，取131.5g生育酚溶解在175g二氯甲烷中，然后滴加到反应体系中，滴完后，33℃反应5小时，然后分别用水洗和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分出有机层，减压回收二氯甲烷，浓缩至干，加入无水乙醇结晶，过滤，干燥得到精制品，即VE烟酸酯152g，收率93％，产品HPLC纯度99.8％。
实施例3：
往三口瓶中加入275g二氯甲烷，加入50g烟酸，52.9g N，N’-羰基二咪唑，25℃反应2.5小时，取131.5g生育酚溶解在175g二氯甲烷中，然后滴加到反应体系中，滴完后，33℃反应5小时，然后分别用水洗和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分出有机层，减压回收二氯甲烷，浓缩至干，加入无水乙醇结晶，过滤，干燥得到精制品，即VE烟酸酯152g，收率93％，产品HPLC纯度99.8％。

Claims (10)

1.一种合成VE烟酸酯的方法，其特征在于，包括步骤：
在反应体系中，先将烟酸与N，N’-羰基二咪唑进行第一步反应，再与生育酚进行第二步反应，经后处理得到VE烟酸酯。
2.根据权利要求1所述的合成VE烟酸酯的方法，其特征在于，所述的反应体系采用有机溶剂作为反应溶剂，所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种、两种或三种。
3.根据权利要求2所述的合成VE烟酸酯的方法，其特征在于，所述的有机溶剂分两次加入，先将烟酸溶于部分量的有机溶剂，部分量的有机溶剂与烟酸的质量比为3～10：1，然后加入N，N’-羰基二咪唑进行第一步反应；再将生育酚溶于余量的有机溶剂，余量的有机溶剂与烟酸的质量比为2～6：1，之后将溶于余量的有机溶剂的生育酚加入到反应体系中，进行第二步反应。
4.根据权利要求1所述的合成VE烟酸酯的方法，其特征在于，所述的烟酸与N，N’-羰基二咪唑的摩尔比为1～3：1；
所述的生育酚与烟酸的摩尔比为0.5～0.9：1。
5.根据权利要求1所述的合成VE烟酸酯的方法，其特征在于，所述的第一步反应的反应温度控制在0℃～40℃；
所述的第二步反应的反应温度控制在20℃～40℃。
6.根据权利要求5所述的合成VE烟酸酯的方法，其特征在于，所述的第一步反应的反应温度控制在20℃～30℃；
所述的第二步反应的反应温度控制在30℃～35℃。
7.根据权利要求1所述的合成VE烟酸酯的方法，其特征在于，所述的第一步反应的反应时间为2～3小时，所述的第二步反应的反应时间为4～6小时。
8.根据权利要求1所述的合成VE烟酸酯的方法，其特征在于，所述的后处理包括：第二步反应结束后，产物加水洗涤，分出有机溶剂相，有机溶剂相经碳酸氢钠水溶液洗涤，减压回收有机溶剂，得到粗产品，粗产品经精制得到VE烟酸酯。
9.根据权利要求8所述的合成VE烟酸酯的方法，其特征在于，所述的精制采用无水乙醇结晶，并经过滤和干燥后得到VE烟酸酯。
10.一种合成VE烟酸酯的方法，其特征在于，包括步骤：
1)先将烟酸溶于部分量的有机溶剂，部分量的有机溶剂与烟酸的质量比为5～6：1，然后加入N，N’-羰基二咪唑进行第一步反应；
所述的烟酸与N，N’-羰基二咪唑的摩尔比为1～1.5：1；
所述的第一步反应的反应温度控制在20℃～30℃；
所述的第一步反应的反应时间为2～3小时
2)再将生育酚溶于余量的有机溶剂，余量的有机溶剂与烟酸的质量比为3～4：1，之后将溶于余量的有机溶剂的生育酚滴加到反应体系中，进行第二步反应；
所述的生育酚与烟酸的摩尔比为0.7～0.8：1；
所述的第二步反应的反应温度控制在30℃～35℃；
所述的第二步反应的反应时间为4～6小时；
3)第二步反应结束后，产物加水洗涤，分出有机溶剂相，有机溶剂相经碳酸氢钠水溶液洗涤，减压回收有机溶剂，得到粗产品，粗产品采用无水乙醇结晶，并经过滤和干燥后得到VE烟酸酯。
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