CN102816153B - 一种合成ve烟酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成VE烟酸酯的方法，包括步骤：将烟酸加入到有机溶剂中，加入三光气和生育酚，滴加三乙胺，滴加完后继续反应完全，然后加水洗涤，分出有机溶剂相，有机溶剂相经碳酸氢钠水溶液洗涤，减压回收有机溶剂，得到粗产品，粗产品经精制得到VE烟酸酯。该方法粗品收率可以达到95％左右，综合纯品收率可达90％以上。同时，该方法操作简单，且使用的溶剂均可回收套用，也便于回收，该方法原料易得，且价格便宜，三废排放比较少，是一个较好的环境友好生产方法，具有高转化率、高选择性、原料易得、辅助原料易回收套用、三废污染较少和适合工业生产的特点。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种合成VE烟酸酯的方法。
背景技术
VE烟酸酯即维生素E烟酸酯(英文名称为Vitamin E Nicotinate)，化学名称：烟酸-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基酯，分子式：C35H53NO3，分子量：535.81，结构式如式I所示，CAS号：16676-75-8，外观：白色或微黄色蜡酯状结晶。VE烟酸酯为油溶性产品，熔点：40～47℃，极易溶于丙酮，乙醚，氯仿和苯，易溶于乙醇，在水中几乎不溶。维生素E(又称生育酚)为典型的生物抗氧剂，烟酸是血管扩张剂。维生素E烟酸酯是由维生素E和烟酸通过化学合成而得到的衍生物，兼备维生素E和烟酸二者作用。VE烟酸酯直接作用于血管壁，能舒张血管并抑制胆固醇的合成，为微循环活化剂。维生素E烟酸酯在药物方面的应用已广为人知，它主要用于治疗动脉硬化、中风、酯质代谢失常、高血压、高血酯、冠状动脉供血不全和血液循环障碍性的各种疾病，同时它也是一种优良的化妆品添加剂。
结构式I
维生素E烟酸酯的合成，就是利用维生素E的酚羟基和烟酸的芳香羧基发生缩合反应。反应实质是在氧原子上引入酰基的O-酯化反应。许多学者对VE烟酸酯进行了深入研究，一种是采用亲电试剂为以烟酸和烟酰氯为原料的合成工艺，其中烟酰氯的活性比烟酸高，另一种是选用酯交换法和以异植醇为原料的VE烟酸酯合成工艺。
VE烟酸酯的现有合成方法主要有以下几种：
1、以烟酸作为原料
以酸和醇为原料，在催化剂存在下，加热回流发生O-酰化反应，是最为常用的酯合成方法。使用不同的催化剂催化酸醇缩合反应，形成了一系列维生素E烟酸酯的合成工艺。日本专利JP53116380报道了使用2-氯吡啶碘酸盐作催化剂的合成工艺，采用维生素E 8.6g和烟酸2.6g，6g2-氯吡啶碘酸盐和0.04mol三乙胺催化剂，在50℃反应4h，可获得10.2g维生素E烟酸酯，收率为95.29％；日本专利JP54066682报道了使用1-甲基-2-氯吡啶甲磺酸盐(1-methyl-2-chloropyridinium methylsulfate)作催化剂的合成工艺，采用12.92g生育酚和4.43g烟酸，二氯甲烷做溶剂，10.79g 1-甲基-2-氯吡啶甲磺酸盐和6.88g三乙胺为催化剂，室温25℃反应6h，收率为93％，纯度达98％；日本专利JP51006967报道了使用N，N-二环己基碳酰亚胺(DCC)作催化剂的合成工艺，采用100g维生素E和35g烟酸，二甲基甲酰胺为溶剂，加入58g DCC，在100℃反应8h，收率为97％；日本专利JP50030877报道了使用离子交换树酯作催化剂的合成工艺，采用6.5g维生素E和2.2g烟酸，离子交换树脂AmberliteIR-120(H+type)树脂100g作催化剂，回流12h，收率为70.5％。
上述合成方法均较为复杂，且使用的原料价格高，产品纯度不够，不利于工业化。
2、以烟酸氯作为原料
酰卤与醇或酚的反应活性比羧酸强，通常把酰氯与醇生成酯的反应叫做肖登-包曼反应(Schotten-Baumann反应)，该反应避免了酯化反应的可逆性，是广为应用的酯的合成方法。日本专利JP47000062报道了β-生育酚烟酸酯的合成工艺，即将4.5g(0.01mol)β-生育酚溶在50mL苯中，5.5g(0.03mol)烟酰氯盐酸盐溶解在100mL苯中，室温持续搅拌5h，可得β-生育酚烟酸酯4.9g，收率为86.9％。该工艺使用到一类溶剂苯，不利于工业化。
美国专利US6423847报道了一种α-生育酚烟酸酯的合成工艺，将34.6g天然α-生育酚溶于100mL甲苯中，13.6g烟酰氯盐酸盐溶于V(甲苯)∶V(吡啶)＝1∶1的100mL混合溶剂，室温下反应过夜，然后用100mL甲苯和质量分数5％的碳酸氢钠水溶液稀释，继续用5％碳酸氢钠碱洗、水洗、无水硫酸钠干燥，低压蒸发，过1kg中性氧化铝柱，V(醋酸)∶V(正己烷)＝1∶1作为流动相洗脱，浓缩，最后丙酮正己烷重结晶即可得维生素E烟酸酯)，该工艺使用吡啶作溶剂，对环境污染大，不利于工业化。
3、以烟酸乙酯作为原料
日本专利JP53059672报道了用酯交换法合成维生素E烟酸酯的工艺，将4.1g维生素E醋酸酯和4.79g烟酸乙酯溶于200mL二甲苯中，加入催化量的甲醇钠，加热170℃，反应6h，然后经水洗、干燥、蒸馏、分子蒸馏，得12.39g产品，收率为77.5％，酯交换法工艺反应虽简单、但后续单元操作复杂、收率不高。
4、以异植醇为原料
除了以维生素E或维生素E醋酸酯为原料与亲电试剂合成维生素E烟酸酯外，Sueta还报道以异植醇为原料，通过三步反应合成维生素E烟酸酯的工艺，具体工艺为：第一步，以2，3，6-三甲基对苯二酚和烟酰氯盐酸盐为原料，三氯甲烷作反应溶剂，然后加入一定量的吡啶为催化剂，室温搅拌反应过夜，生成白色结晶，过滤即可得2，3，6-三甲基对苯二烟酸酯；第二步，用质量分数15％的氢氧化钠甲醇溶液处理2，3，6-三甲基对苯二烟酸酯，可获得1，2，6-三甲基-3-羟基苯酚烟酸酯；第三步，向1，2，6-三甲基-3-羟基苯酚烟酸酯中加入异植醇醋酸溶液，然后添加一定量的浓硫酸，在80℃下反应2h，可生成维生素E烟酸酯，收率为82％。该工艺以异植醇和2，3，6-三甲基对苯二酚为基本原料，构建维生素E母体的同时合成了维生素E烟酸酯，但工艺路线较长，并且使用了溶剂氯仿与吡啶，不利于工业化。
维生素E烟酸酯是一种重要的新型微循环活化剂，因此发展了一系列维生素E烟酸酯的合成工艺，其中以烟酸与维生素E为原料合成维生素E烟酸酯的工艺最具工业竞争力，但也不难从工艺发展中看出，寻找温和高效的催化剂仍将是今后的探索目标，有待更加深入的研究。因此有必要发明一种工艺原料易得，且价格便宜，具有高转化率、高选择性、原料易得、辅助原料易回收套用、三废污染较少个环境友好的且适合工业生产的合成方法。
发明内容
本发明提供了一种收率高、产品质量好、环境友好、成本低的合成VE烟酸酯的方法。
羧酸的酰氯化有较多的方法，可采用氯化亚砜、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷等中的一种进行酰氯化。氯化亚砜、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷都具有强烈的腐蚀性，在实际生产中存在很多问题。
三光气(Triphosgene)，又名固体光气，化学名为双(三氯甲基)碳酸酯(Bis-(trichloromethy1)carbonate，简称BTC)，分子式为C3Cl6O3，是一种稳定的固体化合物。BTC室温下稳定，表面蒸气压极低，热稳定性高，即使在蒸馏温度(206℃)，亦仅有少量分解。因此在储存、运输及使用过程中极为安全。BTC与作用物的反应通常是在活化亲核剂(Nu)-三乙胺、吡啶或二甲基甲酰胺等存在下进行。1molBTC起着3mol光气的作用。正是基于这一机理.近十几年来其应用领域及应用市场迅速上升。在国外，BTC广泛用于医药、农药、染料、颜料及选种高分子材料的合成生产。三光气有着“实验室和工业金矿”的美誉，几乎可在光气所有的反应中实现替代。BTC作为光气的替代品，不但毒性低，使用安全方便.而且反应条件温和.计量准确，选择性好，收率高。
本发明发现以烟酸和生育酚为原料，采用三光气对烟酸进行酰氯化，在反应条件温和的前提下能够一锅法合成VE烟酸酯。
一种合成VE烟酸酯的方法，包括步骤：
将烟酸加入到有机溶剂中，加入三光气和生育酚，滴加三乙胺，滴加完后继续反应完全，然后加水洗涤，分出有机溶剂相，有机溶剂相经碳酸氢钠水溶液洗涤，减压回收有机溶剂，得到粗产品，粗产品经精制得到VE烟酸酯。
本发明反应过程如下：
本发明各步反应中对各原料之间的用量并没有严格的限制，一般按化学反应方程计量比即摩尔比1∶1或者部分原料过量即可。从节约原料等工业角度考虑，步骤(1)中，生育酚、烟酸、三光气、三乙胺的摩尔比优选为1∶1～3∶0.33～1∶1～6，进一步优选为1∶1.1～1.5∶0.37～0.5∶2.2～4.5。
所述的有机溶剂优选甲苯或二氯甲烷，利于反应的进行。
本发明滴加三乙胺反应液的温度控制在-5℃～20℃，温度过低，原料反应不完全，温度过高，有杂质产生，且产品外观受影响，进一步优选为控制在-5℃～10℃。
本发明滴加完后继续反应的反应温度与滴加三乙胺的过程中的温度相同，因此，维持在滴加三乙胺的过程中的温度下继续反应即可。
本发明的反应，其反应时间并没有严格的限制，通过定时取样，采用现有技术如高效液相色谱法(HPLC)进行跟踪分析，当生育酚反应完毕，视为反应的终点即可。
经过试验，为了使反应进行完全，滴加完后一般继续反应4～6小时。
本发明在反应完全后加水洗涤以及后续的加入碳酸氢钠水溶液洗涤，可以达到更好的洗涤效果，即可以去除杂质。所述的碳酸氢钠水溶液优选饱和碳酸氢钠水溶液。
所述的精制的溶剂选用无水乙醇，无水乙醇为三类溶剂，毒性小，且适合VE烟酸酯的结晶，若采用含水乙醇，则产品性状会受影响，即产品发粘。
本发明VE烟酸酯收率和纯度的计算方法如下：
VE烟酸酯收率＝VE烟酸酯的质量÷(生育酚的质量×1.244)×100％；
纯度计算方法为HPLC面积归一法，HPLC条件为：
仪器：高效液相色谱仪；紫外检测器
色谱柱：C18色谱柱；
流动相：乙腈∶水＝80∶20，体积比；
流速：1.0mL/min
柱温：室温；
进样量：20μl；
检测波长：303nm。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明方法采用一锅法，将烟酸用三光气进行酰氯化，再与生育酚酯化，即得产品VE烟酸酯，粗品收率可以达到95％左右，综合纯品收率可达90％以上。同时，该方法操作简单，反应产物仅需通过简单的洗涤和精制即可纯化，且使用的溶剂均可回收套用，也便于回收，该方法原料易得，且价格便宜，三废排放比较少，是一个较好的环境友好生产方法，具有高转化率、高选择性、原料易得、辅助原料易回收套用、三废污染较少和适合工业生产的特点。
具体实施方式
实施例1
在500毫升三口瓶中加入14.3克烟酸(0.116mol)、150毫升甲苯、50克生育酚(0.116mol)和11.3克(0.038mol)三光气，冷却到20℃，滴加11.74克(0.116mol)三乙胺，滴加过程控制反应液温度为20℃，滴加完后继续在20℃反应4小时，HPLC监测反应完成情况，反应完成后，加入20ml水，静置，分出下层水相，上层甲苯相用少量饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升)洗涤，再浓缩回收甲苯得到55.9克粗产品(收率89.8％)，再用无水乙醇精制得精制品49.7克，总收率80％，产品HPLC纯度99.5％。
精制品结构确证：按上述HPLC条件，精制品与VE烟酸酯标准品的出峰位置能完全重合，同时，精制品的红外图谱与VE烟酸酯标准品的红外图谱完全一致，由此可见，所得精制品为VE烟酸酯。
实施例2
在500毫升三口瓶中加入42.8克烟酸(0.348mol)、150毫升甲苯、50克生育酚(0.116mol)和34.4克(0.116mol)三光气，冷却到15℃，滴加70.4克(0.696mol)三乙胺，滴加过程控制反应液温度为15℃，滴加完后在15℃继续反应4小时，HPLC监测反应完成情况，反应完成后，加入20ml水，静置，分出下层水相，上层甲苯相用少量饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升)洗涤，再浓缩回收甲苯得到57克粗产品(收率91.6％)，再用无水乙醇精制得精制品51克，总收率82％，产品HPLC纯度99.56％。
实施例3
在500毫升三口瓶中加入15.7克烟酸(0.127mol)、150毫升甲苯、50克生育酚(0.116mol)和12.7克(0.043mol)三光气，冷却到10℃，滴加25.8克(0.255mol)三乙胺，滴加过程控制反应液温度为10℃，滴加完后在10℃继续反应4小时，HPLC监测反应完成情况，反应完成后，加入20ml水，静置，分出下层水相，上层甲苯相用少量饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升)洗涤，再浓缩回收甲苯得到59克粗产品(收率94.9％)，再用无水乙醇精制得精制品56克，总收率90％，产品HPLC纯度99.71％。
实施例4
在500毫升三口瓶中加入21.4克烟酸(0.174mol)、150毫升甲苯、50克生育酚(0.116mol)和17.2克(0.058mol)三光气，冷却到5℃，滴加52.8克(0.522mol)三乙胺，滴加过程控制反应液温度为5℃，滴加完后在5℃继续反应4小时，HPLC监测反应完成情况，反应完成后，加入20ml水，静置，分出下层水相，上层甲苯相用少量饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升)洗涤，再浓缩回收甲苯得到60克粗产品(收率96.5％)，再用无水乙醇精制得精制品57克，总收率91.6％，产品HPLC纯度99.72％。
实施例5
在500毫升三口瓶中加入14.3克烟酸(0.116mol)、150毫升二氯甲烷、50克生育酚(0.116mol)和11.3克(0.038mol)三光气，冷却到20℃，滴加11.74克(0.116mol)三乙胺，滴加过程控制反应液温度为20℃，滴加完后在20℃继续反应6小时，HPLC监测反应完成情况，反应完成后，加入20ml水，静置，分出下层水相，上层甲苯相用少量饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升)洗涤，再浓缩回收甲苯得到55.5克粗产品(收率89.2％)，再用无水乙醇精制得精制品49.7克，总收率80％，产品HPLC纯度99.3％。
实施例6
在500毫升三口瓶中加入42.8克烟酸(0.348mol)、150毫升二氯甲烷、50克生育酚(0.116mol)和34.4克(0.116mol)三光气，冷却到15℃，滴加70.4克(0.696mol)三乙胺，滴加过程控制反应液温度为15℃，滴加完后在15℃继续反应6小时，HPLC监测反应完成情况，反应完成后，加入20ml水，静置，分出下层水相，上层甲苯相用少量饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升)洗涤，再浓缩回收甲苯得到56克粗产品(收率90％)，再用无水乙醇精制得精制品50.6克，总收率81.4％，产品HPLC纯度99.5％。
实施例7
在500毫升三口瓶中加入15.7克烟酸(0.127mol)、150毫升二氯甲烷、50克生育酚(0.116mol)和12.7克(0.043mol)三光气，冷却到10℃，滴加25.8克(0.255mol)三乙胺，滴加过程控制反应液温度为10℃，滴加完后在10℃继续反应6小时，HPLC监测反应完成情况，反应完成后，加入20ml水，静置，分出下层水相，上层甲苯相用少量饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升)洗涤，再浓缩回收甲苯得到58.2克粗产品(收率93.6％)，再用无水乙醇精制得精制品55.8克，总收率89.7％，产品HPLC纯度99.66％。
实施例8
在500毫升三口瓶中加入21.4克烟酸(0.174mol)、150毫升二氯甲烷、50克生育酚(0.116mol)和17.2克(0.058mol)三光气，冷却到5℃，滴加52.8克(0.522mol)三乙胺，滴加过程控制反应液温度为5℃，滴加完后在5℃继续反应6小时，HPLC监测反应完成情况，反应完成后，加入20ml水，静置，分出下层水相，上层甲苯相用少量饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升)洗涤，再浓缩回收甲苯得到59.1克粗产品(收率95％)，再用无水乙醇精制得精制品56.7克，总收率91.2％，产品HPLC纯度99.7％。
Claims (4)
1.一种合成VE烟酸酯的方法，包括步骤：
将烟酸加入到有机溶剂中，加入三光气和生育酚，滴加三乙胺，滴加三乙胺的过程中，反应液温度控制在-5℃～20℃，滴加完后继续反应完全，滴加完后继续反应的反应温度与滴加三乙胺的过程中的温度相同，滴加完后继续反应的时间为4小时～6小时，然后加水洗涤，分出有机溶剂相，有机溶剂相经碳酸氢钠水溶液洗涤，减压回收有机溶剂，得到粗产品，粗产品经精制得到VE烟酸酯；
所述的生育酚、烟酸、三光气、三乙胺的摩尔比为1：1～3：0.33～1：1～6；
粗产品精制所用的溶剂为无水乙醇。
2.根据权利要求1所述的合成VE烟酸酯的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯或二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的合成VE烟酸酯的方法，其特征在于，所述的生育酚、烟酸、三光气、三乙胺的摩尔比为1：1.1～1.5：0.37～0.5：2.2～4.5。
4.根据权利要求1所述的合成VE烟酸酯的方法，其特征在于，滴加三乙胺的过程中，反应液温度控制在-5℃～10℃。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |