CN110172048A - 4-乙烯基-2(5h)-呋喃酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑乙烯基‑2(5H)‑呋喃酮的合成方法，包括以下步骤：(1)取金属钠加入甲醇中，向甲醇中滴加苯硫酚，然后继续加入α‑溴‑γ‑丁内酯，反应得到α‑苯硫基‑γ‑丁内酯；(2)取α‑苯硫基‑γ‑丁内酯和间氯过氧苯甲酸，0℃进行反应，再向加入三氟乙酸酐继续反应得到α‑苯硫基‑γ‑丁烯内酯；(3)取α‑苯硫基‑γ‑丁烯内酯、乙烯基溴化镁和溴化亚铜二甲硫醚，‑78℃反应得到3‑苯硫基‑4‑乙烯基‑γ‑丁内酯；(4)取3‑苯硫基‑4‑乙烯基‑γ‑丁内酯和间氯过氧苯甲酸，0℃进行反应，然后加入甲苯，120℃继续反应得到4‑乙烯基‑2(5H)‑呋喃酮。本发明总收率高，成本低、分离纯化简单。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，特别涉及一种4-乙烯基-2(5H)-呋喃酮的合成方法。
背景技术
4-乙烯基-2(5H)-呋喃酮是含有共轭双键的五元内酯，具有很好的反应活性，是一种高活性，多反应位点的有机合成中间体，利用该中间体可以开展多种形式的Michael加成反应，串联成环反应，因此该中间体对于无论在有机合成基础研究领域还是在药物化学乃至医药工业的发展都具有广泛的用途，具有很好的开发价值。
1974年，Mori研究小组报道了化合物3的合成，从化合物2出发，通过 Johnson-Claisen重排得到化合物3；然后在酯基α位连接苯硫基得到化合物4，再通过m-CPBA氧化，热消除得到4-乙烯基-2(5H)-呋喃酮(化合物1)。
尽管利用利用该路线可以得到目标产物4-乙烯基-2(5H)-呋喃酮(化合物1)，但是该路线仅仅适用于毫克级别的制备，无法实现大规模制备，当底物化合物2 大于1g时，Johnson-Claisen重排的产率非常低(低于10％)，而且需要通过减压蒸馏纯化化合物2，操作复杂；化合物3制备化合物4过程中所用到的二异丙基氨基锂(LDA)较为昂贵，六甲基磷酸三酰胺(HMPA)毒性较大，为强致癌试剂，此外该反应产率较低，仅为56％，这使得该路线不适用于工业生产。
1996年，Hoffmann研究小组报道了利用Pa催化条件的交叉偶联方法制备 4-乙烯基-2(5H)-呋喃酮(化合物1)。该合成方法中所用到的试剂如4-羟基-2(5H)- 呋喃酮(化合物5)(5g/￥901，安纳吉化学)，Pd催化剂(25g/￥4990，安纳吉化学)较为昂贵，并且用到的锡试剂毒性较大，这使得该合成路线成本昂贵，较难实现大规模成产。
2011年Thibonnet小组通过利用Pa催化条件的交叉偶联方法制备4-乙烯基 -2(5H)-呋喃酮(化合物1)。该路线起始底物化合物7较难合成，购买成本较高，并且合成中用到Pd催化剂(25g/￥4990，安纳吉化学)价格昂贵，锡试剂毒性较大，这使得该路线成本昂贵，较难实现大规模成产。
目前文献报道的对于4-乙烯基-2(5H)-呋喃酮的合成非常低效，普遍存在产率偏低，操作复杂，试剂昂贵，不能放大生产等诸多缺点，因此，4-乙烯基-2(5H)- 呋喃酮的售价也较为昂贵(1g/$1760，Accel Pharmtech公司)，这也限制了4- 乙烯基-2(5H)-呋喃酮这一高活性有机中间体在药物合成等方面的应用。
发明内容
为了解决现有技术的问题，本发明实施例提供了一种4-乙烯基-2(5H)-呋喃酮的合成方法。所述技术方案如下：
一方面，一种4-乙烯基-2(5H)-呋喃酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)取金属钠加入甲醇中，待所述金属钠完全溶解后，向所述甲醇中滴加苯硫酚，然后继续加入α-溴-γ-丁内酯，反应得到α-苯硫基-γ-丁内酯；
(2)取所述α-苯硫基-γ-丁内酯和间氯过氧苯甲酸，0℃进行反应，然后将反应液过滤，用NaHCO3饱和水溶液洗涤滤液后浓缩，再向所述浓缩液中加入三氟乙酸酐继续反应得到α-苯硫基-γ-丁烯内酯；
(3)取所述α-苯硫基-γ-丁烯内酯、乙烯基溴化镁和溴化亚铜二甲硫醚，-70 至-90℃反应得到3-苯硫基-4-乙烯基-γ-丁内酯；
(4)取所述3-苯硫基-4-乙烯基-γ-丁内酯和间氯过氧苯甲酸，0℃进行反应，然后将反应液过滤，用NaHCO3饱和水溶液洗涤滤液后浓缩，向所述浓缩液中加入甲苯，110-130℃继续反应得到所述4-乙烯基-2(5H)-呋喃酮。
进一步的，所述步骤(1)中，向所述甲醇中滴加苯硫酚后0℃搅拌20分钟，再加入α-溴-γ-丁内酯，室温搅拌2小时，得到α-苯硫基-γ-丁内酯。
进一步的，所述步骤(2)中，反应溶剂为二氯甲烷，0℃反应1小时，加入三氟乙酸酐后继续反应10小时。
进一步的，所述步骤(3)中反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为-78℃，反应时间1h。
进一步的，所述步骤(4)中反应溶剂为二氯甲烷，0℃反应30分钟，加入甲苯后在120℃反应2小时。
本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是：本发明的4-乙烯基 -2(5H)-呋喃酮的合成方法，合成路线总收率高，所用试剂毒性较小、成本低、分离纯化简单方便，可用于4-乙烯基-2(5H)-呋喃酮的大量成产，解决了4-乙烯基-2(5H)-呋喃酮的大量生产难题。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例
4-乙烯基-2(5H)-呋喃酮的合成方法
(1)向500mL三口瓶中加入250mL甲醇，在0℃条件下加入金属钠5g，待Na完全溶解后，缓慢滴加苯硫酚(PhSH)24mL，0℃搅拌20分钟，然后加入α-溴-γ-丁内酯(化合物9)29g，室温搅拌2小时，加入水淬灭反应，然后用乙酸萃取，萃取液干燥后浓缩，浓缩产物经硅胶柱色谱分离得到α-苯硫基-γ-丁内酯(化合物10)26g，反应产率为77％。
α-苯硫基-γ-丁内酯的核磁鉴定结果为：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.28 (ddd,J＝6.2,10.4,15.7Hz,1H),2.63-2.72(m,1H),3.84-3.88(m,1H),4.19-4.27(m, 2H),7.34-7.35(m,3H),7.55-7.57(m,2H)。
(2)取步骤(1)得到的α-苯硫基-γ-丁内酯(化合物10)9.3g和间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)9.8g，以120mL二氯甲烷(DCM)为溶剂，0℃反应1小时，使α-苯硫基-γ-丁内酯(化合物10)上的苯硫基被氧化成亚砜，然后过滤，用NaHCO3饱和水溶液洗涤滤液，再将滤液浓缩。然后再向浓缩液中加入11mL 三氟乙酸酐(TFAA)继续反应10小时，反应产物发生Pummerer重排，得到α- 苯硫基-γ-丁烯内酯(化合物11)8.6g，反应产率90％。
α-苯硫基-γ-丁烯内酯的核磁鉴定结果为：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.55-7.52(m,2H),7.43-7.38(m,3H),6.39(t,1H),4.78(d,2H)。
(3)取步骤(2)得到的α-苯硫基-γ-丁烯内酯(化合物11)8.6g、乙烯基溴化镁(91mL，1M inTHF)和溴化亚铜二甲硫醚(CuBr·Me2S)4.8g，以四氢呋喃(TFT)为溶剂，-78℃发生Michael加成反应1h，得到3-苯硫基-4-乙烯基-γ-丁内酯(化合物12)7.9g，反应产率80％。
3-苯硫基-4-乙烯基-γ-丁内酯的核磁鉴定结果为：1H NMR(CDCl3,300MHz) δ3.06(q,1H),3.60(d,1H),3.98(t,1H),4.26(t,1H),5.16-5.90(m,3H),and 7.40 (m,5H)。
(4)取步骤(3)得到的3-苯硫基-4-乙烯基-γ-丁内酯(化合物12)2.2g 和间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)1.7g，加入50mL二氯甲烷(DCM)中，0℃反应30分钟，然后过滤，用NaHCO3饱和水溶液洗涤滤液，再将滤液浓缩。然后向浓缩液中再加入100mL甲苯(toluene)，120℃继续反应2小时，然后将反应液浓缩，浓缩后产物经硅胶柱色谱分离，得到所述4-乙烯基-2(5H)-呋喃酮(化合物1)1g，反应产率89％。
4-乙烯基-2(5H)-呋喃酮的核磁鉴定结果为：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 5.05(m,2H),6.02(m,1H),5.55-6.83(m,3H)。
本发明的4-乙烯基-2(5H)-呋喃酮的合成方法，合成路线总收率高，所用试剂毒性较小、成本低、分离纯化简单方便，可用于4-乙烯基-2(5H)-呋喃酮的大量成产，解决了4-乙烯基-2(5H)-呋喃酮的大量生产难题。
上述本发明实施例序号仅仅为了描述，不代表实施例的优劣。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.4-乙烯基-2(5H)-呋喃酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取金属钠加入甲醇中，待所述金属钠完全溶解后，向所述甲醇中滴加苯硫酚，然后继续加入α-溴-γ-丁内酯，反应得到α-苯硫基-γ-丁内酯；
(2)取所述α-苯硫基-γ-丁内酯和间氯过氧苯甲酸，0℃进行反应，然后将反应液过滤，用NaHCO3饱和水溶液洗涤滤液后浓缩，再向所述浓缩液中加入三氟乙酸酐继续反应得到α-苯硫基-γ-丁烯内酯；
(3)取所述α-苯硫基-γ-丁烯内酯、乙烯基溴化镁和溴化亚铜二甲硫醚，-70至-90℃反应得到3-苯硫基-4-乙烯基-γ-丁内酯；
(4)取所述3-苯硫基-4-乙烯基-γ-丁内酯和间氯过氧苯甲酸，0℃进行反应，然后将反应液过滤，用NaHCO3饱和水溶液洗涤滤液后浓缩，向所述浓缩液中加入甲苯，110-130℃继续反应得到所述4-乙烯基-2(5H)-呋喃酮。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，向所述甲醇中滴加苯硫酚后0℃搅拌20分钟，再加入α-溴-γ-丁内酯，室温搅拌2小时，得到α-苯硫基-γ-丁内酯。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应溶剂为二氯甲烷，0℃反应1小时，加入三氟乙酸酐后继续反应10小时。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为-78℃，反应时间1h。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中反应溶剂为二氯甲烷，0℃反应30分钟，加入甲苯后在120℃反应2小时。
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|---|---|---|---|---|
| CN113754616A (zh) * | 2021-09-27 | 2021-12-07 | 北京工商大学 | 一种反式-3-苯硫基-γ-内酯的制备方法 |
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