CN108752251A - 一种全反式β-胡萝卜素的制备方法 - Google Patents

一种全反式β-胡萝卜素的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种全反式β‑胡萝卜素的制备方法。该方法通过碱性离子液体提供强碱性环境，使2,4‑戊二烯十五碳膦酸盐和2,7‑二甲基‑2,4,6‑辛三烯‑1,8‑二醛在弱碱作用下进行反应直接得到全反式β‑胡萝卜素。本发明采用强碱性离子液体作为碱性助剂，β‑胡萝卜素的选择性和收率均达到94％以上，且产物中反式β‑胡萝卜素纯度>96％。本方法反应操作简单，产物快速分离，环境友好，适合工业化生产。

Description

一种全反式β-胡萝卜素的制备方法
技术领域
本发明属于营养化学品合成领域，具体涉及一种全反式β-胡萝卜素的制备方法。
背景技术
β-胡萝卜素(β-Carotene)是维生素A的前体，俗称维生素A原，又称叶红素，是最早引起人们关注的类胡萝卜素，也是一种抗氧化剂，具有解毒作用，是维护人体健康不可缺少的营养素。β-胡萝卜素在抗癌、预防心血管疾病、白内障及抗氧化上有显著功能，还能防止由老化和衰老引起的多种退化性疾病，用途广泛。β-胡萝卜素的结构式见0，其分子式为C40H56，分子量536.88，CAS号 7235-40-70。
β-胡萝卜素的化学合成近年来持续受到关注，现有β-胡萝卜素的化学合成法主要有C20+C20路线、C15+C10+C15(C15膦盐)路线、C15+C10+C15(C15 膦酸酯)路线、C19+C2+C19路线。
专利CN 101081829A报道以维生素A为起始原料，用维生素A醋酸酯经水解制得维生素A，再将它分别制成磷叶立德和维生素A醛，最后再将磷叶立德与维生素A醛进行Wittig反应后制得β-胡萝卜素，类似方法在法国专利Er1383944、西德专利Gerl148542都有报道，具体合成路线式2。但是该路线的原料维生素A价格昂贵，生产成本很高，难以达到一定的生产规模。
Roche公司采用C19+C2+C19的合成路线，以Grignard反应为特征，以β- 紫罗兰酮为起始原料，首先制得碳十四醛经缩醛保护后分别与乙烯基醚和丙烯基醚缩合，先后得到碳十六醛和碳十九醛，最后与乙炔的双格氏试剂加成得到β- 胡萝卜素，具体合成路线见式3。
该路线反应路线长，工艺复杂，反应收率仅为 21％。
专利US4916250报道了2C10+C15路线，以两分子2,4-戊二烯十五碳膦酸 (C15膦酸酯)酯与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛经Wittig-Horner反应得到β-胡萝卜素，具体合成路线见0。
该路线的难点在于C15膦酸酯合成工艺复杂，且β-胡萝卜素合成收率只有60％左右。
专利US2006106257A1和US5689022A报道了另一条2C10+C15路线，具体过程如下：在强碱甲醇钠或乙醇钠的作用下，使用两分子2,4-戊二烯十五碳膦酸盐(C15膦盐)与一分子2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛经Wittig反应得到β- 胡萝卜素顺式异构体，经酸中和至中性后经甲醇/乙醇回流异构化20h以上，冷却结晶、过滤、水洗、甲醇洗后得到全反式β-胡萝卜素，反应过程如式5。
该路线C15膦盐生产工艺较简单，副产物三苯基氧磷可回收利用，但反应中使用固体强碱放热剧烈，并且反应中生成β-胡萝卜素顺式异构体需要经过专门的异构化步骤才能得到合格产品，处理步骤多且复杂，反应总收率也只能达到80％左右。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种高收率、高选择性的全反式β- 胡萝卜素的制备方法，无需再将顺式异构体异构化为反式异构体，反应操作简单，产物快速分离，环境友好，适合工业化生产。
为达到以上发明目的，本发明的技术方案如下：
一种全反式β-胡萝卜素的制备方法，该方法通过碱性离子液体提供强碱性环境，使2,4-戊二烯十五碳膦酸盐和2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛在弱碱作用下进行Wittig反应直接得到全反式β-胡萝卜素。
本发明中，合成β-胡萝卜素Wittig反应的反应式如下：
其中，X-为无机强酸的酸根或有机强酸的酸根，如硫酸根、乙酸根、苯磺酸根、氯离子和溴离子，优选的为氯离子、溴离子。
本发明中，所述碱性离子液体结构式如下：
其中，R为-CH3、-OCH3或-CH2CH3，n为2、3、4；该碱性离子液体的PH值为11～14，优选为12～14。
本发明中，碱性离子液体的制备步骤为：摩尔比为1:2.0～1:2.2的R基咪唑与二卤代烷反应得到中间体双-(1-烷基-3-烷基-咪唑卤化物)，该中间体与碱金属氢氧化物摩尔比为1:1反应得到双阳离子咪唑类碱性离子液体。
本发明中，碱性离子液体制备的具体反应过程如下：
其中，R为-CH3、-OCH3或-CH2CH3，二卤代烷中的卤素X优选为Br、Cl， n为2、3、4。
本发明中，制备碱性离子液体第一步反应的温度为60～70℃，反应时间1-3h，洗涤、干燥得到中间体；第二步反应碱金属氢氧化物与中间体反应时需加入醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇，室温反应2～4h，滤液真空干燥8～12h，得到碱性离子液体。
本发明中，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种，优选氢氧化钠和/或氢氧化钾。
本发明中，Wittig反应时碱性离子液体与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛的摩尔比为1:10～1:200，优选1:100～1:195。
本发明中，Wittig反应时2,4-戊二烯十五碳磷酸盐和2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛的摩尔比为2.0:1～3.0:1，优选2.2:1～2.4:1。
本发明中，Wittig反应时的弱碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、氨水中的一种或多种，优选碳酸钠和/或碳酸钾；弱碱与2,4- 戊二烯十五碳磷酸盐的摩尔比为1:1～1.5:1，优选1.1:1～1.3:1。
本发明中，Wittig反应时离子液体用滴加的方式加入，滴加时间为10～50min，优选为15～30min，离子液体先与溶剂混合，浓度为0.05-1.5wt％。
本发明中，Wittig反应的温度-10～60℃，优选0～20℃，反应时间1～5h，优选3h。
本发明中，Wittig反应在无水、避光、氮气或氩气气氛条件下进行。
本发明中，Wittig反应是在溶剂条件下进行，溶剂包括甲苯、苯、甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或多种，优选甲醇和/或乙醇。用量与2,4-戊二烯十五碳磷酸盐质量比为1:1～5:1，优选为 2:1～3:1。
与已公开专利中报道的直接使用的强碱(如氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钠等) 相比，本发明使用碱性离子液体尽可能地提高了反应体系的碱性，从而可以使用弱碱(如碳酸钾、碳酸钠等)参与Wittig反应，在抑制副反应发生的同时促进反应正向进行至反应完全，从而提高反应收率；另外由于离子液体的存在，使得反应生成的反式β-胡萝卜素在溶剂中的溶解度降低，从而有利于顺式β-胡萝卜素向反式结构转化，可以直接得到合格的全反式结构的β-胡萝卜素。
本发明所述方法中，β-胡萝卜素几乎不溶于反应溶剂，反应生成的β-胡萝卜素含量高，并且在离子液体的作用下直接得到全反式β-胡萝卜素(纯度>96％，满足商品化全反式β-胡萝卜素要求)，副产物三苯基氧膦溶于醇类溶剂，可通过过滤实现快速分离。
本发明的积极效果在于：
(1)目标产品反式β-胡萝卜素具有大于94％的高选择性(总量含滤液中顺式结构产物的损失)；
(2)在本发明的优选条件下，目标产品反式β-胡萝卜素可以达到大于94％的高收率；
(3)合成步骤简单，无需顺式异构体异构化为反式异构体的异构化步骤。
附图说明
图1为反式β-胡萝卜素标品色谱图，图2为实施例1制备的反式β-胡萝卜素色谱图。
具体实施方法
下面的实施例将对本发明所提供的方法予以进一步的说明，但本发明不限于所列出的实施例，还应包括在本发明所要求的权利范围内其它任何公知的改变。
2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛，纯度>98％，山东西亚化学工业有限公司；其他试剂均为通用市售化学纯试剂。
液相色谱表征：安捷伦1260型液相色谱仪，色谱柱Sphersorb C18柱紫外可见分光检测器Hitachi L7420，色谱工作站数据处理系统Chomatopac C-RIA，固定相Zorbax-SIL。色谱条件：流动相为甲醇/乙腈＝9/1 (v/v)混合物，检测温度40℃，流速1mL/min，波长455nm。对产品组成进行定性、定量分析。
制备No.1离子液体。离子液体结构为：
将N-甲基咪唑0.82g(0.01mol)于三口瓶中预热至60℃，缓慢滴加4.13g(0.022mol)1,2-二溴乙烷，反应1h。反应结束后，用乙酸乙酯洗涤，旋转蒸发并真空干燥得到中间体双-(1-乙基-3-甲基-咪唑溴化物)3.34g，产率95％。
将氢氧化钠0.76g(0.0189mol)，甲醇50mL与上述中间体混合均匀，磁力搅拌下室温(25℃)反应2h，反应结束后过滤除NaBr，得到滤液并旋转蒸发，真空干燥12h，即得到2.14g pH值为13的No.1离子液体。
制备No.2离子液体。离子液体结构为：
将N-甲基咪唑0.82g(0.01mol)于三口瓶中预热至70℃，缓慢滴加4.75g(0.022mol)1,4-二溴丁烷，反应1h。反应结束后，用乙酸乙酯洗涤，旋转蒸发并真空干燥得到中间体双-(1-丁基-3-甲基-咪唑溴化物)3.67g，产率96％。
将氢氧化钠0.77g(0.0191mol)，乙醇50mL与上述中间体混合均匀，磁力搅拌下室温(25℃)反应2h，反应结束后过滤除NaBr，得到滤液并旋转蒸发，真空干燥12h，即得到2.46g pH值为11的No.2离子液体。
制备No.3离子液体。离子液体结构为：
将N-甲氧基咪唑0.98g(0.01mol)于三口瓶中预热至70℃，缓慢滴加4.13 g(0.022mol)1,2-二溴乙烷，反应1h。反应结束后，用乙酸乙酯洗涤，旋转蒸发并真空干燥得到中间体双-(1-乙基-3-甲氧基-咪唑溴化物)3.68g，产率96％。
将氢氧化钾1.08g(0.0191mol)，异丙醇50mL与上述中间体混合均匀，磁力搅拌下室温(25℃)反应2h，反应结束后过滤除NaBr，得到滤液并旋转蒸发，真空干燥12h，即得到2.47g pH值为13的No.3离子液体。
制备No.4离子液体。离子液体结构为：
将N-乙基咪唑0.96g(0.01mol)于三口瓶中预热至60℃，缓慢滴加2.18g(0.022mol)1,2-二氯乙烷，反应1h。反应结束后，用乙酸乙酯洗涤，旋转蒸发并真空干燥得到中间体双-(1-乙基-3-乙基-咪唑溴化物)3.61g，产率95％。
将氢氧化钠0.76g(0.190mol)，甲醇50mL与上述中间体混合均匀，磁力搅拌下室温(25℃)反应2h，反应结束后过滤除NaCl，得到滤液并旋转蒸发，真空干燥12h，即得到2.41gpH值为14的No.4离子液体。
制备2,4-戊二烯十五碳磷酸盐。结构式为：
将三苯基膦131.1g(0.5mol)、乙烯基紫罗兰醇110.1g(0.5mol)、甲醇500g 加入至三口瓶中，45℃搅拌溶解。向三口瓶内滴加盐酸52.2g(1.03mol，36wt％)，滴加时间控制在30～50min，滴加完毕后45℃保温反应1小时。
反应结束后，用真空泵在温度60℃下进行减压蒸馏除去三口瓶内甲醇溶剂，向三口瓶内加入300g乙酸乙酯，45℃搅拌1h后冷却至室温，结晶、过滤、干燥得到2,4-戊二烯十五碳磷酸盐240.5g，收率为96％，纯度>98％。
实施例1
将55.13g(0.11mol)的2,4-戊二烯十五碳磷酸盐、8.21g(0.05mol)的2,7- 二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛、12.8g(0.12mol)碳酸钠、150g无水甲醇，在氮气环境下搅拌溶解；
将0.11g(0.5mmol)No.1离子液体与10g甲醇混合，10℃下将离子液体的甲醇溶液滴加进反应体系中，滴加时间20min，滴加结束后在10℃继续反应3h；
反应结束后，过滤、水洗、干燥，得全反式β-胡萝卜素25.46g，收率为95％， HPLC测定含量为97％。
图1为反式β-胡萝卜素标品高效液相图谱(购买自浙江新和成药业)，图2 为本发明合成得到的反式β-胡萝卜素高效液相图谱。
根据HPLC-MC鉴定，图中保留时间15.2min为反式β-胡萝卜素的出峰，保留时间12.8min、15.6min为β-胡萝卜素顺式异构体出峰。从图1和图2可以看出，合成的β-胡萝卜素以反式结构为主，根据HPLC定量检测，其纯度达到96％以上。
实施例2
将55.13g(0.11mol)的2,4-戊二烯十五碳磷酸盐、8.21g(0.05mol)的2,7- 二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛、12.8g(0.12mol)碳酸钠、150g无水甲醇，在氮气环境下搅拌溶解；
将0.11g(0.5mmol)No.1离子液体与10g甲醇混合，-10℃下将离子液体的甲醇溶液滴加进反应体系中，滴加时间20min，滴加结束后在-10℃继续反应3h；
反应结束后，过滤、水洗、干燥，得全反式β-胡萝卜素23.3g，收率为87％， HPLC测定含量为97％。
实施例3
将55.13g(0.11mol)的2,4-戊二烯十五碳磷酸盐、8.21g(0.05mol)的2,7- 二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛、12.8g(0.12mol)碳酸钠、150g无水甲醇，在氮气环境下搅拌溶解；
将0.11g(0.5mmol)No.1离子液体与10g甲醇混合，60℃下将离子液体的甲醇溶液滴加进反应体系中，滴加时间20min，滴加结束后在60℃继续反应3h；
反应结束后，过滤、水洗、干燥，得全反式β-胡萝卜素21.98g，收率为82％， HPLC测定含量为97％。
实施例4
将55.13g(0.11mol)的2,4-戊二烯十五碳磷酸盐、8.21g(0.05mol)的2,7- 二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛、12.8g(0.12mol)碳酸钠、150g无水甲醇，在氮气环境下搅拌溶解；
将0.11g(0.5mmol)No.1离子液体与10g甲醇混合，10℃下将离子液体的甲醇溶液滴加进反应体系中，滴加时间50min，滴加结束后在10℃继续反应3h；
反应结束后，过滤、水洗、干燥，得全反式β-胡萝卜素24.7g，收率为92％， HPLC测定含量为97％。
实施例5
将55.13g(0.11mol)2,4-戊二烯十五碳磷酸盐、8.21g(0.05mol)2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛、17.47g(0.165mol)碳酸钠、150g无水乙醇，在氮气环境下搅拌溶解；
将0.11g(0.5mmol)No.1离子液体与10g甲醇混合，10℃下将离子液体的甲醇溶液滴加进反应体系中，滴加时间20min，滴加结束后在10℃继续反应 3h；
反应结束后，过滤、水洗、干燥，得全反式β-胡萝卜素25.46g，收率为95％， HPLC测定含量为97％。
实施例6
将75.18g(0.15mol)2,4-戊二烯十五碳磷酸盐、8.21g(0.05mol)2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛、17.47g(0.165mol)碳酸钠、150g无水甲醇，在氮气环境下搅拌溶解；
将0.11g(0.5mmol)No.1离子液体与10g甲醇混合，20℃下将离子液体的甲醇溶液滴加进反应体系中，滴加时间20min，滴加结束后在20℃继续反应 3h；
反应结束后，过滤、水洗、干燥，得全反式β-胡萝卜素25.73g，收率为96％， HPLC测定含量为97％。
实施例7
将55.13g(0.11mol)2,4-戊二烯十五碳磷酸盐、8.21g(0.05mol)2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛、12.8g(0.14mol)碳酸钠、150g无水甲醇，在氮气环境下搅拌溶解；
将0.057g(0.25mmol)No.1离子液体与10g甲醇混合，10℃下将离子液体的甲醇溶液滴加进反应体系中，滴加时间20min，滴加结束后在10℃继续反应3h；
反应结束后，过滤、水洗、干燥，得全反式β-胡萝卜素25.2g，收率为94％， HPLC测定含量为97％。
实施例8
将55.13g(0.11mol)2,4-戊二烯十五碳磷酸盐、8.21g(0.05mol)2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛、12.8g(0.12mol)碳酸钠、150g无水甲醇，在氮气环境下搅拌溶解；
将1.13g(5mmol)No.1离子液体与10g甲醇混合，20℃下将离子液体的甲醇溶液滴加进反应体系中，滴加时间20min，滴加结束后在20℃继续反应3 h；
反应结束后，过滤、水洗、干燥，得全反式β-胡萝卜素25.73g，收率为96％， HPLC测定含量为97％。
实施例9
将55.13g(0.11mol)2,4-戊二烯十五碳磷酸盐、8.21g(0.05mol)2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛、12.8g(0.12mol)碳酸钠、150g无水甲醇，在氮气环境下搅拌溶解；
将0.13g(0.5mmol)No.2离子液体与10g甲醇混合，10℃下将离子液体的甲醇溶液滴加进反应体系中，滴加时间20min，滴加结束后在10℃继续反应 3h；
反应结束后，过滤、水洗、干燥，得全反式β-胡萝卜素24.4g，收率为91％， HPLC测定含量为97％。
实施例10
将55.13g(0.11mol)2,4-戊二烯十五碳磷酸盐、8.21g(0.05mol)2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛、12.8g(0.12mol)碳酸钠、150g无水甲醇，在氮气环境下搅拌溶解；
将0.11g(0.5mmol)No.1离子液体与10g甲醇混合，10℃下将离子液体的甲醇溶液滴加进反应体系中，滴加时间20min，滴加结束后在10℃继续反应 1h；
反应结束后，过滤、水洗、干燥，得全反式β-胡萝卜素22.25g，收率为83％， HPLC测定含量为97％。
实施例11
将55.13g(0.11mol)2,4-戊二烯十五碳磷酸盐、8.21g(0.05mol)2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛、12.8g(0.12mol)碳酸钠、150g无水甲醇，在氮气环境下搅拌溶解；
将0.11g(0.5mmol)No.1离子液体与10g甲醇混合，10℃下将离子液体的甲醇溶液滴加进反应体系中，滴加时间20min，滴加结束后在10℃继续反应 5h；
反应结束后，过滤、水洗、干燥，得全反式β-胡萝卜素25.47g，收率为95％， HPLC测定含量为97％。

Claims (10)

1.一种全反式β-胡萝卜素的制备方法，该方法通过碱性离子液体提供强碱性环境，使2,4-戊二烯十五碳膦酸盐和2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛在弱碱作用下进行Wittig反应直接得到全反式β-胡萝卜素。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱性离子液体结构式如下：
其中，R为-CH3、-OCH3或-CH2CH3，n为2、3、4；该碱性离子液体的PH值为11～14，优选为12～14。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述碱性离子液体的制备步骤为：R基咪唑与二卤代烷反应得到中间体双-(1-烷基-3-烷基-咪唑卤化物)，该中间体与碱金属氢氧化物反应得到双阳离子咪唑类碱性离子液体。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，制备碱性离子液体的二卤代烷中，卤素优选为Br、Cl；碱金属氢氧化物为氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种，优选氢氧化钠和/或氢氧化钾。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，Wittig反应中碱性离子液体与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛的摩尔比为1:10～1:200，优选1:100～1:195。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，Wittig反应中2,4-戊二烯十五碳磷酸盐和2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛的摩尔比为2.0:1～3.0:1，优选2.2:1～2.4:1。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，Wittig反应中的弱碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、氨水中的一种或多种，优选碳酸钠和/或碳酸钾；弱碱与2,4-戊二烯十五碳磷酸盐的摩尔比为1:1～1.5:1，优选1.1:1～1.3:1。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，Wittig反应中碱性离子液体用滴加的方式加入，滴加时间为10～50min，优选为15～30min，优选碱性离子液体先与溶剂混合，浓度为0.05-1.5wt％。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，Wittig反应的温度-10～60℃，优选0～20℃，反应时间1～5h，优选3h。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，Wittig反应在无水、避光、氮气或氩气气氛条件下进行。
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