CN103030533A

CN103030533A - 一种合成双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的工艺方法

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Publication number: CN103030533A
Application number: CN2011102909176A
Authority: CN
Inventors: 宋绍兴; 崇东升; 邹增龙; 顾扬
Original assignee: Suzhou J & K Super Fine Materials Co Ltd
Current assignee: Suzhou J & K Super Fine Materials Co Ltd
Priority date: 2011-09-29
Filing date: 2011-09-29
Publication date: 2013-04-10
Anticipated expiration: 2031-09-29
Also published as: CN103030533B

Abstract

本发明涉及一种非水酸碱指示剂-双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的制备方法，包括：1-萘酚卤化试剂作用下生成4-卤-1-萘酚；经过和硅试剂或甲基化试剂或3，4-二氢-2H-吡喃的反应生成4位卤代1位保护的萘酚；4位卤代1位保护的萘酚3引发剂或热引发得到相应的格式试剂或在正丁基锂的作用下形成有机锂试剂；该格式试剂或有机锂试剂和苯甲酸甲酯(乙酯)的作用下形成有保护基的双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇；在脱保护基试剂的作用下得到双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇。该方法起始原料易得，反应步骤短，成本低，适合工业化生产。

Description

一种合成双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的工艺方法

技术领域

本发明属分析化学领域，特别是涉及一种非水酸碱指示剂-双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的制备方法。

背景技术：

双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇是一种酸碱指示剂其显色范围为：橙色(pH 8.5)-青绿色(pH 9.8)，广泛用于有机分析化学，在非水条件下应用于通用的检测显得尤为重要(Posgay-Kovacs，E；Pharmazie(1974)，29(4)，277-80)，又如Yoshida，Shigeru；Oda，Kayoko和Hirose，Shingo报道互补三色比色法用双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇做非水滴定显色剂(Yakugaku Zasshi(1982)，102(5)，440-6)；日本专利(JP 57048905A 19820320)和德国专利(DE 2953574A119810319)有报道用双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇为显色剂用于化妆品；特别重要的是应用于生化研究，如Vermeulen，Nicolaas Marthinus Johannes等人用双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇等非水显色剂为底物研究过氧化酶关联的免疫试验(W09006372A1)。

双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇

但是没有文献报道双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的合成方法。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是提供一种合成双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的制备工艺方法，本发明的制备工艺具有原料易得，反应步骤短，操作简单，成本低等优点；该方法得到的目标化合物纯品纯度在97％以上，总收率在60％以上。

本发明的反应方程式如下：

本发明的一种合成双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的方法，包括：

(1)1-萘酚溶解在乙腈或四氯化碳溶液中，在卤化试剂NCS或NBS或NIS的作用下进行萘酚4位上的卤化，反应完成后在体系中加入水，经过滤得到4-卤-1-萘酚的化合物2。粗品经石油醚或正己烷或正戊烷打浆，洗涤后可得针状纯品。

(2)4-卤-1-萘酚在碱性环境下为1位上的羟基加上保护基。所用保护试剂为TMSCl或TESCl或TBSCl，所用碱为咪唑；所用甲基保护试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷；所用催化剂为碱(如氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，DIPEA，吡啶等)；THP保护试剂为3，4-二氢-2H-吡喃，所用催化剂为硫酸或对甲基苯磺酸吡啶盐，反应溶剂为二氯甲烷。反应完成后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品经柱层析纯化，洗脱剂为石油醚或正己烷或正戊烷，得到4-卤代1-保护基-萘酚的化合物3。

(3)4位卤代1位保护的萘酚3在条件1)或2)条件下活化分别得到相应的格氏试剂或锂试剂。

1)以无水四氢呋喃或无水乙醚或2-甲基四氢呋喃为反应溶剂，加入镁屑、单质碘引发反应或热引发或使用如异丙基溴化镁，异丙基氯化镁，乙基溴化镁等其他格氏试剂引发反应，生成格氏试剂4，格氏试剂直接用于下一步反应。

2)以无水四氢呋喃或无水乙醚为反应溶剂，在-78℃-60℃的低温条件下加入正丁基锂的正己烷溶液，生成有机锂试剂4，此试剂直接用于下一步反应。

(4)将苯甲酸甲酯或苯甲酸乙酯的溶液直接滴加至(3)中获得的格氏试剂或有机锂试剂的溶液中。滴加完毕后，维持低温1小时，随后逐渐升温至室温，继续搅拌并过夜。反应完成后加入稀盐酸或氯化铵的水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到反应中间体5的粗品，无需纯化直接用于下一步反应。

(5)将第四步得到的粗产品，经脱保护基得到双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的粗品。粗品经石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂打浆，过滤，干燥后得到双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇6。

所述步骤(1)中的1-萘酚与卤化试剂如NCS或NBS或NIS的物质的量之比为1∶1.1∶1.15，溶剂为乙腈，反应温度范围为室温～40℃，加料方式为卤化试剂分批加入，反应时间为3-6小时，纯化方法为石油醚或正己烷或正戊烷打浆洗涤，干燥方式选用真空干燥。

所述步骤(2)中的4-卤-1-萘酚保护基为TMS，TES或TBS等硅烷保护基，或为甲基或为THP。

1)硅基保护试剂为TMSCl，TESCl或TBSCl，所用碱为咪唑，4-卤-1-萘酚与硅基保护试剂以及咪唑的物质的量之比为1∶1～3.5∶1.5～10.0，所用溶剂为经4A分子筛处理后干燥的DMF，反应温度为室温至50℃，并在反应过程中采用惰性气体保护。

2)甲基保护试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷，所用催化剂为碱如氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，DIPEA，吡啶，氢化钠，氢化钾，氨基钠等，4-卤-1-萘酚与甲基保护试剂以及碱的物质的量之比为1∶1～3.0∶2.0～10.0，反应温度为室温～40℃，并在反应过程中采用惰性气体保护如氩气、氮气等；

3)THP保护试剂为3，4-二氢-2H-吡喃，所用催化剂为硫酸或对甲基苯磺酸吡啶盐，用量为催化剂量；4-卤-1-萘酚与3，4-二氢-2H-吡喃的物质的量之比为1∶1～4.0，溶剂选用二氯甲烷。4位卤代1位保护的萘酚3粗品纯化方法为经柱层析，洗脱剂为石油醚或正己烷或正戊烷。

所述步骤(3)中的4-卤-1-保护基的萘酚3在条件1)或2)条件下活化分别得到相应的格氏试剂或有机锂试剂：

1)格氏试剂4：溶剂为无水四氢呋喃或无水乙醚或2-甲基四氢呋喃，单质碘引发或热引发或诸如异丙基溴化镁，异丙基氯化镁，乙基溴化镁等其他格氏试剂引发，4位卤代1位保护的萘酚3和镁屑的物质的量的比为1∶1.0～1.2，引发剂量为催化剂量，反应温度为0～40℃，反应过程中用惰性气体如氮气、氩气等保护，反应时间为0.5～3小时。

2)锂试剂4：溶剂为无水四氢呋喃或无水乙醚，反应温度为-78℃～-60℃，加料方式为正丁基锂的正己烷溶液加入底物溶液，底物3与正丁基锂的物质的量为1∶1.0～1.1，反应过程中用惰性气体如氮气、氩气等保护，反应时间为0.5～3小时。直接用于下步反应。

所述步骤(4)中的苯甲酸甲酯(乙酯)与第三步获得格氏试剂4或锂试剂4的物质的量之比为1∶2～3；加料方式为苯甲酸甲酯(乙酯)溶液的溶液直接滴加入制备好的4中；滴加完毕后，保温1小时，随后逐渐升温至室温，继续搅拌6～12小时；反应过程中用惰性气体如氮气、氩气等保护。反应完成后，液淬灭反应加入的为稀盐酸或氯化铵水溶。

所述步骤(5)中的脱保护基的方法为：

1)脱硅烷保护基：将第四步得到的粗产品5的四氢呋喃溶液，分批加入浓盐酸(12N)，反应温度控制在0～20℃；反应时间为5～8小时；后处理方法为30-50℃左右旋去体系中大部分THF，加水，用EA萃取。

2)脱甲基保护基：试剂为三溴化硼，与底物的物质的量之比为，加料反式为三溴化硼滴加入底物溶液，反应温度为-40～-35℃，反应时间为24～48小时

3)脱THP保护基：试剂为对甲苯磺酸，与底物的物质的量之比为2.0～1.5∶1；反应温度为室温～30℃；时间为0.5～2小时。

双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇粗品的纯化方法为：经石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂(体积比例为2∶1～6∶1)打浆，洗涤。干燥方式为真空干燥。

本发明制备的双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇广泛可用于分析化学领域，主要用于非水系滴定和生化试验。

本发明的第一步反应中间体2收率大于90％，纯度90％以上，外观为固体；第二步产物反应中间体3收率大于90％，纯度90％以上，外观为固体；第三、四、五步总收率大于60％，得到双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇产品纯度大于97％，外观为红棕色固体。

有益效果

(1)本发明的制备工艺具有原料易得，反应步骤短，操作简单，成本低等优点；

(2)该方法得到的目标化合物双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇纯度达到97％以上，总收率在60％以上。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限至本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动和修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

第一步反应：制备中间体4-溴萘酚2(X＝Br)

在氮气保护下，将1-萘酚(25g，173mmol，1eq)溶解于100mL乙腈中，搅拌澄清，控制体系温度不高于40℃，分批加入NBS(31g，174mmol，1eq)，约1小时加完，体系呈棕红色透明溶液，继续搅拌3小试，HPLC监控反应完全。直接向体系加入1000mL水，有大量灰色固体析出，然后用乙酸乙酯(150mL*2)萃取，有机相经水洗，饱和食盐水洗，干燥，减压浓缩得到灰白色固体。粗品用正己烷打浆洗涤后得到37g灰白色固体4-溴萘酚，产率96％，纯度94％。熔点128℃.

1H NMR(400MHz，DMS0-d6)：δ10.50(s，1H，0H)，8.19(dd，J＝8.2Hz，0.8Hz，1H)，8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(ddd，J＝8.4Hz，7.0Hz，1.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55(ddd，J＝8.3Hz，6.9Hz，1.3Hz，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H).

第二步反应：制备中间体1-溴-4-叔丁基二甲基硅氧基萘酚3(X＝Br，R1＝TBS)

氮气保护，将4-溴-1-萘酚(50g，242mmol，1eq)溶解于120mL干燥的DMF(分子筛处理)中，呈红色溶液，向体系加入咪唑(24g，353mmol，1.46eq)。同时体系用冷水浴降温至15-20℃，然后向体系滴加TBSCl(40g，266mol，1.1eq)的DMF溶液100mL，控制温度不超过50℃，加完搅拌2小时。TLC显示反应完完成后直接向体系加入1L水淬灭，然后用乙酸乙酯(300mL*3)萃取，干燥，旋干得到粗品，然后用柱层析纯化，洗脱剂为正己烷。得到75g白色晶体1-溴-4-叔丁基二甲基硅氧基萘酚3，产率92％，纯度：98％。

1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20～8.13(m，2H)，7.60～7.49(m，3H)，6.73(d，J＝8.2Hz，1H)，1.10(s，9H)，0.28(s，6H)

第三步、四步反应：制备中间体5(R1＝TBS，R2＝Li)

低温下将正丁基锂(108ml，2.4M，259.2mmol，1.15eq)缓慢滴加至500mL无水THF中，然后体系降温-78℃，缓慢滴加1-溴-4-叔丁基二甲基硅氧基萘酚3(75g，222.5mmol)的THF溶液500mL，刚滴加时体系有淡黄色固体生成，随着滴加体系逐渐呈淡黄色浆状溶液。加完继续保温搅拌3小时。底物转化完全后，开始向体系滴加苯甲酸甲酯(45.3g，333mmol，1.5eq)的THF溶液200mL，随着滴加体系逐渐溶解至清，呈淡黄色溶液。滴完继续搅拌2小试，然后逐渐升温至室温。反应完全后，不用后处理直接用于下一步反应。

第五步反应：制备双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇6

将第三步、四步反应所得反应液降温，直接向体系滴加500mL浓盐酸，搅拌5-8小时，随着盐酸的滴加体系由开始的黄色瞬间变绿，然后逐渐变成红棕色。然后30～50℃左右旋去体系中大部分THF，加水，用乙酸乙酯萃取，旋干得到红色固体，最后用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂打浆过滤即可得到29g红棕色固体双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇6，收率：67％，纯度97％；熔点：228-235℃。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.71(s，1H)，10.66(s，1H)，8.23～8.19(m，1H)，8.08～8.02(m，1H)，7.69～7.64(m，1H)，7.57～7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47～7.15(m，10H)，7.03～6.91(m，2H)，6.53～6.50(d，J＝10.4Hz，1H)，6.32～6.30(d，J＝10.0Hz，1H)。

Claims

1.一种合成双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的工艺方法，包括：

(1)1-萘酚溶解在乙腈或四氯化碳溶液中，在卤化试剂NCS或NBS或NIS的作用下进行萘酚4位上的卤化，反应完成后体系中加入水，经过滤得到4-卤-1-萘酚的固体2。初品经石油醚或正己烷或正戊烷打浆，洗涤后得到针状纯品。

(2)4-卤-1-萘酚在碱的作用下保护1位上的羟基。硅保护试剂为TMSCl，TESCl或TBSCl，所用碱为咪唑；甲基保护试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷，所用催化剂为碱如氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，DIPEA，吡啶等；THP保护试剂为3，4-二氢-2H-吡喃，所用催化剂为硫酸或对甲基苯磺酸吡啶盐，溶剂为二氯甲烷。反应完成后加水淬灭，用乙酸乙酯来萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩得到初品。初品经柱层析，洗涤剂为石油醚或正己烷或正戊烷，得到4位卤代1位保护的萘酚3。

(3)4位卤代1位保护的萘酚3在条件1)或2)条件下活化分别得到相应的格式试剂或锂试剂

1)在无水四氢呋喃或无水乙醚或2-甲基四氢呋喃为溶剂条件下，和镁屑在加单质碘引发或热引发或诸如异丙基溴化镁，异丙基氯化镁，乙基溴化镁等其他格式试剂引发，生成格式试剂4。直接用于下步反应。

2)在无水四氢呋喃或无水乙醚中，降温至-78℃～-60℃条件下加入正丁基锂的正己烷溶液，生成有机锂试剂4。直接用于下步反应。

(4)将苯甲酸甲酯(乙酯)的溶液直接滴加入第三步获得格式试剂或锂试剂的溶液，滴加完毕后，保温1小时，随后逐渐升温至室温，继续搅拌过夜反应完成后加入稀盐酸或氯化铵水溶液淬灭反应，随后用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体5的初品，无需纯化直接用于下一步反应。

(5)将第四步得到的初产品，经脱保护基得到双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的初品。初品经石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂打浆，过滤，干燥得到双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇6。

2.根据权利要求1所述的一种合成双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的工艺方法，其特征在于：所述步骤(1)中的1-萘酚与卤化试剂如NCS或NBS或NIS的物质的量之比为1∶1～1∶1.15，溶剂为乙腈，反应温度为室温～40℃，加料方式为卤化试剂分批加入，反应时间为3-6小时，纯化方法为石油醚或正己烷或正戊烷打浆洗涤，干燥方式为真空干燥。

3.根据权利要求1所述的一种合成双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的工艺方法，其特征在于：所述步骤(2)中的4-卤-1-萘酚保护基为TMS，TES或TBS等硅烷保护基，或为甲基或为THP。

1)硅基保护试剂为TMSCl，TESCl或TBSCl，所用碱为咪唑，4-卤-1-萘酚与硅基保护试剂以及咪唑的物质的量之比为1∶1～3.5∶1.5～10.0，所用溶剂为4A分子筛处理过的干燥DMF，反应温度为室温至50℃，并在反应过程中采用惰性气体保护如氩气、氮气等；

3)THP保护试剂为3，4-二氢-2H-吡喃，所用催化剂为硫酸或对甲基苯磺酸吡啶盐，用量为催化剂量；4-卤-1-萘酚与3，4-二氢-2H-吡喃的物质的量之比为1∶1～4.0，溶剂为二氯甲烷。4位卤代1位保护的萘酚3初品纯化方法为经柱层析，洗涤剂为石油醚或正己烷或正戊烷。

4.根据权利要求1所述的一种合成双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的工艺方法，其特征在于：所述步骤(3)中的4位卤代1位保护的萘酚3在条件1)或2)条件下活化分别得到相应的格式试剂或锂试剂：

1)格式试剂4：溶剂为无水四氢呋喃或无水乙醚或2-甲基四氢呋喃，单质碘引发或热引发或诸如异丙基溴化镁，异丙基氯化镁，乙基溴化镁等其他格式试剂引发，4位卤代1位保护的萘酚3和镁屑的物质的量的比为1∶1.0～1.2，引发剂量为催化剂量，反应温度为0～40℃，反应过程中用惰性气体如氮气、氩气等保护，反应时间为0.5～3小时。

5.根据权利要求1所述的一种合成双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的工艺方法，其特征在于：所述步骤(4)中的苯甲酸甲酯(乙酯)与第三步获得格式试剂4或锂试剂4的物质的量之比为1∶2～3；加料方式为苯甲酸甲酯(乙酯)溶液的溶液直接滴加入制备好的4中；滴加完毕后，保温1小时，随后逐渐升温至室温，继续搅拌6～12小时；反应过程中用惰性气体如氮气、氩气等保护。反应完成后，液淬灭反应加入的为稀盐酸或氯化铵水溶。

6.根据权利要求1所述的一种合成双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的工艺方法，其特征在于：所述步骤(5)中的脱保护基的方法为：

1)脱硅烷保护基：将第四步得到的初产品5的四氢呋喃溶液，分批加入浓盐酸(12N)，反应温度控制在0～20℃；反应时间为5～8小时；后处理方法为30-50℃左右旋去体系中大部分THF，加水，用EA萃取。

3)脱THP保护基：试剂为对甲苯磺酸，与底物的物质的量之比为2.0～1.5∶1；反应温度为室温～30℃；时间为0.5～2小时。双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇初品的纯化方法为：经石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂(体积比例为2∶1～6∶1)打浆，洗涤。干燥方式为真空干燥。