CN109776506A - 一种手性（-）-三尖杉碱的合成方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性（‑）‑三尖杉碱的合成方法及其中间体。本发明的合成方法包括如下步骤：在溶剂中，在路易斯酸的作用下，将化合物A进行如下所示的重排反应得到化合物B即可。本发明的合成方法以工业化原料呋喃为起始原料，通过10步得到手性的三尖杉碱，反应收率高，操作简便，有望应用于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性(-)-三尖杉碱的合成方法及其中间体。
背景技术
二十世纪60年代，Paudler等人从日本粗榧(Cephalotaxus drupacea)中分离出一类结构相似的生物碱，cephalotaxine是其中的主要成分。三尖杉碱是三尖杉碱酯的母体化合物，此类生物碱存在于三尖杉属的8种植物中。1969年，Powell通过X衍射最终确定了它的结构：三尖杉碱含有五个环，其中含有[4,4]-氮杂螺环并苯并环庚胺的独特结构体系。三尖杉碱的酯类衍生物对各类型白血病及恶性淋巴瘤有效，对急性粒细胞性白血病，急性单核细胞性白血病和急性早幼粒细胞性白血病的疗效较好，特别可用于白细胞数低的病例。其中homoharringtonine已于2012年被FDA批准用于成年慢性粒细胞性白血病的治疗，商品名为Synribo，由Teva公司生产。因此，三尖杉碱的合成研究始终能吸引科学家的兴趣。
关于三尖杉碱消旋体的合成研究发展的比较成熟，早在1972年Weinreb就以脯氨醇为起始原料，完成了三尖杉碱消旋体的合成(路线一)。
其后，关于三尖杉碱消旋体的合成主要是围绕着关键中间体Dolby-Weinreb烯胺展开(路线二)。
直到1995年，才由Mori报道了第一例三尖杉碱的手性全合成。他们以R-脯氨酸为起始原材料，利用其手性中心构建手性螺环结构；最后在PPA催化下进行Friedel-Crafts反应关环得到骨架结构(路线三)。其后，Nagasaka(1997)和Tietze(1999)采用了相同的合成策略，通过先构建手性螺环结构，最后关七元环，均完成了三尖杉碱的手性合成。
2006年，Gin采用了先构建七元环，最后构建五元环和手性中心的策略完成了三尖杉碱的手性合成。他们从手性纯的二羟基环戊烯酮(由糖合成)出发，引进β-烯丙基氯与环丙胺连接，通过【3,3】-重排构建出七元环，随后通过【2+3】偶极环加成构建五元环完成三尖杉碱手性骨架的构建(路线四)。
从上述合成路线可以看出，目前关于三尖杉碱消旋体的合成路线报道得很多，研究也比较成熟。而对其手性合成报道的路线则较少，需要多次上保护和脱保护，合成路线较长，原子经济性不高，目前市面上的三尖杉碱主要还是通过从三尖杉的枝叶中提取得到。因此，本领域亟需一种手性(-)-三尖杉碱的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的问题是为了克服现有的手性合成路线需要多次上保护和脱保护，合成路线较长，原子经济性不高，手性合成路线少导致需要从三尖杉的枝叶中提取得到等缺陷，而提供了一种手性(-)-三尖杉碱的合成方法。本发明的合成方法以工业化原料呋喃为起始原料，通过10步得到手性的三尖杉碱，反应收率高，操作简便，有望应用于工业生产。
本发明提供了一种如下所示的手性(-)-三尖杉碱的中间体化合物B的合成方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在路易斯酸的作用下，将化合物A进行如下所示的重排反应得到化合物B即可；
其中，R1为离去基团。
所述的离去基团可为本领域的常规离去基团，优选为卤素或磺酸酯基；所述的卤素优选为氯、溴或碘，更优选为氯；所述的磺酸酯基优选为甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，更优选甲磺酸酯基。
所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为芳烃类、醇类、酯类和醚类溶剂中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂优选为甲苯。所述的醇类溶剂优选为甲醇。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃和/或乙二醇二甲醚。所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物A的体积摩尔比为1L/mol～10L/mol，更优选为2L/mol～5L/mol，例如：4.95L/mol。
所述的路易斯酸可为本领域进行此类反应常用的路易斯酸，优选有机酸或金属盐类路易斯酸。所述的有机酸优选为联萘酚磷酸酯和/或对甲苯磺酸。所述的金属盐类路易斯酸可为强金属盐类路易斯酸或弱金属盐类路易斯酸；所述的强金属盐类路易斯酸优选三氟甲磺酸亚锡或三氟甲磺酸铜；所述的弱金属盐类路易斯酸优选为硫酸铜、对甲苯磺酸锌、三氟甲磺酸钇或三溴化铟。优选为三氟甲磺酸亚锡的乙二醇二甲醚溶液或联萘酚磷酸酯的甲醇溶液。所述的路易斯酸的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物A的摩尔比值为0.005～0.10，更优选为0.01～0.05，例如：0.02。
所述的重排反应的反应温度取决于所用的路易斯酸，当所用的路易斯酸为有机酸或强金属盐类路易斯酸时，所述的反应温度优选为室温，更优选为20℃～30℃。当所用的路易斯酸为弱金属盐类路易斯酸时，所述的反应温度优选为70℃～100℃，例如：80℃。
所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到化合物A消失时作为反应终点，例如，所述的重排反应的反应时间为5小时。
所述的反应还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，去除(例如减压蒸馏)溶剂，柱层析(例如硅胶柱层析)纯化得到化合物B。
所述的化合物B的合成方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物2与化合物3进行如下所示的反应得到化合物A即可；所述的反应在六甲基膦酰三胺的存在下进行，或者不在六甲基膦酰三胺的存在下进行；
其中，R1同前所述。
在化合物A的合成方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为芳烃类和/或醚类溶剂。所述的芳烃类溶剂优选为甲苯。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃和/或乙醚。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物A的体积摩尔比为1L/mol～10L/mol，更优选为2L/mol～5L/mol，例如：2.29L/mol。
在化合物A的合成方法中，所述的碱可为本领域进行此类反应的常规碱，优选为正丁基锂。所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物2的摩尔比值为2.05～2.5，更优选为2.05～2.2，例如：2.2。
在化合物A的合成方法中，所述的化合物3与化合物2的摩尔比值可为本领域进行此类反应的常规比值，本发明优选为1.05～1.25，例如：1.2。
在化合物A的合成方法中，所述的反应优选在六甲基膦酰三胺的存在下进行。所述的六甲基膦酰三胺的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物2的摩尔比值为1.0～1.5，例如：1.0。
在化合物A的合成方法中，当所述的反应在六甲基膦酰三胺的存在下进行时，优选的合成方法包括如下步骤：-78℃下，向化合物2的溶液中加入碱的溶液，然后在零度下搅拌，冷却至-78℃，依次加入六甲基膦酰三胺和化合物3的溶液，保持此温度进行所述的反应。所述的化合物2的溶液和化合物3的溶液中的溶剂为前面所述的溶剂。较佳地，在加入所述的六甲基膦酰三胺和化合物3的溶液之间，优选搅拌10-30分钟，例如15分钟。
在化合物A的合成方法中，所述的反应的反应温度优选为-78℃。
在化合物A的合成方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物2消失时作为反应终点，所述的反应时间优选2～4小时。
在化合物A的合成方法中，所述的反应还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，用水溶液淬灭反应，有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，水洗，干燥(例如：无水Na2SO4)，去除(例如减压蒸馏)溶剂，得到粗产物，柱层析纯化。
所述的化合物B的合成方法，还可进一步包括下述步骤：a)在溶剂中，将化合物1与碘化试剂进行碘代反应；b)在溶剂中，在碱的作用下，将a)中所得产物与(R)-叔丁基亚磺酰胺进行反应得到化合物2即可；
在化合物2的合成方法中，所述的步骤a)的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为酮类溶剂。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物1体积摩尔比为0.5L/mol～5L/mol，更优选为0.5L/mol～2L/mol，例如：1.0L/mol。
在化合物2的合成方法中，所述的碘化试剂可为本领域进行此类反应的常规碘化试剂，优选为碘化钠。所述的碘化试剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物1的摩尔比值为3～15，更优选为5～10，例如：5.0。
在化合物2的合成方法中，所述的步骤a)的温度优选为所述的溶剂的加热回流温度，例如，当所用的溶剂为丙酮时，回流温度为60～80℃。
在化合物2的合成方法中，所述的步骤a)的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物1消失时作为反应终点，所述的反应时间优选10～14小时。
在化合物2的合成方法中，步骤b)中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为酰胺类和/或吡咯烷酮类溶剂。所述的酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺。所述的吡咯烷酮类溶剂优选为N-甲基吡咯烷酮。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物1体积摩尔比为1L/mol～5L/mol，更优选为1L/mol～2L/mol，例如：1.4L/mol。
在化合物2的合成方法中，步骤b)中，所述的碱优选为碱金属的氢氧化物，例如，氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物1的摩尔比值为1.2～2.0，例如：1.5。
在化合物2的合成方法中，步骤b)中，所述的(R)-叔丁基亚磺酰胺与化合物1的摩尔比值可为本领域进行此类反应的常规比值，优选为1.0～1.5，例如：1.2。
在化合物2的合成方法中，步骤b)中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以步骤a)的产物消失时作为反应终点，所述的反应时间优选2～4小时。
在化合物2的合成方法中，步骤b)中，所述的反应还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，饱和氯化铵溶液淬灭反应，有机溶剂萃取，去除(例如减压蒸馏)溶剂，柱层析纯化。
本发明还提供了一种如下所示的手性(-)-三尖杉碱的中间体化合物E的合成方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将化合物D与二氧化硒进行如下所示的氧化反应得到化合物E即可；
其中，Ra、Rb和Rc各自独立地为C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、C6-C14的芳基或卤代的C1-C4的烷基。
所述的C1-C4的烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述的C1-C4的烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。所述的C6-C14的芳基优选苯基。所述的卤代的C1-C4的烷基优选氯代的C1-C4的烷基，更优选氯代甲基。
所述的优选为 更优选为
在化合物E的合成方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选有机溶剂和水的混合溶剂。所述的有机溶剂优选醚类、醇类和腈类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚和四氢呋喃中的一种或多种；所述的醇类溶剂优选甲醇；所述的腈类溶剂优选为乙腈。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物D的体积摩尔比为1L/mol～10L/mol，更优选为3L/mol～5L/mol，例如：4L/mol。
在化合物E的合成方法中，优选在有机酸的作用下进行。所述的酸可为本领域进行此类反应的常规酸，优选为苯硼酸、对甲苯磺酸和联萘酚磷酸酯中的一种或多种，更优选为苯硼酸。所述的酸的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物D的摩尔比值为1.0～2.0，例如：2.0。
在化合物E的合成方法中，所述的二氧化硒的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物D的摩尔比值为1.0～1.5，更优选为1.0～1.2，例如：1.20。
在化合物E的合成方法中，所述的反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为室温。
在化合物E的合成方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物D消失时作为反应终点，所述的反应时间优选2～4小时。
在化合物E的合成方法中，所述的反应还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，弱碱水溶液(例如：碳酸氢钠水溶液)淬灭反应，有机溶剂萃取，水洗，去除(例如减压蒸馏)溶剂，柱层析纯化得到化合物E。
所述的化合物E的合成方法，还可进一步包括下述步骤：溶剂中，在催化剂和碱的作用下，将化合物C与硅烷类试剂进行如下所示的反应得到化合物D即可；所述的催化剂为Karstedt催化剂、三三苯基膦氯铑或四三苯基膦铑氢；
其中，Ra、Rb和Rc均同前所述。
在化合物D的合成方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醚类和/或芳烃类溶剂。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的取代的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物C的体积摩尔比为0.5L/mol～5L/mol，更优选为1L/mol～2L/mol，例如：1.43L/mol。
在化合物D的合成方法中，所述的催化剂优选为Karstedt催化剂。所述催化剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物C的摩尔比值为0.0001～0.01，例如：0.01。
在化合物D的合成方法中，所述的碱可为本领域进行此类反应的常规碱，优选有机碱，更优选三乙胺。所述碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物C的摩尔比值为0.05～0.5，例如：0.1。
在化合物D的合成方法中，所述的硅烷类试剂可为本领域进行此类反应的常规硅烷类试剂，优选为三乙基硅烷和/或三乙氧基硅烷，更优选三乙基硅烷。所述的硅烷类试剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物C的摩尔比值为1.1～10.0，例如：10.0。
在化合物D的合成方法中，所述的反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为50～70℃，例如：50℃。
在化合物D的合成方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物C消失时作为反应终点，所述的反应时间优选10～15小时。
在化合物D的合成方法中，所述的反应还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，去除(例如减压蒸馏)溶剂，柱层析纯化得到化合物D。所述的柱层析纯化的方法和条件可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件。
所述的化合物E的合成方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，在酸的作用下，将化合物B脱去亚磺酰基，然后在碱的作用下进行反应得到化合物C即可；
其中，R1同上所述。
所述的化合物C的合成方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选醚类和/或芳烃类溶剂。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物B的体积摩尔比为0.5L/mol～10L/mol，更优选为1L/mol～5L/mol，例如：1.43L/mol。
所述的化合物C的合成方法中，所述的酸可为本领域常规的酸，优选对甲苯磺酸和/或氯化氢气体在有机溶剂中的溶液。所述的有机溶剂可为本领域的常规溶剂，优选醇类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。所述的醇类溶剂优选甲醇；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的酸的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物B的摩尔比值为5～10。
所述的化合物C的合成方法中，所述的碱可为本领域进行此类反应的常规碱，优选碱金属的氢氧化物，例如：氢氧化钠。所述的碱优选以水溶液的形式参与反应，更优选浓度为1～5M的水溶液，例如：4M。所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物B的摩尔比值为7～10。
所述的化合物C的合成方法中，优选的化合物C的合成方法包括如下步骤：-5℃～5℃下，向所述的化合物B和有机溶剂的溶液中加入所述的盐酸气的有机溶剂溶液，反应至化合物B消失，加入碱的水溶液进行反应得到化合物C即可。
所述的化合物C的合成方法中，当R1为Cl或Br时，优选包括如下步骤：将化合物B进行碘代反应，再进行后续的脱亚磺酰基和碱化反应。所述的碘代反应的方法和条件同前。
在化合物C的合成方法中，所述的反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为0℃。
在化合物C的合成方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物B消失时作为反应终点，所述的反应时间优选10～15小时。
在化合物C的合成方法中，所述的反应还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，有机溶剂(例如：二氯甲烷)萃取，水洗，去除(例如减压蒸馏)溶剂，柱层析得到化合物C。所述的柱层析的方法和条件可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件。
本发明还提供了一种手性(-)-三尖杉碱的合成方法，其包括如下步骤：(1)在酸的催化下，将化合物E与原甲酸三甲酯进行如下的反应得到产物甲基烯醇醚；(2)将步骤(1)中得到的产物与NaBH4反应得到手性(-)-三尖杉碱即可；其中，步骤(a)和(b)中所述的方法可参考Isono,N.；Mori,M.J.Org.Chem.1995,60,115；
本发明中，手性(-)-三尖杉碱的合成路线如下：
其中，R1、Ra、Rb和Rc均同前所述。
本发明还提供了一种手性(-)-三尖杉碱的中间体(化合物A、B、C、D或2)，其结构如下所示：
其中，R1、Ra、Rb和Rc均同前所述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中如果没有特别说明，所述的反应均在室温1个大气压下进行，所述的室温为10℃～30℃。
本发明中的Karstedt催化剂是1,3-二乙烯基-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷铂(0)(CAS:68478-92-2)。
本发明所用的化合物1可参照Silberstein,A.L.；Ramgren,S.D.；Garg,N.K.Org.Lett.2012,14,3796-3799制备，其它原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：工业化原料呋喃为起始原料，通过10步得到手性的三尖杉碱，反应收率高，操作简便，有望应用于工业生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下面实施例中，calcd.for是指计算值，found是指实际值；relative intensity是指相对强度。
实施例1.化合物1的制备
呋喃(5.0g，0.073mol)溶于73mL无水四氢呋喃中，降温至-20摄氏度，加入2.5M丁基锂(29.2mL，0.073mol)，反应2小时，加入1,3-溴氯丙烷(7.22mL，0.073mol)，自然升至室温，反应12小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，正己烷萃取水相3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，减压蒸馏77-80摄氏度(2mmHg),得到黄色油状物7.36g。产率达到70％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31(s,1H),6.29(d,J＝1.6Hz,1H),6.08–5.96(m,1H),3.56(t,J＝6.4Hz,2H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.12(dd,J＝13.7,7.2Hz,2H).MS(EI)m/z(relative intensity):144([M]+,18.81),81(100).
实施例2.化合物2的制备
将化合物1(5.0g，0.035mol)溶于35mL丙酮溶液中，加入碘化钠(26g，0.173mol)，回流12小时，旋去丙酮，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，旋干。将得到的油状物溶于50mL N-甲基吡咯烷酮中，加入(R)-叔丁基亚磺酰胺(5.1g，0.042mol)，加入氢氧化钾(2.9g，0.053mol)，室温下搅拌8小时，饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤三次，旋干。硅胶柱层析分离(EA/PE＝1:1–EA/PE/MeOH＝1:1:0.01)，得到黄色油状物6.51g，产率为81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(dt,J＝5.9,3.0Hz,1H),6.28(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),6.00(dd,J＝3.1,0.7Hz,1H),3.24(ddd,J＝14.2,8.4,3.3Hz,2H),3.17–3.06(m,1H),2.71(td,J＝7.3,1.8Hz,2H),1.91(ht,J＝13.8,7.0Hz,2H),1.21(s,9H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ154.94,140.96,110.09,105.20,55.51,44.91,29.30,25.08,22.52.MS(EI)m/z(relative intensity):229([M]+,0.26),57(100).HRMSm/z calcd.forC11H19O2NS:229.1137；found:229.1144.
化合物(3)的制备
实施例3.化合物(3-1)的制备
将3,4-亚甲二氧基苯乙醇(1.0g,6.0mmol)溶于10mL甲苯中，加入吡啶0.52g(6.6mmol,1.1eq.),搅拌下缓慢加入二氯亚砜0.79g(6.6mmol,1.1eq.),升温至60度，反应3小时，反应完全，旋干，柱层析(PE/EA＝10/1)，得到无色油状物1.03g，产率93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00–6.40(m,3H),5.93(s,2H),3.66(t,J＝7.4Hz,2H),2.97(t,J＝7.4Hz,2H).
将上述油状物溶于10mL DCM中，冷却至0度，加入1,1-二氯甲醚1.3g(11.3mmol,2.0eq.),搅拌15min,将四氯化钛0.72mL(6.8mmol,1.2eq.)溶于10mL DCM中，滴加到反应体系，0度下反应3小时，恢复到室温，反应过夜，冰水淬灭反应，过滤，分液，柱层析，得到白色固体0.88g,产率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),7.29(s,1H),6.78(s,1H),6.07(s,2H),3.73(t,J＝6.9Hz,2H),3.41(t,J＝6.9Hz,2H).
实施例4.化合物(3-2)的制备
将3,4-亚甲二氧基苯乙醇(1.0g,6.0mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺0.83g(7.2mmol,1.2eq.),冷却到0度，缓慢加入甲基磺酰氯0.73g(7.2mmol,1.2eq.),零度下反应3小时，恢复到室温，反应过夜，反应完全，旋干，柱层析(PR/EA＝10/1)，得到无色油状物1.32g，产率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88–6.62(m,3H),5.94(s,2H),4.36(t,J＝6.9Hz,2H),2.96(t,J＝6.9Hz,2H),2.90(s,3H).
将上述油状物溶于10mL DCM中，冷却至0度，加入1,1-二氯甲醚1.25g(10.8mmol,2.0eq.),搅拌15min,将四氯化钛0.70mL(6.5mmol,1.2eq.)溶于10mL DCM中，滴加到反应体系，0度下反应3小时，恢复到室温，反应过夜，冰水淬灭反应，过滤，分液，柱层析，得到白色固体0.82g,产率56％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),7.29(s,1H),6.78(s,1H),6.07(s,2H),4.50(t,J＝6.9Hz,2H),3.40(t,J＝6.9Hz,2H),2.91(s,3H).
实施例5.化合物(A-1)的制备
将化合物2(2.0g,8.72mmol)溶于20mL四氢呋喃中，冷却至-78度，加入7.7mL(2.2eq.)浓度为2.5M正丁基锂THF溶液，在-78度搅拌0.5小时，在零度下搅拌2小时，冷却至-78度，加入1.40mL(8.72mmol,1.0eq.)六甲基膦酰三胺，搅拌15分钟，将2.2g(10.5mmol,1.2eq.)醛溶于10mL四氢呋喃中，加入到反应体系。在-78度反应1小时，用饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相1次，无水硫酸钠干燥，旋干。中性氧化铝柱层析(EA/PE＝1:1–EA/PE/MeOH＝1:1:0.02–EA/MeOH＝1:0.02)，得到黄色油状物3.38g，产率88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J＝2.7Hz,1H),6.66(d,J＝1.9Hz,1H),6.02–5.75(m,5H),3.59–3.44(m,3H),3.25–3.06(m,3H),3.05–2.92(m,2H),2.67(p,J＝6.4Hz,2H),1.93–1.81(m,2H),1.18(d,J＝6.0Hz,8H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.01,154.99,154.77,154.46,147.09,147.06,146.77,146.74,133.04,128.76,109.77,109.73,108.12,107.68,107.60,106.06,106.04,101.08,66.28,66.19,55.70,55.64,45.37,45.03,44.44,35.73,29.16,25.45,25.22,22.56,22.55.MS(ESI)m/z:424.0[M-OH]+。.HRMS m/zcalcd.for C21H27O4NClS:424.1344；found:424.1354。
将化合物2(2.0g,8.72mmol)溶于20mL四氢呋喃中，冷却至-78度，加入7.7mL(2.2eq.)浓度为2.5M正丁基锂THF溶液，在-78度搅拌0.5小时，在零度下搅拌2小时，冷却至-78度，将2.2g(10.5mmol,1.2eq.)醛溶于10mL四氢呋喃中，加入到反应体系。在-78度反应1小时，用饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相1次，无水硫酸钠干燥，旋干。中性氧化铝柱层析(EA/PE＝1:1–EA/PE/MeOH＝1:1:0.02–EA/MeOH＝1:0.02)，得到黄色油状物1.92g，产率50％。
实施例6.化合物(B-1)的制备
使用Sn(OTf)2作为路易斯酸催化剂
将2.50g(5.66mmol)化合物A-1溶于28mL乙二醇二甲醚(未经处理)，加入47mg(0.113mmol,0.02eq.)三氟甲磺酸亚锡，搅拌5小时，反应完全，旋干，硅胶柱层析(PE/EA＝1：1)，得到淡黄色固体1.81g，产率为76％。[α]21 D 64.4o(c 1.03,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝5.9Hz,1H),6.75(s,1H),6.41(d,J＝5.6Hz,1H),6.20(s,1H),5.93(dd,J＝19.9,1.3Hz,2H),4.15(s,1H),3.83–3.74(m,2H),3.69(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),3.46(dt,J＝14.7,6.2Hz,1H),3.02–2.79(m,2H),2.00(dd,J＝12.0,6.2Hz,1H),1.72(ddd,J＝18.7,12.5,6.2Hz,3H),1.25(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.20,166.50,146.86,146.44,134.59,132.78,128.14,110.12,109.58,101.21,76.63,57.88,57.69,45.32,41.42,35.51,34.20,24.29,23.39.MS(EI)m/z(relativeintensity):423([M]+,5.96),136(100).HRMS m/z calcd.for C21H26O4NClS:423.1271；found:424.1268。
使用硫酸铜作为路易斯酸催化剂
将2.50g(5.66mmol)化合物A-1溶于28mL无水四氢呋喃中，加入0.45g(2.83mmol,0.5eq.)硫酸铜，加热到80度，搅拌5小时，反应完全，旋干，硅胶柱层析(PE/EA＝1：1)，得到淡黄色固体1.28g，产率为54％。
使用联萘酚磷酸酯作为路易斯酸催化剂
将0.61g(1.38mmol)化合物A-1溶于13mL甲醇中，加入120uL水，搅拌均匀后，加入23mg(0.066mmol)联萘酚磷酸酯,反应12h,点板监测，反应完全，旋干，柱层析(PE/EA＝1:1)，得到产物0.32g，产率为55％。
实施例7.化合物(B-2)的制备
将化合物2(2.0g,8.72mmol)溶于20mL四氢呋喃中，冷却至-78度，加入7.7mL(2.2eq.)浓度为2.5M正丁基锂THF溶液，在-78度搅拌0.5小时，在零度下搅拌2小时，冷却至-78度，加入1.40mL(8.72mmol,1.0eq.)六甲基膦酰三胺，搅拌15分钟，将2.9g(10.5mmol,1.2eq.)醛溶于10mL四氢呋喃中，加入到反应体系。在-78度反应1小时，用饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相1次，无水硫酸钠干燥，旋干。将得到的油状物直接用28mL乙二醇二甲醚(未经处理)溶解，加入47mg(0.113mmol,0.02eq.)三氟甲磺酸亚锡，搅拌5小时，反应完全，旋干，硅胶柱层析(PE/EA＝1：1)，得到无色油状物1.35g，总收率为32％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29–7.23(m,1H),6.71(s,1H),6.38(d,J＝5.6Hz,1H),6.19(s,1H),6.01–5.84(m,2H),4.43(dt,J＝11.0,5.6Hz,1H),4.36–4.25(m,1H),4.18–3.99(m,2H),3.73(t,J＝9.2Hz,1H),3.42(dt,J＝15.0,5.4Hz,1H),3.04–2.87(m,1H),2.81(s,3H),2.02–1.88(m,2H),1.72(ddd,J＝17.2,12.6,6.7Hz,2H),1.22(s,9H).MS(ESI)m/z:484.14[M+H]+。.HRMS m/z calcd.forC22H30NO7S2:484.1464；found:484.1462
实施例8.化合物(C)的制备
将1.58g(3.73mmol)化合物B-1溶于37mL无水丙酮中，加入5.6g(37.3mmol)碘化钠，回流12小时。冷却至室温，加入碳酸氢钠饱和溶液，二氯甲烷萃取3次，饱和食盐水洗涤一次，旋干。将得到的碘代物溶于20mL四氢呋喃中，冷却至0度，加入5当量TMSCl/H2O＝1:1制备的10mL HCl的四氢呋喃溶液，反应1小时，反应完全后，加入10当量4M氢氧化钠溶液碱化，DCM萃取3次，饱和氯化钠洗涤一次，旋干，硅胶柱层析(PE/EA/TEA＝1：1：0.01)，得到淡黄色油状化合物C 0.92g，产率87％。[α]24 D-11.8o(c 1.09,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝5.9Hz,1H),6.67(d,J＝24.1Hz,2H),6.44(d,J＝5.9Hz,1H),5.92(dd,J＝6.1,1.5Hz,2H),3.40(s,1H),3.18–3.04(m,1H),2.95(dd,J＝11.8,9.3Hz,1H),2.79(dd,J＝17.0,9.1Hz,1H),2.68–2.51(m,1H),2.53–2.34(m,2H),2.21–1.82(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.01,162.95,147.08,135.15,130.56,128.73,112.43,110.24,101.01,70.20,61.03,53.10,48.04,37.88,31.36,20.22.MS(EI)m/z(relative intensity):283([M]+,87.17),214(100).HRMS m/z calcd.for C17H17O3N:283.1208；found:283.1205。
对化合物B-2采用上述第二步的反应条件，得到环合产物C，产率为80％。
实施例9.化合物(D)的制备
将100mg(0.35mmol)化合物C溶于0.5mL甲苯溶液中，加入10当量三乙基硅氢，0.1当量三乙胺，0.01当量Karstedt催化剂的甲苯溶液，升温至50度，反应12小时。冷却至室温，旋去甲苯溶剂，柱层析(PE/EA＝1：1-PE/EA/TEA＝1：1：0.01)，得到淡黄色油状物133mg，产率为95％。[α]21 D-155.9o(c 1.03,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.59(d,J＝11.3Hz,2H),5.86(dd,J＝9.6,1.4Hz,2H),4.67–4.57(m,1H),3.68(s,1H),3.29–3.14(m,1H),3.08(dd,J＝15.0,7.6Hz,1H),3.03–2.89(m,1H),2.74–2.53(m,2H),2.39(ddd,J＝20.2,15.2,7.5Hz,2H),2.01–1.83(m,3H),1.81–1.66(m,2H),0.82(t,J＝7.9Hz,9H),0.60–0.42(m,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ152.09,146.16,145.70,132.05,130.41,112.18,109.31,100.54,99.74,66.08,62.28,53.37,49.64,43.86,31.14,30.73,19.75,6.45,4.62.MS(EI)m/z(relative intensity):399([M]+,73.8),228(100).HRMS m/z calcd.for C23H33O3NSi:399.2230；found:399.2238
将50mg(0.176mmol)化合物C溶于0.5mL甲苯溶液中，加入0.5mL三乙基硅氢，加入1.6mg(0.00176mmol)三三苯基膦氯化铑，升温至70度，反应12小时。冷却至室温，旋去甲苯溶剂，柱层析(PE/EA＝1：1-PE/EA/TEA＝1：1：0.01)，得到淡黄色油状物61mg，产率为86％。
化合物(E)的制备
实施例10.不加入有机酸
将化合物D(25mg，0.063mmol)溶于0.25mL二氧六环与水(9/1)的混合溶剂中，加入二氧化硒(8.3mg，0.076mmol)，反应7小时，体系中出现大量硒。加入碳酸氢钠淬灭反应，DCM萃取3次，饱和食盐水洗涤一次，旋干，柱层析(CHCl3/MeOH＝10:1)，得到化合物E 11.3mg，产率60％。
实施例11.加入对甲苯磺酸
将化合物D(25mg，0.063mmol)溶于0.25mL二氧六环与水(9/1)的混合溶剂中，加入对甲苯磺酸一水合物(12mg，0.063mmol)，加入二氧化硒(8.3mg，0.076mmol)，反应12小时，体系中出现大量硒。加入碳酸氢钠淬灭反应，DCM萃取3次，饱和食盐水洗涤一次，旋干，柱层析(CHCl3/MeOH＝10:1)，得到化合物E 12.7mg，产率68％。
实施例12.加入联萘酚磷酸酯
将化合物D(34mg，0.085mmol)溶于0.35mL二氧六环与水(9/1)的混合溶剂中，加入联萘酚磷酸酯(30mg，0.085mmol)，加入二氧化硒(11mg，0.102mmol)，反应12小时，体系中出现大量硒。加入碳酸氢钠淬灭反应，DCM萃取3次，饱和食盐水洗涤一次，旋干，柱层析(CHCl3/MeOH＝10:1)，得到化合物E 16.6mg，产率65％。
实施例13.加入苯硼酸
将化合物D(25mg，0.063mmol)溶于0.25mL二氧六环与水(9/1)的混合溶剂中，加入苯硼酸(15.4mg，0.126mmol)，加入二氧化硒(8.3mg，0.076mmol)，反应12小时，体系中出现大量硒。加入碳酸氢钠淬灭反应，DCM萃取3次，饱和食盐水洗涤一次，旋干，柱层析(CHCl3/MeOH＝10:1)，得到化合物E 14mg，产率75％。[α]23 D371.4o(c 0.62,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.67(s,1H),5.96(dd,J＝7.0,1.3Hz,2H),3.33(dd,J＝17.0,7.6Hz,2H),3.03–2.80(m,4H),2.63–2.47(m,2H),1.91–1.79(m,3H),1.67(t,J＝9.0Hz,1H).MS(ESI)m/z:300.1[M+H]+。
实施例14.根据文献由化合物E经过两步合成(-)-三尖杉碱
将化合物E(27.8mg，0.093mmol)溶于2mL二氯甲烷中，冷却至0度，加入(101μL，0.93mmol)，加入一水合对甲苯磺酸(35mg，0.186mmol)，自然升温至室温，反应7小时。加入碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应，DCM萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，旋干，柱层析(CHCl3/MeOH＝50:1-10:1)，得到黄色油状物12.2mg，产率42％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.70(s,1H),6.64(s,1H),6.40(s,1H),5.91(dd,J＝6.3,1.4Hz,2H),3.80(s,3H),3.53(s,1H),3.16–3.01(m,1H),2.92(dd,J＝20.3,10.3Hz,1H),2.69(dd,J＝17.0,8.5Hz,1H),2.52(dd,J＝10.8,3.7Hz,1H),2.44(dd,J＝9.5,3.9Hz,2H),2.16–1.82(m,4H).MS(ESI)m/z:314.1[M+H]+。
将上述产物(18.2mg，0.058mmol)溶于1.8mL甲醇溶液中，冷却至-78度，加入硼氢化钠(88mg，2.28mmol)，室温下反应1小时，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，DCM萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，旋干，得到无色油状物18.3mg，产率100％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.65(d,J＝12.4Hz,2H),5.89(q,J＝1.5Hz,2H),4.92(s,1H),4.75(d,J＝9.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.67(d,J＝9.4Hz,1H),3.41–3.27(m,1H),3.06(dd,J＝13.5,8.4Hz,1H),2.91(td,J＝11.6,7.1Hz,1H),2.58(dd,J＝19.5,11.0Hz,2H),2.35(dd,J＝14.4,6.9Hz,1H),2.01(dt,J＝19.2,7.0Hz,1H),1.92–1.80(m,1H),1.65-1.80(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.44,146.86,146.06,134.21,127.93,112.61,110.32,100.90,97.57,73.26,57.96,57.20,53.87,48.57,43.56,31.63,20.27.MS(ESI)m/z:316.1[M+H]+.
Claims (15)
1.一种如下所示的手性(-)-三尖杉碱的中间体化合物B的合成方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在路易斯酸的作用下，将化合物A进行如下所示的重排反应得到化合物B即可；
其中，R1为离去基团。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的离去基团为卤素或磺酸酯基；所述的卤素优选为氯、溴或碘，更优选为氯；所述的磺酸酯基优选为甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，更优选为甲磺酸酯基。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为芳烃类、醇类、酯类和醚类溶剂中的一种或多种；所述的芳烃类溶剂优选为甲苯；所述的醇类溶剂优选为甲醇；所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃和/或乙二醇二甲醚；所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯；
和/或，所述的溶剂与化合物A的体积摩尔比为1L/mol～10L/mol，优选为2L/mol～5L/mol；
和/或，所述的路易斯酸为有机酸或金属盐类路易斯酸；所述的有机酸优选为联萘酚磷酸酯和/或对甲苯磺酸；所述的金属盐类路易斯酸可为强金属盐类路易斯酸或弱金属盐类路易斯酸；所述的强金属盐类路易斯酸优选三氟甲磺酸亚锡或三氟甲磺酸铜；所述的弱金属盐类路易斯酸优选为硫酸铜、对甲苯磺酸锌、三氟甲磺酸钇或三溴化铟；优选为三氟甲磺酸亚锡的乙二醇二甲醚溶液或联萘酚磷酸酯的甲醇溶液；
和/或，所述的路易斯酸与化合物A的摩尔比值为0.005～0.10，优选为0.01～0.05；
和/或，所述的重排反应的反应温度取决于所用的路易斯酸，当所用的路易斯酸为有机酸或强金属盐类路易斯酸时，所述的反应温度为室温，优选为20℃～30℃；当所用的路易斯酸为弱金属盐类路易斯酸时，所述的反应温度为70℃～100℃。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于，所述的化合物B的合成方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物2与化合物3进行如下所示的反应得到化合物A即可；所述的反应在六甲基膦酰三胺的存在下进行，或者不在六甲基膦酰三胺的存在下进行；
其中，R1同权利要求1或2所述。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为芳烃类和/或醚类溶剂；所述的芳烃类溶剂优选为甲苯；所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃和/或乙醚；
和/或，所述的溶剂与化合物A的体积摩尔比为1L/mol～10L/mol，优选为2L/mol～5L/mol；
和/或，所述的碱为正丁基锂；
和/或，所述的碱与化合物2的摩尔比值为2.05～2.5，优选为2.05～2.2；
和/或，所述的化合物3与化合物2的摩尔比值为1.05～1.25；
和/或，所述的反应在六甲基膦酰三胺的存在下进行时，所述的六甲基膦酰三胺与化合物2的摩尔比值为1.0～1.5；
和/或，当所述的反应在六甲基膦酰三胺的存在下进行时，合成方法包括如下步骤：-78度下，向化合物2的溶液中加入碱的溶液，然后在零度下搅拌，冷却至-78度，依次加入六甲基膦酰三胺和化合物3的溶液，保持此温度进行所述的反应；所述的化合物2的溶液和化合物3的溶液中的溶剂为前面所述的溶剂；较佳地，在加入所述的六甲基膦酰三胺和化合物3的溶液之间，优选搅拌10-30分钟。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物B的合成方法，还进一步包括下述步骤：a)在溶剂中，将化合物1与碘化试剂进行碘代反应；b)在溶剂中，在碱的作用下，将a)中所得产物与(R)-叔丁基亚磺酰胺进行反应得到化合物2即可；
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤a)的溶剂为酮类溶剂，例如：丙酮；
和/或，步骤a)中所述的的溶剂与化合物1体积摩尔比为0.5L/mol～5L/mol，优选为0.5L/mol～2L/mol；
和/或，步骤a)中所述的碘化试剂为碘化钠；
和/或，步骤a)中所述的碘化试剂与化合物1的摩尔比值为3～15，优选为5～10；
和/或，步骤a)中所述碘代反应的温度为所述的溶剂的加热回流温度；
和/或，步骤b)中所述的溶剂为酰胺类和/或吡咯烷酮类溶剂；所述的酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；所述的吡咯烷酮类溶剂优选为N-甲基吡咯烷酮；
和/或，步骤b)中所述的溶剂与化合物1体积摩尔比为1L/mol～5L/mol，优选为1L/mol～2L/mol；
和/或，所述的碱为碱金属的氢氧化物，例如，氢氧化钠和/或氢氧化钾；
和/或，所述的碱与化合物1的摩尔比值为1.2～2.0；
和/或，所述的(R)-叔丁基亚磺酰胺与化合物1的摩尔比值为1.0～1.5。
8.一种如下所示的手性(-)-三尖杉碱的中间体化合物E的合成方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，将化合物D与二氧化硒进行如下所示的氧化反应得到化合物E即可；
其中，Ra、Rb和Rc各自独立地为C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、C6-C14的芳基或卤代的C1-C4的烷基。
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述的为 优选为
10.如权利要求8或9所述的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂；所述的有机溶剂优选醚类、醇类和腈类溶剂中的一种或多种；所述的醚类溶剂优选为1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚和四氢呋喃中的一种或多种；所述的醇类溶剂优选为甲醇；所述的腈类溶剂优选为乙腈；
和/或，所述的溶剂与化合物D的体积摩尔比为1L/mol～10L/mol，优选为3L/mol～5L/mol；
和/或，所述的反应优选在有机酸的作用下进行；所述的酸优选为苯硼酸、对甲苯磺酸和联萘酚磷酸酯中的一种或多种，更优选为苯硼酸；
和/或，所述的酸与化合物D的摩尔比值优选为1.0～2.0；
和/或，所述的二氧化硒与化合物D的摩尔比值为1.0～1.5，优选为1.0～1.2；
和/或，所述的反应的温度为室温。
11.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述的化合物E的合成方法，还可进一步包括下述步骤：溶剂中，在催化剂和碱的作用下，将化合物C与硅烷类试剂进行如下所示的反应得到化合物D即可；所述的催化剂为Karstedt催化剂、三三苯基膦氯铑或四三苯基膦铑氢；
其中，Ra、Rb和Rc均如权利要求8或9所述。
12.如权利要求11所述的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为醚类和/或芳烃类溶剂；所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃；所述的取代的芳烃类溶剂优选为甲苯；
和/或，所述的溶剂与化合物C的体积摩尔比为0.5L/mol～5L/mol，优选为1L/mol～2L/mol；
和/或，所述的催化剂优选为Karstedt催化剂；
和/或，所述的催化剂与化合物C的摩尔比值为0.0001～0.01；
和/或，所述的碱为有机碱；
和/或，所述碱与化合物C的摩尔比值为0.05～0.5；
和/或，所述的硅烷类试剂为三乙基硅烷和/或三乙氧基硅烷，优选为三乙基硅烷；
和/或，所述的硅烷类试剂与化合物C的摩尔比值为1.1～10.0；
和/或，所述的反应的温度为50～70℃。
13.如权利要求11所述的合成方法，其特征在于，所述的化合物E的合成方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，在酸的作用下，将化合物B脱去亚磺酰基，然后在碱的作用下进行反应得到化合物C即可；
其中，R1同权利要求1或2所述。
14.如权利要求13所述的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为醚类和/或芳烃类溶剂；所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃；所述的芳烃类溶剂优选为甲苯；
和/或，所述的溶剂与化合物B的体积摩尔比为0.5L/mol～10L/mol，优选为1L/mol～5L/mol；
和/或，所述的酸为对甲苯磺酸和/或氯化氢气体在有机溶剂中的溶液；所述的有机溶剂优选为醇类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；所述的醇类溶剂优选为甲醇；所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃；所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯；
和/或，所述的酸与化合物B的摩尔比值为5～10；
和/或，所述的碱为碱金属的氢氧化物；
和/或，所述的碱与化合物B的摩尔比值为7～10；
和/或，所述的碱以水溶液的形式参与反应，优选浓度为1～5M的水溶液；
和/或，所述的R1为Cl或Br时，包括如下步骤：将化合物B进行碘代反应，再进行后续的脱亚磺酰基和碱化反应；所述的碘代反应的方法和条件如权利要求7中步骤a)所述；
和/或，化合物C的合成方法包括如下步骤：-5℃～5℃下，向所述的化合物B和有机溶剂的溶液中加入所述的盐酸气的有机溶剂溶液，反应至化合物B消失，加入碱的水溶液进行反应得到化合物C即可。
15.一种手性(-)-三尖杉碱的中间体，其结构为如下所示的任一种：
其中，R1如权利要求1或2所述；Ra、Rb和Rc均如权利要求8或9所述。
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