CN105111229B - 一种硅噻菌胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，为解决目前合成硅噻菌胺存在合成工艺比较繁琐，生产过程中副产品很多，对环境的污染严重的问题，本发明提出了一种硅噻菌胺的合成方法，（1）在惰性气体保护下，以三甲基硅基乙炔为原料，在有机碱作用下与氯甲酸甲酯反应得到三甲基硅基丙炔酸甲酯；（2）三甲基硅基丙炔酸甲酯与烯丙基胺在催化剂作用下在溶剂中反应得到N‑烯丙基‑3‑（三甲硅基）丙炔酰胺；（3）N‑烯丙基‑3‑（三甲硅基）丙炔酰胺与3‑巯基‑2‑丁酮在碱催化剂作用下加热回流反应后脱水得到终产物硅噻菌胺。本方法所使用的原料廉价易得，路线简洁，收率较高，并且避免使用叔丁基亚硝酸与氯化亚砜等对环境污染严重的试剂。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体地说涉及一种农药硅噻菌胺（N-烯丙基-4,5-二甲基-2-（三甲基硅基）噻吩-3-甲酰胺）的高效合成工艺。
背景技术
小麦全蚀病（Gaeumammomyces gramini）是小麦的毁灭性病害之一，硅噻菌胺（Silthiopham）是美国孟山都公司于1999年正式上市的对小麦全蚀菌引起的小麦全蚀病有特效的种子处理剂。但是目前已知的硅噻菌胺合成方法，都有反应步骤多并涉及多种剧毒物的使用，总产率低，成本高等缺点。因而迫切需要发展一种高效低成本的硅噻菌胺合成方法。
美国专利US 5, 486, 621首次报道了硅噻菌胺的全合成，他们采用2-丁酮、氰基乙酸乙酯和硫磺一步反应得到2-氨基噻吩，然后通过重氮化反应和溴化反应得到2-溴代噻吩，利用丁基锂引入三甲基硅烷，然后在碱作用下脱乙酯成3-羧基化合物，利用草酰氯将3-羧基转化为酰氯，最后与烯丙基胺反应得到硅噻菌胺，该方法步骤繁琐，总收率比较低（约2%)，并且还涉及高毒性试剂叔丁基亚硝酸（t-BuONO）及氯化亚砜的使用, 对环境和健康造成了极大的压力。后经过不断优化与改进(WO 9962915)，使用3-巯基-2-丁酮和三甲基硅烷取代丙炔酰胺为原料一步（含简单的脱水步骤）得到最终的产品，收率较高，因此是一个非常有价值有特点的合成工艺，步骤非常少以及原子经济性高，但是关键中间体N-烯丙基-3-（三甲硅基）丙炔酰胺难以高收率地合成制备。最近Pharmacia公司开发了一种新型的合成工艺(Organic Process Research & Development 2002, 6, 357-366)，他们使用(-甲氧基丙烯酸甲酯和3-巯基-2-丁酮在碱作用下发生Michael-Aldol反应关环，再脱羟基和甲氧基得到噻吩化合物，然后在LiOH作用下先进行脱酯反应得到羧酸锂盐进而继续在LDA的脱质子作用下发生硅烷化反应得到2-三甲基硅烷化合物，最后再经过酰氯后与烯丙基胺反应可以较为顺利地得到最终的硅噻菌胺产品。毫无疑问，这种方法相对于第一种方法，合成工艺较为简单，总收率有所提高，而且避免了高毒性试剂（t-BuONO）的使用，但是一些致命的缺陷仍然存在，如合成工艺仍然比较繁琐，生产过程中副产品很多，氯化亚砜对环境的污染很严重，脱硅烷化等副反应难以克服等等。
发明内容
为解决目前合成硅噻菌胺存在合成工艺比较繁琐，生产过程中副产品很多，对环境的污染严重的问题，本发明提出了一种硅噻菌胺的合成方法，本方法所使用的原料廉价易得，路线简洁，收率较高，并且避免使用叔丁基亚硝酸（t-BuONO)与氯化亚砜等对环境污染严重的试剂。
本发明是通过以下技术方案实现的：一种硅噻菌胺（N-烯丙基-4,5-二甲基-2-（三甲基硅基）噻吩-3-甲酰胺）的合成方法，所述的制备方法为以下步骤：
（1）在惰性气体保护下，以三甲基硅基乙炔为原料，在有机碱作用下与氯甲酸甲酯反应得到三甲基硅基丙炔酸甲酯；
所述的有机碱选自烷基金属锂化物、胺基锂化物中一种，有机碱与三甲基硅基乙炔的摩尔比为1.0~1.5：1。作为优选，烷基金属锂化物选自丁基锂、甲基锂、苯基锂、叔丁基锂、二异丙基胺基锂中一种，更优选为丁基锂。
氯甲酸酯类与三甲基硅基乙炔的摩尔比为1.1~1.5：1。作为优选，氯甲酸酯选自氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯中一种。
作为优选，在惰性气体保护下，以三甲基硅基乙炔为原料，在-50 ~ -78℃下与有机碱在四氢呋喃中作用，再升至室温与氯甲酸酯类反应，氯化铵淬灭后用萃取、干燥并柱层析纯化得到得到三甲基硅基丙炔酸甲酯；
（2）三甲基硅基丙炔酸甲酯与烯丙基胺在催化剂作用下在溶剂中反应得到N-烯丙基-3-（三甲硅基）丙炔酰胺；
烯丙基胺与三甲基硅基丙炔酸甲酯的摩尔比为1~10：1。
催化剂选自1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯、四叔丁醇锆、钛酸四异丙酯、三异丙醇铝、三溴化铟、氯化锌中一种，优选为1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯，催化剂与三甲基硅基丙炔酸甲酯的摩尔为0.1~1：1。
作为优选，在惰性气体保护下三甲基硅基丙炔酸甲酯与烯丙基胺在催化剂作用下在溶剂中反应，温度为50~70℃，然后加热回流，冷却至常温，蒸馏水淬灭，乙酸乙酯萃取，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，再分出有机相，干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪浓缩，浓缩液用中性氧化铝柱层析分离得黄色油状液体N-烯丙基-3-（三甲硅基）丙炔酰胺。
（3）N-烯丙基-3-（三甲硅基）丙炔酰胺与3-巯基-2-丁酮在碱催化剂作用下加热回流反应后脱水得到终产物硅噻菌胺。
碱催化剂选自吗啡啉，甲醇钠，三乙胺，二异丙基乙基胺，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）中一种。碱催化剂与N-烯丙基-3-（三甲硅基）丙炔酰胺的摩尔比为0.1~1：1。优选碱催化剂为吗啡啉。
所述的N-烯丙基-3-（三甲硅基）丙炔酰胺与3-巯基-2-丁酮的摩尔比为1：1~5，优选摩尔比为1：3。
作为优选，将N-烯丙基-3-（三甲硅基）丙炔酰胺与3-巯基-2-丁酮溶解在溶剂中，在碱催化剂作用下加热回流反应，反应后的粗产物加入乙酸酐进一步脱水，经萃取干燥并浓缩所得粗产物用正己烷重结晶即得目标化合物。
上述步骤中所述的溶剂选自卤代烃，芳香烃，醇类、极性非质子溶剂中一种或几种，使用量为使溶质溶解的量。作为优选，溶剂为二乙氧基甲烷，
上述室温为23℃±3℃。惰性气体优选为氮气、氩气。
本发明从廉价的原料三甲基硅基乙炔出发，通过在n-BuLi作用下与氯甲酸甲酯反应转化为三甲基硅基丙炔酸甲酯，然后与烯丙基胺反应可以较高收率得到关键中间体三甲基硅基炔酰胺，最后将所得中间体与3-巯基-2-丁酮进行关环脱水即可得到终产物硅噻菌胺。反应方程式如下所示：
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本方法所使用的原料廉价易得，路线简洁，收率较高，并且避免使用叔丁基亚硝酸（t-BuONO)与氯化亚砜等对环境污染严重的试剂。
附图说明
图1为实施例1所得硅噻菌胺的1H NMR图谱；
图2为实施例1所得硅噻菌胺的13C NMR谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
（1）制备三甲基硅基丙炔酸甲酯的方法为：
在氮气保护下，将三甲基硅基乙炔 (4.0 mL, 28.6 mmol)加入干燥的THF (20mL)中，冷至-78℃，向体系中缓慢加入正丁基锂（18.0 mL, 28.6 mmol)，并在此温度下搅拌30分钟, 然后升至室温，并加入氯甲酸甲酯 (2.4 mL, 31.4 mmol)，接着搅拌反应2.5小时。将反应混合物倒入氯化铵溶液以淬灭反应，并加入乙醚萃取，有机相用水和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂（四氢呋喃和乙醚），所得粗产物用柱层析纯化（5%EtOAc/PE)，得到黄色油状产物三甲基硅基丙炔酸甲酯4.2 g，收率95.0%；
（2）制备N-烯丙基-3-（三甲硅基）丙炔酰胺
在氮气保护下，将30％mol催化剂1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（TBD，0.14g, 0.96mmol)加入到反应管中，然后加入3ml甲苯作为溶剂，再加入三甲基硅基丙炔酸甲酯（3.2mmol，0.5g)，升高温度到60℃，随后加入烯丙基胺1-2eq，反应加热回流15h左右，冷却至常温，然后加5ml蒸馏水淬灭，乙酸乙酯萃取（2×10ml),分出有机相，用饱和食盐水洗涤两次，分出有机相，无水Na2SO干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪浓缩，浓缩液用中性氧化铝柱层析分离得黄色油状液体N-烯丙基-3-（三甲硅基）丙炔酰胺0.34g，产率68.6％。
（3）制备终产物硅噻菌胺的方法为：
在氮气保护下，将3-巯基-2-丁酮(0.34g, 3.32mmol)和吗啡啉(0.14g,1.66mmol)加入到盛有二乙氧基甲烷(4 mL)的反应瓶中，加热到回流，再加入N-烯丙基-3-三甲基硅基丙炔酰胺(0.30g, 1.66mmol)，在氮气保护下加热回流过夜，再加入另一份3-巯基-2-丁酮(0.14 g, 1.34mmol)，继续加热回流4小时，反应体系冷却并减压除去溶剂, 残液用乙酸乙酯萃取（2×15ml)，分出有机相并用饱和食盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得粗产品，再向粗品中加入乙酸酐（0.4 mol, 0.32 mL)，然后加热到100℃，TLC跟踪，约2小时左右反应完全，冷至室温，加入饱和碳酸钠溶液5ml，然后乙酸乙酯萃取，水洗，盐洗，无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂，残余物用正己烷重结晶得到白色针状固体硅噻菌胺0.24g, 产率55.4%。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz), δ =5.89-5.94 (m, 1H), 5.68 (br, s, 1H), 5.27(d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.34(s, 3H). 2.16 (s, 3H), 0.31 (s, 9H). 13C-NMR (CDCl3, 100MHz), δ =167.0, 144.7,138.5, 134.6, 133.0, 132.3, 116.4, 41.6, 12.5, 11.9, -0.6。
所得硅噻菌胺的1H NMR图谱如1所示；13C NMR谱图如图2所示。
实施例2
（1）制备三甲基硅基丙炔酸乙酯
氮气保护下，将三甲基硅基乙炔 (5.6 mL, 40 mmol)加入干燥的THF中，冷至-65℃，向体系中缓慢加入叔丁基锂（32.62 mL, 52.0 mmol)，并在此温度下搅拌30分钟, 然后升至室温，并加入氯甲酸乙酯 (6.48g, 60 mmol)，接着搅拌反应2.5小时。将反应混合物倒入氯化铵溶液以淬灭反应，并加入乙醚萃取，有机相用水和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化（5% EtOAc/PE)，得到黄色油状产物三甲基硅基丙炔酸甲酯6.34 g，收率93.0%。
（2）制备N-烯丙基-3-（三甲硅基）丙炔酰胺
在氮气保护下，将30％mol催化剂钛酸四异丙酯（0.27 g, 0.96mmol)加入到反应管中，然后加入3ml甲苯作为溶剂，再加入三甲基硅基丙炔酸乙酯（3.2mmol，0.54 g)，升高温度到70℃，随后加入烯丙基胺1-2eq，反应加热回流15h左右，冷却至常温，然后加5ml蒸馏水淬灭，乙酸乙酯萃取（2×10ml), 分出有机相，用饱和食盐水洗涤两次，分出有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪浓缩，浓缩液用中性氧化铝柱层析分离得黄色油状液体N-烯丙基-3-（三甲硅基）丙炔酰胺0.26 g，产率52.6％。
（3）制备终产物硅噻菌胺
在氮气保护下，将3-巯基-2-丁酮(0.34g, 3.32mmol)和吗啡啉(0.14g,1.66mmol)加入到盛有甲苯(4 mL)的反应瓶中，加热到回流，再加入N-烯丙基-3-三甲基硅基丙炔酰胺(0.30g, 1.66mmol)，在氮气保护下加热回流过夜，再加入另一份3-巯基-2-丁酮(0.14 g, 1.34mmol)，继续加热回流4小时，反应体系冷却并减压除去溶剂,残液用乙酸乙酯萃取（2×15ml)，分出有机相并用饱和食盐水洗涤，有机相无水Na2SO干燥，过滤，浓缩得粗产品，再向粗品中加入乙酸酐（0.4mol, 0.32 mL)，然后加热到100℃，点板观察，约2小时左右反应完全，冷却，加入饱和碳酸钠溶液10ml，然后乙酸乙酯萃取，水洗，盐洗，无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂，残余物用正己烷重结晶得到白色针状固体硅噻菌胺0.22 g, 产率52.0%。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz), δ =5.89-5.94 (m, 1H), 5.68 (br, s, 1H), 5.27(d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.34(s, 3H). 2.16 (s, 3H), 0.31 (s, 9H). 13C-NMR (CDCl3, 100MHz), δ =167.0, 144.7,138.5, 134.6, 133.0, 132.3, 116.4, 41.6, 12.5, 11.9, -0.6。
实施例3
（1）制备三甲基硅基丙炔酸甲酯
氮气保护下，将三甲基硅基乙炔 (4.0 mL, 28.6 mmol)加入干燥的THF（20 mL)中，冷至-50℃，向体系中缓慢加入甲基锂（26.86 mL, 60 mmol)，并在此温度下搅拌30分钟, 然后升至室温，并加入氯甲酸甲酯 (2.03 mL, 37.2 mmol)，接着搅拌反应2.5小时。将反应混合物倒入氯化铵溶液以淬灭反应，并加入乙醚萃取，有机相用水和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化（5% EtOAc/PE)，得到黄色油状产物三甲基硅基丙炔酸甲酯4.1 g，收率93.0%。
（2）制备N-烯丙基-3-（三甲硅基）丙炔酰胺
在氮气保护下，将催化剂四叔丁醇锆（0.25g, 0.64mmol)加入到反应管中，然后加入3ml甲苯作为溶剂，再加入三甲基硅基丙炔酸甲酯（3.2mmol，0.5g)，升高温度到50℃，随后加入烯丙基胺1-2eq，反应加热回流15h左右，冷却至常温，然后加5ml蒸馏水淬灭，乙酸乙酯萃取（2×10ml),分出有机相，用饱和食盐水洗涤两次，分出有机相，无水Na2SO干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪浓缩，浓缩液用中性氧化铝柱层析分离得黄色油状液体N-烯丙基-3-（三甲硅基）丙炔酰胺0.28 g，产率58.0％。
（3）制备终产物硅噻菌胺
在氮气保护下，将3-巯基-2-丁酮(0.34g, 3.32mmol)和甲醇钠(90mg, 1.66mmol)加入到盛有二乙氧基甲烷(4 mL)的反应瓶中，加热到回流，再加入N-烯丙基-3-三甲基硅基丙炔酰胺(0.30g, 1.66mmol)，在氮气保护下加热回流过夜，再加入另一份3-巯基-2-丁酮(0.14g, 1.34mmol)，继续加热回流4小时，反应体系冷却并减压除去溶剂,残液用乙酸乙酯萃取（2×15ml)，分出有机相并用饱和食盐水洗涤，有机相无水Na2SO干燥，过滤，浓缩得粗产品，再向粗品中加入乙酸酐（0.4 mol, 0.32 mL)，然后加热到100℃，点板观察，约2小时左右反应完全，冷却，加入饱和碳酸钠溶液5ml，然后乙酸乙酯萃取，水洗，盐洗，无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂，残余物用正己烷重结晶得到白色针状固体硅噻菌胺0.2g, 产率48.4%。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz), δ =5.89-5.94 (m, 1H), 5.68 (br, s, 1H), 5.27(d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.34(s, 3H). 2.16 (s, 3H), 0.31 (s, 9H). 13C-NMR (CDCl3, 100MHz), δ =167.0, 144.7,138.5, 134.6, 133.0, 132.3, 116.4, 41.6, 12.5, 11.9, -0.6。
Claims (3)
1.一种硅噻菌胺的合成方法，其特征在于，所述的合成方法为以下步骤：
(1)在惰性气体保护下，以三甲基硅基乙炔为原料，在有机碱作用下与氯甲酸甲酯反应得到三甲基硅基丙炔酸甲酯；
(2)三甲基硅基丙炔酸甲酯与烯丙基胺在催化剂作用下在溶剂中反应得到N-烯丙基-3-(三甲硅基)丙炔酰胺；
(3)N-烯丙基-3-(三甲硅基)丙炔酰胺与3-巯基-2-丁酮在碱催化剂作用下加热回流反应后脱水得到终产物硅噻菌胺；
步骤(1)中氯甲酸甲酯与三甲基硅基乙炔的摩尔比为1.1～1.5:1；
步骤(1)在惰性气体保护下，以三甲基硅基乙炔为原料，在四氢呋喃中，-50℃～-78℃下与有机碱作用，再与氯甲酸甲酯在室温下反应，氯化铵淬灭后萃取、干燥并柱层析纯化得到三甲基硅基丙炔酸甲酯；
步骤(2)中烯丙基胺与三甲基硅基丙炔酸甲酯的摩尔比为1～10:1；
步骤(2)中催化剂选自1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯、四叔丁醇锆、钛酸四异丙酯、三异丙醇铝、三溴化铟、氯化锌中一种，催化剂与三甲基硅基丙炔酸甲酯的摩尔为0.1～1:1；
步骤(3)中所述的N-烯丙基-3-(三甲硅基)丙炔酰胺与3-巯基-2-丁酮的摩尔比为1:1～5；步骤(3)将N-烯丙基-3-(三甲硅基)丙炔酰胺与3-巯基-2-丁酮溶解在溶剂中，在碱催化剂作用下加热回流反应，反应后的粗产物加入乙酸酐进一步脱水，经萃取干燥并浓缩所得粗产物用正己烷重结晶即得目标化合物；溶剂选自卤代烃，芳香烃，醇类、极性非质子溶剂中一种或几种。
2.按照权利要求1所述的一种硅噻菌胺的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机碱选自烷基金属锂化物、胺基锂化物中一种，有机碱与三甲基硅基乙炔的摩尔比为1.0～1.5:1。
3.按照权利要求1所述的一种硅噻菌胺的合成方法，其特征在于，步骤(3)中碱催化剂选自吗啡啉，甲醇钠，三乙胺，二异丙基乙基胺，DBU中一种，碱催化剂与N-烯丙基-3-(三甲硅基)丙炔酰胺的摩尔比为0.1～1:1。
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