TWI788573B - 二芳基甲烷化合物之製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本發明係關於可作為抗糖尿病藥等之醫藥品原料藥的合成中間體的化合物(例如二芳基甲烷化合物)之製造方法。詳細係關於工業上便宜且有效率地製造可作為抗糖尿病藥等之醫藥品原料藥的合成中間體的化合物(例如二芳基甲烷化合物)之方法。
二芳基甲烷化合物為可作為抗糖尿病藥等之醫藥品原料藥的合成中間體的化合物(非專利文獻1作為參考)。作為抗糖尿病藥之一的卡納格列淨之製造方法方面,已知以下述合成路徑製造卡納格列淨(8)之方法(專利文獻1作為參考)。下述合成路徑中,二芳基甲烷化合物(4)係藉由二芳基酮化合物(3)的還原反應而合成。又,在專利文獻1,亦記載有藉由二芳基醇的還原反應,而製造二芳基甲烷化合物之方法。
關於上述二芳基酮化合物(3)或二芳基醇的還原反應,專利文獻1記載在BF3
・Et2
O、BF3
・THF、AlCl3
、ZnCl2
、FeCl3
等之路易士酸的存在下,使用烷基矽烷或烷基矽氧烷等之矽烷化合物之方法。又,專利文獻2記載在鈀等之金屬觸媒之共存下,與氫氣作用之方法、使用硼氫化鹽與氯化鋁或三氟甲磺酸之方法。進一步,專利文獻3中記載使用硼氫化鹼金屬與三氟乙酸或BF3
・Et2
O之製造方法。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]特表2012-505858號公報
[專利文獻2]特開2010-180143號公報
[專利文獻3]中國公開公報第105272960號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Cem. Rev, 2017, 117, 1687-1764
[發明所欲解決之課題]
然而,烷基矽烷或烷基矽氧烷等之矽烷化合物或三氟硼等之還原劑、三氟甲磺酸或三氟乙酸皆為高價,在工業上廉價地製造點上仍有問題。又,AlCl3
、ZnCl2
、FeCl3
等之路易士酸皆為難溶性且操作點上亦有問題。
因此,上述之方法在工業上大規模之製造尚有問題。
因此,本發明之目的在於提供工業上便宜且有效率地製造可作為抗糖尿病藥等之醫藥品原料藥的合成中間體的化合物(例如二芳基甲烷化合物)之方法。
[用以解決課題之手段]
本發明者們為了解決上述課題進行努力研究。對使二芳基酮化合物或二芳基醇還原之還原劑及促進還原反應之添加劑進行檢討之結果,發現藉由在鈦化合物的存在下,使用還原劑進行還原反應,有效率地進行反應。進而發現鈦化合物在工業上極廉價,且在上述反應系中為易溶性,反應中之操作亦容易,而完成本發明。
即、本發明包含以下的發明。
[1]一種下述式(1):
[式中,
R1
各自獨立,為鹵素原子、胺基、取代或未取代的碳數1~6的烷基、取代或未取代的碳數1~6的烷氧基、取代或未取代的碳數2~6的雜烷基、取代或未取代的碳數2~6的雜烷氧基、取代或未取代的碳數1~6的單烷基胺基、取代或未取代的碳數2~6的二烷基胺基、取代或未取代的脂肪族環基、取代或未取代的脂肪族環氧基、取代或未取代的脂肪族雜環基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基氧基、取代或未取代的碳數7~10的苯基烷基、及、取代或未取代的碳數7~10的苯基烷基氧基所選出的基,
n為0~5的整數,
Ar為取代或未取代的芳香族環基、及、取代或未取代的芳香族雜環基所選出的基。]
所表示之化合物(1)之製造方法,其特徵為包含下述步驟(a)及(b):
(a)準備下述式(2):
[式中,
R1
、Ar及n同前述,
X為-C(=O)-、-CH(-OH)-及-CH(-OR2
)-所選出的基,
R2
為取代或未取代的碳數1~6的烷基、及、取代或未取代的碳數7~10的苯基烷基所選出的基。]
所表示之化合物(2)之步驟;及
(b)將前述化合物(2)在鈦化合物的存在下,使用還原劑進行還原,製造前述化合物(1)的步驟。
[2]如[1]記載之製造方法,其中,前述步驟(b)所使用的前述鈦化合物為下述式(3):
[式中,
R3
為鹵素原子,
R4
為取代或未取代的碳數1~6的烷基,
r及s為符合r+s=3或4之0~4的整數。]
所表示之鈦鹽或其溶劑合物。
[3]如[1]或[2]記載之製造方法,其中,前述步驟(b)所使用的前述還原劑為硼氫化鹼金屬鹽。
[4]如[1]~[3]之任一記載之製造方法,其中,前述步驟(b)中,於溶劑添加前述鈦化合物及前述還原劑,使前述還原劑與前述鈦化合物在20~120℃進行反應,接著,於前述溶劑添加前述化合物(2)。
[5]如[1]~[4]之任一記載之製造方法,其中,前述化合物(2)為下述式(2-1):
[式中,R1
、Ar及n與前述同義。]
所表示之化合物(2-1),
且前述步驟(a)包含使下述式(4):
[式中,R1
及n同前述,Y為鹵素原子。]
所表示之化合物(4)與下述式(5):
[式中,Ar與前述同義。]
所表示之化合物(5)在鈦化合物的存在下進行反應,製造前述化合物(2-1)之步驟。
[6]如[5]記載之製造方法,其中,前述步驟(a)所使用的前述鈦化合物為前述式(3)所表示之鈦鹽或其溶劑合物。
[7]如[1]~[6]之任一記載之製造方法,其中,Ar為下述式(Ar-1)、(Ar-2)或(Ar-3):
[式中,
Ra
各自獨立,為鹵素原子、胺基、取代或未取代的碳數1~6的烷基、取代或未取代的碳數1~6的烷氧基、取代或未取代的碳數2~6的雜烷基、取代或未取代的碳數2~6的雜烷氧基、取代或未取代的碳數1~6的單烷基胺基、取代或未取代的碳數2~6的二烷基胺基、取代或未取代的脂肪族環基、取代或未取代的脂肪族環氧基、取代或未取代的脂肪族雜環基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基氧基、取代或未取代的碳數7~10的苯基烷基、及、取代或未取代的碳數7~10的苯基烷基氧基所選出的基,
p為0~5的整數。]
所表示之基。
[發明之效果]
根據本發明,藉由取代高價的試藥之三氟甲磺酸或三氟乙酸或操作難的氯化鋁等,而使用鈦化合物,可高產量、有效率地製造化合物(1)。進一步,鈦化合物在反應系中為易溶性,故反應後的操作亦簡便,工業上可有效率地製造化合物(2-1)。
[實施發明之最佳形態]
以下說明本發明。又,本說明書記載之實施形態中,能組合2種以上之實施形態時,本發明亦包含該組合。
≪用語說明≫
以下說明本說明書所使用的用語。以下說明除特別限定場合外,通用於本說明書。
鹵素原子
「鹵素原子」為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
取代或未取代的碳數1~6的烷基
「取代或未取代的碳數1~6的烷基」為碳數1~6的烷基或具有1以上之取代基的碳數1~6的烷基。
「碳數1~6的烷基」為碳數1~6之直鏈狀的烷基或碳數3~6的分支鏈狀的烷基。直鏈狀的烷基的碳數較佳為1~5、更佳為1~4、再較佳為1~3、再較佳為1或2。分支鏈狀的烷基的碳數較佳為3~5、更佳為3或4。碳數1~6的烷基,可舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基等。
具有1以上之取代基的碳數1~6的烷基中,1以上之取代基各自取代碳數1~6的烷基的氫原子。碳數1~6的烷基可具有的取代基的數較佳為1~3、更佳為1或2。取代基的數為2以上時,2以上之取代基可相同或相異。碳數1~6的烷基可具有的1以上之取代基,各自獨立,可選自鹵素原子。
取代或未取代的碳數1~6的烷氧基
「取代或未取代的碳數1~6的烷氧基」為碳數1~6的烷氧基或具有1以上之取代基的碳數1~6的烷氧基。
「碳數1~6的烷氧基」為碳數1~6的烷基-O-所表示之基。關於「碳數1~6的烷基」的上述說明亦適用於碳數1~6的烷氧基所含有的碳數1~6的烷基。
具有1以上之取代基的碳數1~6的烷氧基中,1以上之取代基各自碳數1~6的烷氧基的氫原子進行取代。碳數1~6的烷氧基可具有的取代基的數較佳為1~3、更佳為1或2。取代基的數為2以上時,2以上之取代基可相同或相異。碳數1~6的烷氧基可具有的1以上之取代基,各自獨立,可由鹵素原子中選擇。
取代或未取代的碳數2~6的雜烷基
「取代或未取代的碳數2~6的雜烷基」為碳數2~6的雜烷基或具有1以上之取代基的碳數2~6的雜烷基。
「碳數2~6的雜烷基」為碳數2~6之直鏈狀的雜烷基或碳數3~6的分支鏈狀的雜烷基。「雜烷基」係指碳原子間具有氧原子(-O-)的烷基。氧原子數較佳為1或2、更佳為1。直鏈狀的雜烷基的碳數較佳為2~5、更佳為2~4、再較佳為2或3。分支鏈狀的烷基的碳數較佳為3~5、更佳為3或4。碳數2~6的雜烷基,可舉例如-CH2
-O-CH3
、-CH2
-CH2
-O-CH3
、-CH2
-CH2
-CH2
-O-CH3
、-CH(-CH3
)-CH2
-O-CH3
、-CH2
-O-CH2
-CH3
、-CH2
-CH2
-O-CH2
-CH3
、 -CH2
-CH2
-CH2
-O-CH2
-CH3
、-CH(-CH3
)-CH2
-O-CH2
-CH3
、 -CH2
-O-CH2
-CH2
-CH3
、-CH2
-CH2
-O-CH2
-CH2
-CH3
、-CH2
-CH2
-CH2
-O-CH2
-CH2
-CH3
、-CH(-CH3
)-CH2
-O-CH2
-CH2
-CH3
、-CH2
-O-CH(-CH3
)-CH3
、-CH2
-CH2
-O-CH(-CH3
)-CH3
、-CH2
-CH2
-CH2
-O-CH(-CH3
)-CH3
、-CH(-CH3
)-CH2
-O-CH(-CH3
)-CH3
等。
具有1以上之取代基的碳數2~6的雜烷基中,1以上之取代基各自與碳數2~6的雜烷基的氫原子交換。碳數2~6的雜烷基可具有的取代基的數較佳為1~3、更佳為1或2。取代基的數為2以上時,2以上之取代基可相同或相異。碳數2~6的雜烷基可具有的1以上之取代基,各自獨立,可由鹵素原子中選擇。
取代或未取代的碳數2~6的雜烷氧基
「取代或未取代的碳數2~6的雜烷氧基」為碳數2~6的雜烷氧基或具有1以上之取代基的碳數2~6的雜烷氧基。
「碳數2~6的雜烷氧基」為碳數2~6的雜烷基-O-所表示之基。關於「碳數2~6的雜烷基」的上述說明亦適用於碳數2~6的雜烷氧基所含有的碳數2~6的雜烷基。
具有1以上之取代基的碳數2~6的雜烷氧基中,1以上之取代基各自與碳數2~6的雜烷氧基的氫原子交換。碳數2~6的雜烷氧基可具有的取代基的數較佳為1~3、更佳為1或2。取代基的數為2以上時,2以上之取代基可相同或相異。碳數2~6的雜烷氧基可具有的1以上之取代基,各自獨立,可由鹵素原子中選擇。
取代或未取代的碳數1~6的單烷基胺基
「取代或未取代的碳數1~6的單烷基胺基」為碳數1~6的單烷基胺基或具有1以上之取代基的碳數1~6的單烷基胺基。
「碳數1~6的單烷基胺基」為式:-NH(-Q1
) [式中,Q1
為碳數1~6的烷基。]所表示。關於「碳數1~6的烷基」的上述說明亦適用於碳數1~6的單烷基胺基所含有的碳數1~6的烷基。
具有1以上之取代基的碳數1~6的單烷基胺基中,1以上之取代基各自與碳數1~6的單烷基胺基的氫原子進行取代。碳數1~6的單烷基胺基可具有的取代基的數較佳為1~3、更佳為1或2。取代基的數為2以上時,2以上之取代基可相同或相異。碳數1~6的單烷基胺基可具有的1以上之取代基,各自獨立,可由鹵素原子中選擇。
取代或未取代的碳數2~6的二烷基胺基
「取代或未取代的碳數2~6的二烷基胺基」為碳數2~6的二烷基胺基或具有1以上之取代基的碳數2~6的二烷基胺基。
「碳數2~6的二烷基胺基」為式:-N(-Q2
)(-Q3
) [式中,Q2
及Q3
各自獨立,為碳數1~3之直鏈狀或分支鏈狀的烷基。]所表示。二烷基胺基的碳數較佳為2~5、更佳為2~4、再較佳為2或3。Q2
及Q3
各自獨立,以碳數1~3之直鏈狀的烷基為佳、甲基或乙基更佳。
具有1以上之取代基的碳數2~6的二烷基胺基中,1以上之取代基各自與碳數2~6的二烷基胺基的氫原子進行取代。碳數2~6的二烷基胺基可具有的取代基的數較佳為1~3、更佳為1或2。取代基的數為2以上時,2以上之取代基可相同或相異。碳數2~6的二烷基胺基可具有的1以上之取代基,各自獨立,可由鹵素原子中選擇。
取代或未取代的脂肪族環基
「取代或未取代的脂肪族環基」為脂肪族環基或具有1以上之取代基的脂肪族環基。
「脂肪族環基」為藉由從單環式的脂肪族烴環除去氫原子而生成的官能基。脂肪族環基較佳為碳數3~10的環烷基、更佳為碳數3~8的環烷基、再較佳為碳數3~6的環烷基。碳數3~10的環烷基,可舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
具有1以上之取代基的脂肪族環基中,1以上之取代基,各自與脂肪族環基的氫原子進行取代。脂肪族環基可具有的取代基的數較佳為1~3、更佳為1或2。取代基的數為2以上時,2以上之取代基可相同或相異。脂肪族環基可具有的1以上之取代基,各自獨立,可由鹵素原子中選擇。
取代或未取代的脂肪族環氧基
「取代或未取代的脂肪族環氧基」為脂肪族環氧基或具有1以上之取代基的脂肪族環氧基。
「脂肪族環氧基」為脂肪族環基-O-所表示之基。關於「脂肪族環基」的上述說明亦適用於脂肪族環氧基所含有的脂肪族環基。
具有1以上之取代基的脂肪族環氧基中,1以上之取代基,各自與脂肪族環氧基的氫原子進行取代。脂肪族環氧基可具有的取代基的數較佳為1~3、更佳為1或2。取代基的數為2以上時,2以上之取代基可相同或相異。脂肪族環氧基可具有的1以上之取代基,各自獨立,可由鹵素原子中選擇。
取代或未取代的脂肪族雜環基
「取代或未取代的脂肪族雜環基」為脂肪族雜環基或具有1以上之取代基的脂肪族雜環基。
「脂肪族雜環基」為藉由從作為環構成原子,除碳原子外含有由氧原子、硫原子及氮原子所構成的群中獨立選出的1個以上之雜原子的單環式的脂肪族雜環(非芳香族雜環)除去氫原子而生成之官能基。
脂肪族雜環基所含有的雜原子數,通常為1~4個、較佳為1~3個、更佳為1或2個。脂肪族雜環基的員數,通常為3~8員、較佳為4~8員、更佳為5~7員、再較佳為5或6員。脂肪族雜環基中環構成碳原子數,因應脂肪族雜環基的雜原子數及員數而適宜決定。
脂肪族雜環基,例如為飽和脂肪族雜環基。飽和脂肪族雜環基為僅由飽和鍵形成環的脂肪族雜環基。飽和脂肪族雜環基,可舉例如含1~2個氧原子者、含1~2個硫原子者、含1~2個氧原子與1~2個硫原子者、含1~4個氮原子者、含1~3個氮原子與1~2個硫原子及/或1~2個氧原子者等。飽和脂肪族雜環基中,構成環的2個碳原子可以伸烷基進行交聯。飽和脂肪族雜環基中,構成環的碳原子中鄰接之2個碳原子可形成雙鍵。飽和脂肪族雜環基中,鍵結於相同碳原子的2個氫原子可被側氧基取代。飽和脂肪族雜環基可具有的側氧基數,較佳為1或2個。飽和脂肪族雜環基含硫原子時,飽和脂肪族雜環基可為二氧化物體。
脂肪族雜環基,可舉例如氮丙啶基、環氧乙基、硫雜丙環基、吖丁啶基、氧雜環丁基、硫化三亞甲基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氫異噻唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫噠嗪基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基(環上的硫原子可被氧化)、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、吖庚因基(azepinyl)、氧雜環丁烷基、Azokanyl、Diazokanyl等之3~8員的脂肪族雜環基。
脂肪族雜環基較佳為四氫呋喃基。
具有1以上之取代基的脂肪族雜環基中,1以上之取代基,各自與脂肪族雜環基的氫原子進行取代。脂肪族雜環基可具有的取代基的數較佳為1~3、更佳為1或2。取代基的數為2以上時,2以上之取代基可相同或相異。脂肪族雜環基可具有的1以上之取代基,各自獨立,可由鹵素原子中選擇。
取代或未取代的脂肪族雜環氧基
「取代或未取代的脂肪族雜環氧基」為脂肪族雜環氧基或具有1以上之取代基的脂肪族雜環氧基。
「脂肪族雜環氧基」為脂肪族雜環基-O-所表示之基。關於「脂肪族雜環基」的上述說明亦適用於脂肪族雜環氧基所含有的脂肪族雜環基。
脂肪族雜環氧基較佳為四氫呋喃基氧基。
具有1以上之取代基的脂肪族雜環氧基中,1以上之取代基,各自與脂肪族雜環氧基的氫原子進行取代。脂肪族雜環氧基可具有的取代基的數較佳為1~3、更佳為1或2。取代基的數為2以上時,2以上之取代基可相同或相異。脂肪族雜環氧基可具有的1以上之取代基,各自獨立,可由鹵素原子中選擇。
取代或未取代的苯基
「取代或未取代的苯基」為苯基或具有1以上之取代基的苯基。
具有1以上之取代基的苯基中,1以上之取代基,各自與苯基的氫原子進行取代。苯基可具有的取代基數,較佳為1~4、更佳為1~3、再較佳為1或2。取代基的數為2以上時,2以上之取代基可相同或相異。苯基可具有的1以上之取代基,各自獨立,可由後述取代基群α選擇。1以上之取代基選自含有碳原子的基時,具有1以上之取代基的苯基中之合計碳數,較佳為10以下、更佳為9以下、再較佳為8以下、再較佳為7以下。
取代或未取代的苯基氧基
「取代或未取代的苯基氧基」為苯基氧基或具有1以上之取代基的苯基氧基。
「苯基氧基」為苯基-O-所表示之基。
具有1以上之取代基的苯基氧基中,1以上之取代基,各自與苯基氧基的氫原子進行取代。苯基氧基可具有的取代基數,較佳為1~4、更佳為1~3、再較佳為1或2。取代基的數為2以上時,2以上之取代基可相同或相異。苯基氧基可具有的1以上之取代基,各自獨立,可由後述取代基群α選擇。1以上之取代基選自含有碳原子的基時,具有1以上之取代基的苯基氧基中之合計碳數,較佳為12以下、更佳為10以下、再較佳為8以下。
取代或未取代的碳數7~10的苯基烷基
「取代或未取代的碳數7~10的苯基烷基」為碳數7~10的苯基烷基或具有1以上之取代基的碳數7~10的苯基烷基。
「碳數7~10的苯基烷基」為苯基-碳數1~4的伸烷基所表示之基。「碳數1~4的伸烷基」為碳數1~4之直鏈狀的伸烷基或碳數3~4的分支鏈狀的伸烷基。碳數1~4的伸烷基較佳為碳數1~4之直鏈狀的伸烷基。直鏈狀的伸烷基的碳數較佳為1~3、更佳為1或2。
具有1以上之取代基的碳數7~10的苯基烷基中,1以上之取代基,各自與苯基烷基的氫原子進行取代。被取代的氫原子可為苯環上的氫原子,亦可為伸烷基部分的氫原子,但以苯環上的氫原子為佳。苯基烷基在伸烷基部分可具有的取代基數,較佳為1~3、更佳為1或2,苯基烷基在苯環上可具有的取代基數,較佳為1~4、更佳為1~3、再較佳為1或2。取代基的數為2以上時,2以上之取代基可相同或相異。苯基烷基可具有的1以上之取代基,各自獨立,可由後述取代基群α選擇。1以上之取代基選自含有碳原子的基時,具有1以上之取代基的苯基烷基中之合計碳數,較佳為16以下、更佳為14以下、再較佳為12以下。
取代或未取代的碳數7~10的苯基烷基氧基
「取代或未取代的碳數7~10的苯基烷基氧基」為碳數7~10的苯基烷基氧基或具有1以上之取代基的碳數7~10的苯基烷基氧基。
「碳數7~10的苯基烷基氧基」為碳數7~10的苯基烷基-O-所表示之基。關於「碳數7~10的苯基烷基」的上述說明亦可適用於碳數7~10的苯基烷基氧基所含有的碳數7~10的苯基烷基。
具有1以上之取代基的碳數7~10的苯基烷基氧基中,1以上之取代基,各自與苯基烷基氧基的氫原子進行取代。被取代的氫原子可為苯環上的氫原子,亦可為伸烷基部分的氫原子,但以苯環上的氫原子為佳。苯基烷基氧基在伸烷基部分可具有的取代基數,較佳為1~3、更佳為1或2,苯基烷基氧基在苯環上可具有的取代基數,較佳為1~4、更佳為1~3、再較佳為1或2。取代基的數為2以上時,2以上之取代基可相同或相異。苯基烷基氧基可具有的1以上之取代基,各自獨立,可由後述取代基群α選擇。1以上之取代基選自含有碳原子的基時,具有1以上之取代基的苯基烷基氧基中之合計碳數,較佳為16以下、更佳為14以下、再較佳為12以下。
取代基群α
「取代基群α」為由以下的取代基構成。
(α-1)鹵素原子
(α-2)胺基
(α-3)取代或未取代的碳數1~6的烷基
(α-4)取代或未取代的碳數1~6的烷氧基
(α-5)取代或未取代的碳數2~6的雜烷基
(α-6)取代或未取代的碳數2~6的雜烷氧基
(α-7)取代或未取代的碳數1~6的單烷基胺基
(α-8)取代或未取代的碳數2~6的二烷基胺基
(α-9)取代或未取代的脂肪族環基
(α-10)取代或未取代的脂肪族環氧基
(α-11)取代或未取代的脂肪族雜環基
(α-12)取代或未取代的脂肪族雜環氧基
關於「鹵素原子」、「取代或未取代的碳數1~6的烷基」、「取代或未取代的碳數1~6的烷氧基」、「取代或未取代的碳數2~6的雜烷基」、「取代或未取代的碳數2~6的雜烷氧基」、「取代或未取代的碳數1~6的單烷基胺基」、「取代或未取代的碳數2~6的二烷基胺基」、「取代或未取代的脂肪族環基」、「取代或未取代的脂肪族環氧基」、「取代或未取代的脂肪族雜環基」及「取代或未取代的脂肪族雜環氧基」之上述說明亦適用於取代基群α。
取代基群α以由鹵素原子、取代或未取代的碳數1~6的烷基、取代或未取代的碳數1~6的烷氧基、取代或未取代的碳數2~6的雜烷基、取代或未取代的碳數2~6的雜烷氧基、取代或未取代的脂肪族雜環基、及、取代或未取代的脂肪族雜環氧基構成為佳、以由鹵素原子、取代或未取代的碳數1~6的烷基、取代或未取代的碳數1~6的烷氧基、取代或未取代的碳數2~6的雜烷基、及、取代或未取代的碳數2~6的雜烷氧基構成更佳、以由鹵素原子、取代或未取代的碳數1~6的烷基、及、取代或未取代的碳數1~6的烷氧基構成更佳。
取代或未取代的芳香族環基
「取代或未取代的芳香族環基」為芳香族環基或具有1以上之取代基的芳香族環基。
「芳香族環基」為藉由從單環式或縮合多環式的芳香族烴環除去氫原子而生成的基。芳香族環基,通常為1~4環式、較佳為1~3環式、更佳為1或2環式的芳香族環基。芳香族環基中環構成碳原子數,通常為6~18、較佳為6~14、更佳為6~10。單環式的芳香族環基,可舉例如苯基。縮合多環式的芳香族環基,可舉例如萘基、蒽基、菲基、並四苯基、芘基等之2~4環式的芳香族環基等。縮合多環式的芳香族環基可為部分飽和的縮合多環式的芳香族環基。部分飽和的縮合多環式的芳香族環基為構成環的鍵結的一部分經氫化的縮合多環式的芳香族環基。
芳香族環基較佳為苯基。
具有1以上之取代基的芳香族環基中,1以上之取代基,各自與芳香族環基的氫原子進行取代。芳香族環基可具有的取代基數,可因應芳香族環基的碳數、員數等適宜決定。芳香族環基可具有的取代基數,較佳為1~4、更佳為1~3、再較佳為1或2。取代基的數為2以上時,2以上之取代基可相同或相異。芳香族環基可具有的1以上之取代基,各自獨立,可由後述取代基群β選擇。1以上之取代基選自含有碳原子的基時,具有1以上之取代基的芳香族環基中之合計碳數,較佳為20以下、更佳為19以下、再較佳為18以下、再較佳為17以下。
取代或未取代的芳香族雜環基
「取代或未取代的芳香族雜環基」為芳香族雜環基或具有1以上之取代基的芳香族雜環基。
「芳香族雜環基」為藉由從作為環構成原子,除碳原子外,含有由氧原子、硫原子及氮原子所構成的群中獨立選出的1個以上之雜原子的單環式或縮合多環式的芳香族雜環除去氫原子而生成的基。芳香族雜環基,通常為1~4環式、較佳為1~3環式、更佳為1或2環式的芳香族雜環基。芳香族雜環基所含有的雜原子數,通常為1~4、較佳為1~3、再較佳為1或2。芳香族雜環基的員數,較佳為5~14員、更佳為5~10員。芳香族雜環基中環構成碳原子數,因應芳香族雜環基的雜原子數及員數適宜決定。芳香族雜環基中,鍵結於相同碳原子的2個氫原子可被側氧基取代。
芳香族雜環基,例如單環式的芳香族雜環基。單環式的芳香族雜環基,例如5~7員的單環式的芳香族雜環基。單環式的芳香族雜環基,可舉例如含1~2個氧原子者、含1~2個硫原子者、1~2個氧原子及含1~2個硫原子者、含1~4個氮原子者、含1~3個氮原子與1~2個硫原子及/或1~2個氧原子者等。
單環式的芳香族雜環基,可舉例如吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基等)、噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基等)、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基等)、四唑基、三嗪基等之5~7員的單環式的芳香族雜環基。單環式的芳香族雜環基中,鍵結於相同碳原子的2個氫原子可被側氧基取代。單環式的芳香族雜環基可具有的側氧基數,較佳為1或2。
芳香族雜環基,例如縮合多環式的芳香族雜環基。縮合多環式的芳香族雜環基,例如8~14員的2環式或3環式的芳香族雜環基。縮合多環式的芳香族雜環基,可舉例如含1~3個氧原子者、含1~3個硫原子者、含1~3個氧原子及1~3個硫原子者、含1~5個氮原子者、含1~4個氮原子與1~3個硫原子及/或1~3個氧原子者等。
縮合多環式的芳香族雜環基,可舉例如苯並硫代苯基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並三唑基、咪唑並吡啶基、噻吩並吡啶基、啡噁嗪基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、噁唑並吡啶基、噻唑吡啶基、咪唑並吡嗪基、咪唑並嘧啶基、噻吩並嘧啶基、氟嘧啶基、噁唑並嘧啶基、吡唑並嘧啶基、噁唑並嘧啶基、噻唑嘧啶基、吡唑並三嗪基、萘並[2,3-b]噻吩基、吩噁噻、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、苯並噠嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌嗪基、咔唑基、α-卡波林基、啡啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等之8~14員的縮合多環式(較佳為2環式或3環式)的芳香族雜環基等。多環式的芳香族雜環基中,鍵結於相同碳原子的2個氫原子可被側氧基取代。多環式的芳香族雜環基可具有的側氧基數,較佳為1、2或3個。
芳香族雜環基較佳為噻吩基、苯並硫代苯基、呋喃基、吡咯基、咪唑基或吡啶基,再較佳為噻吩基或苯並硫代苯基。
具有1以上之取代基的芳香族雜環基中,1以上之取代基,各自與芳香族雜環基的氫原子進行取代。芳香族雜環基可具有的取代基數,可因應芳香族雜環基的碳數、員數等適宜決定。芳香族雜環基可具有的取代基數,較佳為1~4、更佳為1~3、再較佳為1或2。取代基的數為2以上的2以上之取代基可相同或相異。芳香族雜環基可具有的1以上之取代基,各自獨立,可由後述取代基群β選擇。1以上之取代基選自含有碳原子的基時,具有1以上之取代基的芳香族雜環基中之合計碳數,較佳為20以下、更佳為19以下、再較佳為18以下、再較佳為17以下。
取代基群β
「取代基群β」為由以下的取代基構成。
(β-1)取代基群α
(β-2)取代或未取代的苯基
(β-3)取代或未取代的苯基氧基
(β-4)取代或未取代的碳數7~10的苯基烷基
(β-5)取代或未取代的碳數7~10的苯基烷基氧基
關於「取代基群α」、「取代或未取代的苯基」「取代或未取代的苯基氧基」、「取代或未取代的碳數7~10的苯基烷基」及「取代或未取代的碳數7~10的苯基烷基氧基」之上述說明亦可適用於取代基群β。
(β-2)以具有1以上之由鹵素原子選出的取代基的苯基為佳。鹵素原子數,較佳為1~4、更佳為1~3、再較佳為1或2。
(β-3)以具有1以上之由鹵素原子選出的取代基的苯基氧基為佳。鹵素原子數,較佳為1~4、更佳為1~3、再較佳為1或2。
(β-4)以具有1以上之由鹵素原子選出的取代基的碳數7~10的苯基烷基為佳。鹵素原子數,較佳為1~4、更佳為1~3、再較佳為1或2。
(β-5)以具有1以上之由鹵素原子選出的取代基的碳數7~10的苯基烷基氧基為佳。鹵素原子數,較佳為1~4、更佳為1~3、再較佳為1或2。
取代基群β以由鹵素原子、脂肪族雜環氧基、苯基、以及、具有1以上由鹵素原子及脂肪族雜環氧基選出的之取代基的苯基構成為佳、以由鹵素原子、脂肪族雜環氧基、苯基、及、具有1以上之由鹵素原子選出的取代基的苯基構成更佳。
式(1)中,n為0~5的整數。n較佳為2或3。n為2或3時,化合物(1)尤其可用作為抗糖尿病藥等之醫藥品原料藥的合成中間體。
式(1)中,n個R1
各自獨立,為鹵素原子、胺基、取代或未取代的碳數1~6的烷基、取代或未取代的碳數1~6的烷氧基、取代或未取代的碳數2~6的雜烷基、取代或未取代的碳數2~6的雜烷氧基、取代或未取代的碳數1~6的單烷基胺基、取代或未取代的碳數2~6的二烷基胺基、取代或未取代的脂肪族環基、取代或未取代的脂肪族環氧基、取代或未取代的脂肪族雜環基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基氧基、取代或未取代的碳數7~10的苯基烷基、及、取代或未取代的碳數7~10的苯基烷基氧基所選出的基。n為2以上時,n個R1
可相同亦可相異。
式(1)中,n個R1
各自獨立,以選自鹵素原子、取代或未取代的碳數1~6的烷基、取代或未取代的碳數1~6的烷氧基、取代或未取代的碳數2~6的雜烷基、取代或未取代的碳數2~6的雜烷氧基、取代或未取代的脂肪族環基、取代或未取代的脂肪族環氧基、取代或未取代的脂肪族雜環基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基氧基、取代或未取代的碳數7~10的苯基烷基、及、取代或未取代的碳數7~10的苯基烷基氧基之基為佳、選自鹵素原子、取代或未取代的碳數1~6的烷基、取代或未取代的碳數1~6的烷氧基、取代或未取代的苯基、及、取代或未取代的碳數7~10的苯基烷基基較佳、選自氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、tert-丁基、甲氧基、乙氧基、苯基及苄基之基又更佳、選自氟、溴、碘、甲基及甲氧基之基更佳。n個R1
各自獨立,選自此等之基時,化合物(1)尤其可用作為抗糖尿病藥等之醫藥品原料藥的合成中間體。
式(1)中,n為2時,2個R1
鍵結的位置以苯環的2位及5位為佳。又,1位為-CH2
-Ar鍵結的位置。
式(1)中,n為2時,2個R1
中,以至少1個為鹵素原子為佳。2個R1
的位置為苯環的2位及5位時,至少5位的R1
以鹵素原子為佳。2個R1
的組合以鹵素原子與由鹵素原子、取代或未取代的碳數1~6的烷基及取代或未取代的碳數1~6的烷氧基選出的1種的組合為佳、以由鹵素原子與由鹵素原子及取代或未取代的碳數1~6的烷基選出的1種的組合更佳。
式(1)中,n為3時,3個R1
鍵結的位置以苯環的2位、4位及5位為佳。又,1位為-CH2
-Ar鍵結的位置。
式(1)中,n為3時,3個R1
中,以至少1個為鹵素原子為佳。3個R1
的位置為苯環的2位、4位及5位時,以至少5位的R1
為鹵素原子為佳。3個R1
的組合以由鹵素原子與由鹵素原子、取代或未取代的碳數1~6的烷基及取代或未取代的碳數1~6的烷氧基選出的2種的組合為佳、以由鹵素原子與由鹵素原子與取代或未取代的碳數1~6的烷基及取代或未取代的碳數1~6的烷氧基所選出的1種的組合、或者、鹵素原子與取代或未取代的碳數1~6的烷基及取代或未取代的碳數1~6的烷氧基所選出的2種的組合更佳、鹵素原子與取代或未取代的碳數1~6的烷基與取代或未取代的碳數1~6的烷氧基的組合更佳。
式(1)中,Ar為取代或未取代的芳香族環基、及、取代或未取代的芳香族雜環基所選出的基。
式(1)中,Ar以以下的式(Ar-1)、(Ar-2)或(Ar-3)所表示之基為佳。
式(Ar-1)、(Ar-2)及(Ar-3)中,p為0~5的整數。p較佳為0~3的整數、更佳為0~2的整數、再較佳為0或1。
式(Ar-1)、(Ar-2)及(Ar-3)中,p個Ra
各自獨立,為鹵素原子、胺基、取代或未取代的碳數1~6的烷基、取代或未取代的碳數1~6的烷氧基、取代或未取代的碳數2~6的雜烷基、取代或未取代的碳數2~6的雜烷氧基、取代或未取代的碳數1~6的單烷基胺基、取代或未取代的碳數2~6的二烷基胺基、取代或未取代的脂肪族環基、取代或未取代的脂肪族環氧基、取代或未取代的脂肪族雜環基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基氧基、取代或未取代的碳數7~10的苯基烷基、及、取代或未取代的碳數7~10的苯基烷基氧基所選出的基。
式(Ar-1)中,p較佳為1,Ra
較佳為取代或未取代的苯基,更佳為具有鹵素原子的苯基,再較佳為具有氟原子的苯基。取代或未取代的苯基鍵結的位置較佳為噻吩環的2位。具有鹵素原子的苯基中,鹵素原子鍵結的位置較佳為苯環的4位。
式(Ar-2)中,p較佳為0。
式(Ar-3)中,p較佳為1,Ra
較佳為取代或未取代的碳數1~6的烷氧基,更佳為碳數1~3的烷氧基,再較佳為甲氧基或乙氧基。取代或未取代的碳數1~6的烷氧基鍵結的位置較佳為苯環的4位。
式(1)所表示之化合物(1)中適宜之化合物,可舉例如以下的化合物。
化合物(1A)可用作為卡納格列淨的合成中間體,化合物(1B)可用作為伊普拉列凈的合成中間體,化合物(1C)可作為魯格列淨的合成中間體。又,卡納格列淨、伊普拉列凈及魯格列淨皆為抗糖尿病藥。
式(2)中,R1
、Ar及n同式(1)。因此,關於式(1)中之R1
、Ar及n的上述說明亦適用於式(2)中之R1
、Ar及n。
式(2)中,X為-C(=O)-、-CH(-OH)-及
-CH(-OR2
)-所選出的基。
R2
為取代或未取代的碳數1~6的烷基及取代或未取代的碳數7~10的苯基烷基所選出的基。R2
以碳數1~6的烷基及碳數7~10的苯基烷基所選出之基為佳、以碳數1~3的烷基及碳數7~10的苯基烷基所選出之基較佳、以甲基、乙基及苄基所選出的基更佳。
式(2)中,X以-C(=O)-或-CH(-OH)-為佳。即,化合物(2)以酮化合物(2-1)或醇化合物(2-2)為佳。酮化合物(2-1)及醇化合物(2-2)尤其適於作為抗糖尿病藥等之醫藥品原料藥的合成中間體。
酮化合物(2-1)中適宜之化合物,可舉例如以下的化合物。
醇化合物(2-2)中適宜之化合物,可舉例如酮化合物(2-1A)~(2-1C)中,=O成為-OH之化合物。將酮化合物(2-1A)~(2-1C)中,=O成為-OH之化合物各自成為醇化合物(2-2A)~(2-2C)。酮化合物(2-1B)中,=O成為-OH之醇化合物(2-2B)如以下所示。
酮化合物(2-1A)及醇化合物(2-2A),可用作為卡納格列淨的合成中間體,酮化合物(2-1B)及醇化合物(2-2B),可用作為伊普拉列凈的合成中間體,酮化合物(2-1C)及醇化合物(2-2C),可用作為魯格列淨的合成中間體。又,卡納格列淨、伊普拉列凈及魯格列淨皆為抗糖尿病藥。
鈦化合物
鈦化合物,已知例如鈦為0價者、鈦為2價者、3價者、4價者等,但可以是任何鈦化合物。鈦化合物,可舉例如TiCl4
、TiBr4
、TiI4
、TiO2
、Ti(O-iPr)Cl3
、Ti(O-iPr)2
Cl2
、Ti(O-iPr)3
Cl等之4價鈦鹽或其溶劑合物;TiCl3
、TiBr3
、TiO3
等之3價鈦鹽或其溶劑合物;TiCl2
、TiO等之2價鈦鹽或其溶劑合物;金屬Ti等之0價鈦或其溶劑合物。又,「iPr」為異丙基。溶劑合物,可舉例如水合物等。
由反應性的觀點或反應系中之操作容易觀點,鈦化合物以下述式(3):
[式中,R3
為鹵素原子,R4
為取代或未取代的碳數1~6的烷基,r及s為符合r+s=3或4之0~4的整數。]
所表示之3價或4價鈦鹽或其溶劑合物為佳、四氯化鈦或其溶劑合物更佳。
式(3)中,R3
以氯原子、溴原子或碘原子為佳、R4
以碳數1~3的烷基為佳。又,關於「取代或未取代的碳數1~6的烷基」之上述說明亦適用於式(3)中之R4
。
≪第1態樣≫
本發明之第1態樣係關於化合物(1)之製造方法,且包含下述步驟(a)及(b):
(a)準備化合物(2)之步驟;及
(b)將化合物(2)在鈦化合物的存在下、使用還原劑進行還原,製造化合物(1)之步驟。
步驟(a)
步驟(a)所準備的化合物(2)可為工業上可取得的市售品,亦可為步驟(a)所製造的化合物。
步驟(a)可包含製造化合物(2)的步驟。在化合物(2)之製造步驟,可使用本發明之第3態樣之製造方法,製造化合物(2)。步驟(a)包含製造酮化合物(2-1)的步驟時,可使用態樣3A之製造方法,製造酮化合物(2-1)。步驟(a)包含製造醇化合物(2-2)的步驟時,可使用態樣3B之製造方法,製造醇化合物(2-2)。步驟(a)包含製造醚化合物(2-3)的步驟時,可使用態樣3C之製造方法,製造醚化合物(2-3)。
步驟(b)
在步驟(b),將化合物(2)在鈦化合物的存在下、使用還原劑進行還原,製造化合物(1)。步驟(b)中,鈦化合物用作為路易士酸。藉由使用鈦化合物,可以高產量、高效率製造化合物(1)。
關於本說明書中之「鈦化合物」之說明亦適用於步驟(b)所使用的鈦化合物。
步驟(b)所使用的還原劑,可舉例如具有羰基、醚基、醇化物基等的用於還原反應的還原劑。還原劑的具體例,可舉例如三乙基矽烷、四甲基二矽氧烷等之矽烷化合物、氫硼化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、硼氫化鈣、硼氫化鎂等之硼氫化金屬鹽、氫等。此等之中,由與鈦化合物組合時的反應性的觀點或工業上可便宜取得的觀點,以氫硼化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、硼氫化鈣、硼氫化鎂等之硼氫化金屬鹽為佳、氫硼化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀等之硼氫化鹼金屬鹽更佳。
步驟(b)所使用的還原劑及鈦化合物的量未特別限制,可考量化合物(2)的反應性等,適宜調整。還原劑的使用量,相對化合物(2) 1當量,較佳為0.5~5.0當量之範圍、更佳為0.5~3.0當量之範圍、再較佳為0.5~2.0當量之範圍。如此之還原劑的使用量由以高純度及/或高產量製造目的化合物(1)觀點來看為宜。鈦化合物的使用量,相對化合物(2) 1當量,較佳為0.05~5.0當量之範圍、更佳為0.1~3.0當量之範圍、再較佳為0.5~2.0當量之範圍。如此之鈦化合物的使用量由高產量製造化合物(1)觀點來看為佳。
步驟(b)所使用的溶劑,以適合於還原反應的溶劑為佳。如此之溶劑,可舉例如乙腈、丙腈、THF、2-甲基-THF、1,4-二噁烷、t-丁基-甲基醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等。步驟(b)所使用的溶劑可為1種之溶劑,亦可為2種以上之溶劑的混合溶劑。由反應性的觀點,步驟(b)所使用的溶劑以包含由二氯甲烷、THF、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等所選出的1種以上之溶劑為佳。步驟(a)包含化合物(2)之製造步驟時,化合物(2)之製造步驟中,可使用與步驟(b)同樣之溶劑。化合物(2)之製造步驟中,使用與步驟(b)同樣溶劑時,化合物(2)之製造步驟所使用的溶劑可直接用於步驟(b)。
步驟(b)所使用的溶劑的量可考量反應容器的容量等適宜調整。溶劑的使用量相對化合物(2) 1質量份,通常為1~100容量份之範圍。
步驟(b)中,對溶劑之化合物(2)、鈦化合物及還原劑的添加順序不特別限制,可考量製造裝置等適宜決定。添加方法方面,可舉例如於溶劑添加化合物(2)後,添加鈦化合物及還原劑之方法、於溶劑添加鈦化合物及還原劑後,添加化合物(2)之方法等,以於溶劑添加鈦化合物及還原劑後,添加化合物(2)之方法為佳。具體上,於溶劑添加鈦化合物及還原劑,將還原劑與鈦化合物在20~120℃進行反應,接著於溶劑添加化合物(2)之方法,在還原反應的產量高的觀點上為佳。使還原劑與鈦化合物反應之時間可在0.1~17小時之範圍適宜調整。
化合物(2)的還原反應的反應溫度,通常可在-30~120℃之範圍適宜調整。化合物(2)的還原反應的反應時間,通常可在0.5~24小時之範圍適宜調整。
步驟(b)之後,可進行後處理。後處理方面,不特別限制,適用一般反應處理。例如步驟(b)之後,於反應液中添加水、鹽酸水等,使反應停止,接著以氯仿等之有機溶劑,萃取生成物,接著取出得到的有機層,濃縮後藉由二氧化矽膠體滲透層析法等進行精製,可分離化合物(1)。
步驟(b)中之反應路徑,可舉例如以下的反應路徑。
≪第2態樣≫
本發明之第2態樣係關於化合物(1)之製造方法,且包含下述步驟(c)及(d):
(c)準備酮化合物(2-1)之步驟;及
(d)將酮化合物(2-1)使用還原劑進行還原,製造化合物(1)之步驟。
步驟(c)
步驟(c)所準備的酮化合物(2-1)可為工業上可取得的市售品,亦可為步驟(c)所製造的化合物。
步驟(c)可包含製造酮化合物(2-1)的步驟。在酮化合物(2-1)之製造步驟,可使用本發明之第3態樣之製造方法,製造酮化合物(2-1)。
步驟(d)
步驟(d)所使用的還原劑,可舉例如三乙基矽烷、四甲基二矽氧烷、氫硼化鈉、氫化氰基硼鈉、氫化三乙醯氧基硼鈉、氫等。此等之還原劑中,由工業上可便宜取得的觀點,以四甲基二矽氧烷、氫硼化鈉、氫等為佳。還原劑的使用量為反應進行所需的充足量即可,相對酮化合物(2-1) 1當量,通常可在0.5~10當量之範圍適宜調整。
步驟(d)中,為了促進還原反應,可使用添加劑。如此之添加劑,可舉例如三氟硼・醚錯合物、四氯化鈦、三氟乙酸、鈀碳等。步驟(c)包含酮化合物(2-1)之製造步驟,酮化合物(2-1)之製造步驟中,使用本發明之第3態樣之製造方法,製造酮化合物(2-1)時,酮化合物(2-1)之製造步驟所使用的四氯化鈦等之鈦化合物可直接用作為步驟(d)中,促進還原反應用的添加劑。因此,酮化合物(2-1)之製造後,可連續進行酮化合物(2-1)的還原反應,在可有效率地製造化合物(1)觀點上為佳。
步驟(d)所使用的溶劑以適用於還原反應的溶劑為佳。如此之溶劑,可舉例如乙腈、丙腈、THF、2-甲基-THF、1,4-二噁烷、t-丁基-甲基醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等。步驟(d)所使用的溶劑可為1種之溶劑,亦可為2種以上之溶劑的混合溶劑。由反應性的觀點,步驟(d)所使用的溶劑以含二氯甲烷、THF、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等所選出的1種以上之溶劑為佳。步驟(c)包含酮化合物(2-1)之製造步驟時,酮化合物(2-1)之製造步驟中,可使用於步驟(d)同樣的溶劑。酮化合物(2-1)之製造步驟中,使用與步驟(d)同樣的溶劑時,酮化合物(2-1)之製造步驟所使用的溶劑可直接用作為步驟(d)中之溶劑。溶劑的使用量可考量反應容器的容量等適宜調整。溶劑的使用量,相對酮化合物(2-1) 1質量份,通常在1~100容量份之範圍。反應溫度通常可在-30~120℃之範圍適宜調整,反應時間,通常可在0.5~24小時之範圍適宜調整。
步驟(d)之後,可進行後處理。後處理方面,不特別限制,適用一般反應處理。例如步驟(d)之後,於反應液中添加水、鹽酸水等,使反應停止,接著以氯仿等之有機溶劑,萃取生成物,接著取出得到的有機層,濃縮後藉由二氧化矽膠體滲透層析法等進行精製,可分離化合物(1)。
≪第3態樣≫
本發明之第3態樣係關於化合物(2)之製造方法,且包含酮化合物(2-1)之製造方法(以下稱「態樣3A」。)、醇化合物(2-2)之製造方法(以下稱「態樣3B」。)及醚化合物(2-3)之製造方法(以下稱「態樣3C」。)。
<態樣3A>
態樣3A係關於酮化合物(2-1)之製造方法,且包含下述步驟(e)及(f):
(e)準備下述式(4):
[式中,R1
及n同前述,Y為鹵素原子。]
所表示之酸鹵素化合物(4)之步驟;及
(f)使酸鹵素化合物(4)與下述式(5):
[式中,Ar與前述同義。]
所表示之芳香族化合物(5)在鈦化合物的存在下、進行反應,製造酮化合物(2-1)的步驟。
步驟(e)
步驟(e)所準備的酸鹵素化合物(4)可為工業上可取得的市售品,亦可為步驟(e)所製造的化合物。
式(4)中,R1
及n同式(1)。因此,關於式(1)中之R1
及n的上述說明亦適用於式(4)中之R1
及n。
式(4)中,Y較佳為氯原子。
步驟(e)可包含製造酸鹵素化合物(4)之步驟。
在酸鹵素化合物(4)之製造步驟,藉由使對應的羧酸與亞硫醯氯、草酸醯氯、三氯化磷、亞硫醯溴、三溴化磷等之鹵素化劑反應,可製造酸鹵素化合物(4)。鹵素化劑的使用量可因應酸鹵素化合物(4)的種類、鹵素化劑的種類等而適宜調整。鹵素化劑的使用量,相對於羧酸1當量,通常在1~5當量之範圍。製造酸鹵素化合物(4)時,為了促進酸鹵素化反應,可使用添加劑。添加劑,可舉例如二甲基甲醯胺等。添加劑的使用量,相對於羧酸1當量,通常可在0.001~1當量之範圍適宜調整。酸鹵素化反應所使用的溶劑,可舉例如乙腈、丙腈、THF、2-甲基-THF、1,4-二噁烷、t-丁基-甲基醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等。酸鹵素化反應所使用的溶劑可為1種之溶劑,亦可為2種以上之溶劑的混合溶劑。由反應性的觀點,作為溶劑以使用二氯甲烷、THF、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等為佳。溶劑的使用量可考量反應容器的容量等適宜調整。溶劑的使用量,相對於羧酸1質量份,通常可在1~100容量份之範圍適宜調整。酸鹵素化的溫度及時間可因應酸鹵素化反應的進行來適宜調整。酸鹵素化的溫度通常在-30~120℃之範圍,酸鹵素化的時間通常在0.1~10小時之範圍。
步驟(f)
在步驟(f),使酸鹵素化合物(4)與芳香族化合物(5)在鈦化合物的存在下、進行反應,製造酮化合物(2-1)。又,在步驟(f)產生的反應為傅里德-克拉夫茨醯化反應。
步驟(f)中,鈦化合物用作為路易士酸。藉由使用鈦化合物,可使酮化合物(2-1)以高產量、高效率製造。又,步驟(f)中,替代鈦化合物或與鈦化合物,可使用鈦化合物以外的路易士酸。
本說明書中之關於「鈦化合物」的說明亦適用於步驟(f)所使用的鈦化合物。
芳香族化合物(5)具有Ar所表示之基、即由取代或未取代的芳香族環基及取代或未取代的芳香族雜環基所選出之基。式(5)中,Ar同式(1)。因此,關於式(1)中之Ar的上述說明亦適用於式(5)中之Ar。芳香族化合物(5)以具有由取代或未取代的碳數6~20的芳香族環基及取代或未取代的碳數6~20的芳香族雜環基所選出之基的化合物為佳。如此之芳香族化合物,可舉例如甲基苯、甲氧基苯、二甲基胺基苯、苯並呋喃、苯並噻吩、2-(4-氟苯基)噻吩等。此等之芳香族化合物中,由可用作為抗糖尿病藥等之醫藥品原料藥的合成中間體觀點,芳香族化合物(5)以甲氧基苯、苯並噻吩、2-(4-氟苯基)噻吩等特別佳。
步驟(f)所使用的酸鹵素化合物(4)及芳香族化合物(5)的量未特別限制,可考量酸鹵素化合物(4)及芳香族化合物(5)的反應性等適宜調整。由以高純度及/或高產量製造酮化合物(2-1)觀點,芳香族化合物(5)的使用量,相對於酸鹵素化合物(4) 1當量,通常為1~100當量之範圍、較佳為1~10當量之範圍、更佳為1~2當量之範圍。由以高產量製造酮化合物(2-1)觀點,鈦化合物的使用量,相對酸鹵素化合物(4) 1當量,通常為0.1~10當量之範圍、較佳為0.5~5當量之範圍、更佳為1.0~3當量之範圍。
步驟(f)所使用的溶劑可由傅里德-克拉夫茨醯化反應所使用的習知溶劑適宜選擇。如此之溶劑,可舉例如乙腈、丙腈、THF、2-甲基-THF、1,4-二噁烷、t-丁基-甲基醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等。步驟(f)所使用的溶劑可為1種之溶劑,亦可為2種以上之溶劑的混合溶劑。由反應性及溶解性的觀點,步驟(f)所使用的溶劑以含由二氯甲烷、THF、二甲氧基乙烷及二甘醇二甲醚所選出的1種以上之溶劑為佳。步驟(e)包含酸鹵素化合物(4)之製造步驟時,酸鹵素化合物(4)之製造步驟中,可使用與步驟(f)同樣的溶劑。酸鹵素化合物(4)之製造步驟中,使用與步驟(f)同樣的溶劑時,酸鹵素化合物(4)之製造步驟所使用的溶劑可直接用作為步驟(f)中之溶劑。溶劑的使用量可考量反應容器的容量等適宜調整。溶劑的使用量相對酸鹵素化合物(4) 1質量份,通常為1~100容量份之範圍。反應溫度通常可在-30~120℃之範圍適宜調整,反應時間通常可在0.5~24小時之範圍適宜調整。
酮化合物(2-1)之製造後,可進行後處理。後處理方面,不特別限制,適用一般反應處理。例如反應後、於反應液中添加水、鹽酸水等,使反應停止,接著以氯仿等之有機溶劑,萃取生成物,接著取出得到的有機層,濃縮後藉由二氧化矽膠體滲透層析法等進行精製,可分離目的之酮化合物(2-1)。
步驟(f)中之反應路徑,可舉例如以下的反應路徑。
酮化合物(2-1A),可用作為卡納格列淨的合成中間體,酮化合物(2-1B),可用作為伊普拉列凈的合成中間體,酮化合物(2-1C),可用作為魯格列淨的合成中間體。又,卡納格列淨、伊普拉列凈及魯格列淨皆為抗糖尿病藥。
<態樣3B>
態樣3B係關於醇化合物(2-2)之製造方法。
一實施形態中,態樣3B之製造方法包含將酮化合物(2-1)還原,製造醇化合物(2-2)的步驟。酮化合物(2-1)的還原可以一般方法進行。
另外的實施形態中,態樣3B之製造方法包含使下述式(6):
[式中,R1
及n同前述,M為金屬原子或金屬鹵素化物。]
所表示之有機金屬化合物(6)與下述式(7):
[式中,Ar與前述同義。]
所表示之醛化合物(7)進行反應,製造醇化合物(2-2)的步驟。
式(6)中,R1
及n同式(1)。因此,關於式(1)中之R1
及n的上述說明亦適用於式(6)中之R1
及n。
式(6)中,M為金屬原子或金屬鹵素化物。金屬原子,可舉例如鋰等,金屬鹵素化物,可舉例如溴化鎂、氯化鎂、碘化鎂等。
式(7)中,Ar同式(1)。因此,關於式(1)中之Ar的上述說明亦適用於式(7)中之Ar。
<態樣3C>
態樣3C係關於醚化合物(2-3)之製造方法,包含使醇化合物(2-2)在酸(例如甲磺酸、硼氟化物・醚錯合物等)的存在下,與烷醇反應,製造醚化合物(2-3)的步驟。
[實施例]
以下說明本發明之實施例,但本發明不限於此等實施例。
[實施例1]
依據以下的反應式,合成化合物(1A)。
於酮體(2-1A)(100mg、0.24mmol)的二甲氧基乙烷(DME、1mL)溶液中,加入氫硼化鈉(9.1mg、0.24mmol),在70℃進行2小時攪拌。冷卻至室溫後,將TiCl4
的二氯甲烷溶液(含有133mg、TiCl4
(45.9mg、0.24mmol))花費5分鐘加入,在50℃進行5小時攪拌。一夜、在室溫放置後,於反應液中加入水(5mL),進行30分鐘攪拌後,以氯仿(10mL)萃取。將有機層進行水洗(5mL×2)後,以HPLC分析,含有還原體(62.7mg、64%)。
藉由將上述之萃取液減壓濃縮,使濃縮殘渣以二氧化矽膠體管柱(乙酸乙酯)精製,而得到化合物(1A)之結晶(56.4mg、產量57.6%)。
[物性評估]
關於得到的化合物(1A),各種分析結果如以下所示。
融點 109-110℃
IR(KBr)1509cm-1 1
H-NMR(CDCl3
) δ 2.30(s、3H)、4.10(s、2H)、6.60-7.75(m、9H)
[HPLC分析條件]
樣本濃度:0.05%
注入量:1.0μL
波長:254nm
流速:1.0mL/min
移動相:0~15min(CH3
CN:水=50:50~CH3
CN:水=100:0)
管柱溫度:30℃
充填劑:X Bridge C18 5μm(4.6×150mm)
滯留時間:化合物(1A):4.3min
[實施例2]
同實施例1,於酮體(2-1A)(100mg、0.24mmol)的DME(1mL)溶液中,加入氫硼化鈉(14mg、0.37mmol),在70℃進行2小時攪拌。冷卻至室溫後,將TiCl4
的二氯甲烷溶液(200mg、TiCl4
(67mg、0.35mmol)含有)花費5分鐘加入,在50℃進行5小時攪拌。一夜在室溫放置後,於反應液中加入水(5mL),進行30分鐘攪拌後,以氯仿(10mL)萃取。將有機層進行水洗(5mL×2)後,以HPLC分析,含有化合物(1A)(83.7mg、85.4%)。
[比較例1]
除取代TiCl4
,加入MgCl2
以外進行與實施例1同樣的操作但完全不反應。
[比較例2]
除取代TiCl4
,加入H2
SO4
以外進行與實施例1同樣的操作但完全不反應。
[比較例3]
除取代TiCl4
,加入FeCl3
以外進行與實施例1同樣的操作,雖無法得到化合物(1A),但得到醇體(49mg、50%、HPLC檢測產量)。
將反應液進行與實施例1同樣的處理,藉由將得到的溶液減壓濃縮,使濃縮殘渣以二氧化矽膠體管柱(己烷/乙酸乙酯=20:1)進行精製,得到醇體之結晶(44.1mg、產量45%)。
[物性評估]
關於得到的醇體,各種分析結果如以下所示。
融點 100-102℃
IR(KBr)3566、1509cm-1 1
H-NMR(CDCl3
) δ 2.30(s、3H)、2.40-2.50(m、1H),6.10-6.20(m、1H)、6.60-8.10(m、9H)
[實施例3]
依據以下的反應式,合成化合物(1A)。
於氫硼化鈉(13mg、0.34mmol)的DME(1mL)溶液中,緩緩加入TiCl4
(67mg、0.35mmol)的二氯甲烷溶液(180mg),在50℃進行1小時攪拌。於該反應液中加入醇體(2-2A)(50mg、0.12mmol),在50℃進行3小時攪拌。於反應液中加入水(5mL),進行30分鐘攪拌後,以乙酸乙酯(3mL)進行萃取,以HPLC進行分析,含有還原體(1A)33.5mg(68.4%)。
[實施例4]
依據以下的反應式,合成酮體(2-1A)。
於5-碘甲苯甲酸(0.30g、1.14mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中,依序加入DMF(0.004g、0.05mmol)、亞硫醯氯(0.28g、2.35mmol),在50℃進行1小時攪拌。將反應液減壓濃縮,使濃縮殘渣溶於二氯甲烷(1mL)。該溶液中,6℃下將四氯化鈦(0.33g、1.74mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液花費1分鐘滴下後,於同溫進行30分鐘攪拌。於該反應液中將2-(4-氟苯基)噻吩(0.20g、1.12mmol)花費5分鐘添加後,進行30分鐘同溫攪拌後,在室溫進行4小時攪拌。於得到的反應液加入水(10mL),使生成物以氯仿(10mL×2)萃取,合併得到的有機層後以HPLC進行分析,含有酮體(2-1A)(433mg、91.7%)。
藉由將該溶液減壓濃縮,使得到的粗結晶自乙酸乙酯與己烷之混合液再結晶,得到酮體(2-1A)(390mg、產量82.5%)之結晶。
[物性評估]
關於得到的酮體(2-1A),各種分析結果如以下所示。
融點 127~129℃
IR(KBr)1625、1597cm-1 1
H-NMR(CDCl3
) δ 2.35(s、3H)、7.00-8.00(m、9H)
[HPLC分析條件]
樣本濃度:0.05%
注入量:1.0μL
波長:254nm
流速:1.0mL/min
移動相:0~15min(CH3
CN:水=50:50~CH3
CN:水=100:0)
管柱溫度:30℃
充填劑:X Bridge C18 5μm(4.6×150mm)
滯留時間:酮體:12.96min
[實施例5]
依據以下的反應式,合成酮體(2-1D)。
於5-溴-2-氯安息香酸(5.00g、21.2mmol)的氯仿(50ml)溶液中,加入DMF(0.015g、0.2mmol),冷卻至10℃後,加入草酸醯氯(2.96g、23.3mmol),在同溫進行10分鐘、在20-25℃進行20小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,加入二氯甲烷(20mL),以冰水冷卻至10℃。於該溶液將四氯化鈦(IV)(6.04g、31.8mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液花費3分鐘滴下。在8~10℃進行15分鐘攪拌後,在同溫將苯乙醚(2.59g、21.2mmol)花費15分鐘滴下。在8~10℃進行3小時攪拌後,於反應液中加入水(20mL),並進行分液後,將水層以二氯甲烷(20mL)萃取。合併有機層,並進行水洗(20mL),以硫酸鎂脫水後,進行過濾、減壓濃縮。藉由使濃縮殘渣以二氧化矽膠體管柱(溶出溶劑:乙酸乙酯)精製,得到酮體(2-1D)(6.87g、產量:95.3%)。
Claims (3)
- 一種下述式(1A)所表示之化合物(1A)之製造方法,
- 如請求項2記載之製造方法,其中,前述步驟(a)所使用的前述鈦化合物為前述式(3)所表示之鈦鹽或其溶劑合物。
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