KR100459952B1 - 피페리디닐아미노메틸 트리플루오로메틸 사이클릭 에테르화합물의 제조 방법 - Google Patents

피페리디닐아미노메틸 트리플루오로메틸 사이클릭 에테르화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1a 및 1b의 피페리디닐아미노메틸 트리플루오로메틸 사이클릭 에테르 화합물의 부분입체이성질체 혼합물(화학식 1a의 화합물이 매우 풍부함) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 신규한 제조 방법, 및 이들 화학식 1a 및 1b 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물의 신규한 제조 및 정제 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 C1-C6알킬이고;
R2는 C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, 또는 페닐 또는 치환된 페닐이고;
R3는 수소 또는 할로이고;
m은 0, 1 또는 2이다.

Description

피페리디닐아미노메틸 트리플루오로메틸 사이클릭 에테르 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF PIPERIDINYLAMINOMETHYL TRIFLUOROMETHYL CYCLIC ETHER COMPOUNDS}
본 발명은 하기 화학식 1a 및 1b의 피페리디닐아미노메틸 트리플루오로메틸 사이클릭 에테르 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 신규한 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 1a
화학식 1b
상기 식에서,
R1은 C1-C6알킬이고;
R2는 C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, 또는 페닐 또는 치환된 페닐이고;
R3는 수소 또는 할로이고;
m은 0, 1 또는 2이다.
더욱이, 본 발명은 또한 화학식 1a의 화합물이 매우 풍부한, 이들 화학식 1a 및 1b 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 선택적인 결정화를 통해 화학식 1a 및 1b 화합물의 부분입체이성질체 혼합물(이때 화학식 1a의 화합물 대 화학식 1b의 화합물의 비는 90:10보다 크다)을 단리시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1a 및 1b 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물인 하기 화학식 2 화합물의 신규한 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, R1, R2및 m은 상기 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 1a 및 1b 화합물의 혼합물을 제조하는 방법에 유용한 다른 신규한 중간체들에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 사용하기 위한 특정 중간체의 신규한 정제 방법에 관한 것이다.
화학식 1a 및 1b의 화합물, 특히 화학식 1a의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 우울증, 불안증 및 정신 분열증과 같은 중추 신경계 질환, 천식 및 류마티스성 관절염과 같은 호흡기 및 염증성 질환, 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 위장 및 위장관 질환, 및 편두통을 비롯한 통증 전달을 포함하는 다수의 질병의 병리생리학에 매우 관련있는 타치키닌계 펩티드에 속하는 천연 운데카펩티드인 P 물질의 길항물질로서 유용하다.
화학식 1a 및 1b 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 및 상기 부분입체이성질체 혼합물의 제조 방법은 1999년 5월 27일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 99/25714 호에 개시되어 있다. 본 발명에 참고로 인용된 상기 참고 문헌은 본 발명의 방법과 다른 방법을 사용하여 상기 부분입체이성질체 혼합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 합성 경로를 통해 보다 실용적이고, 보다 직접적이며, 보다 높은 수율을 갖는 화학식 1a 및 1b 화합물의 부분입체이성질체 혼합물(화학식 1a의 화합물이 매우 풍부함)을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은
(a1) 하기 화학식 1a 및 1b 화합물의 혼합물을, (S)-(+)-만델산, D-(-)-타르타르산, 디-p-톨루오일-D-타르타르산, ((1R)-엔도,안티)-(+)-3-브로모캄포-8-설폰산, 퀸산, 아세트산 및 브롬화수소산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 HX의 산과 반응시켜 각각 하기 화학식 3a 및 3b의 부분입체이성질체 화합물의 혼합물(화학식 3a 화합물이 풍부하게 존재함)을 제조하는 단계;
(b1) 상기 단계 (a1)의 부분입체이성질체 생성물인 혼합물의 HX 염을 적합한 용매중의 그의 용액으로부터 결정화시키는 단계; 및
(c1) 상기 단계 (b1)로부터 수득한 화합물의 생성된 혼합물을 염기로 처리하는 단계를 포함하는,
화학식 1a 화합물이 매우 풍부하게 존재하는 하기 화학식 1a 및 1b 화합물의 혼합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 1a
화학식 1b
상기 식에서,
R1은 C1-C6알킬이고;
R2는 C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, 또는 페닐 또는 치환된 페닐이고;
R3는 수소 또는 할로이고;
m은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 가장 바람직한 실시태양은 상기 단계 (a1)의 산 HX가 (S)-(+)-만델산인 것이다. 본 발명의 보다 바람직한 실시태양은 상기 단계 (b1)의 적합한 용매를 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸-3급-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 톨루엔, 아세토니트릴, 아세톤, 물 및 이들 용매의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택하는 것이다. 가장 바람직한 실시태양은 상기 단계 (b1)의 적합한 용매가 에탄올인 것이다. 본 발명의 보다 바람직한 실시태양은 상기 단계 (c1)의 염기를 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨 및 중탄산 칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택하는 것이다.
본 발명은 또한 화학식 1a의 화합물이 매우 풍부한 화학식 1a 및 1b 화합물의 혼합물의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로, 이는 화학식 1a의 부분입체이성질체 화합물중 하나가 풍부한 화학식 1a 및 1b 화합물의 혼합물을 양성자산 H+Y-[여기서, 음이온 Y-는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트))로 이루어진 군으로부터 선택된다]로 처리하여, 화학식 4a의 부분입체이성질체 화합물의 산 부가 염이 매우 풍부한 하기 화학식 4a 및 4b 화합물의 혼합물을 제조함을 포함한다:
상기 식에서,
R1, R2, R3및 m은 상기 정의된 바와 같고,
n은 특정 산 HY와 착화될 때 화학식 1a 및 1b 화합물 형태의 고유 특성에 의해 결정되며, 1 또는 2의 정수이다.
본 발명의 방법은 또한 상기 화학식 4a 및 4b 화합물의 수화물의 제조 방법에 관한 것으로, 0 내지 3개의 물 분자가 화학식 4a 및 4b 화합물의 각 분자와 결합할 수 있으며, 이때 상기 수화물은 화학식 1a 및 1b의 화합물을 양성자산으로 처리하는 단계에서 형성된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시태양은 사용된 양성자산이 염산이고, n이 2인 것이다. 본 발명의 바람직한 실시태양은 수득된 화합물 4a 및 4b의 비가 90:10 이상인 것이다. 본 발명의 보다 바람직한 실시태양은 수득된 화합물 4a 및 4b의 비가 98:2 이상인 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 환원제의 존재하에서 반응시켜 화학식 1a 및 1b 화합물의 혼합물을 수득함을 추가로 포함하는, 화학식 1a 화합물이 매우 풍부하게 존재하는 화학식 1a 및 1b 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, R1, R2, R3및 m은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 환원제를 소듐 트리아세톡시보로하이드리드, 소듐 시아노보로하이드리드 및 소듐 보로하이드리드로 이루어진 군으로부터 선택하는 것이다. 본 발명의 가장 바람직한 실시태양은 환원제가 소듐 트리아세톡시보로하이드리드인 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 2의 화합물을 산의 존재하에서 헥사메틸렌테트라민으로 포르밀화시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 화학식 1a 화합물이 매우 풍부하게 존재하는 화학식 1a 및 1b 화합물의 제조 방법에관한 것이다:
화학식 2
상기 식에서,
R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고;
m은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 상기 포르밀화 반응의 산이 트리플루오로아세트산, 글리세로붕산, 아세트산 또는 염산인 것이다. 가장 바람직한 산은 트리플루오로아세트산이다.
본 발명은 또한,
(a2) 하기 화학식 7의 화합물을 플루오라이드 공급원의 존재하에서 화학식 CF3SiR4 3(여기서, R4는 하기 정의되는 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
(b2) 염기 또는 플루오라이드 공급원에 의한 처리를 통해 상기 단계 (a2)의 생성물로부터 실릴 보호기를 제거하여 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;
(c2) 상기 단계 (b2)의 생성물의 에스테르 기를 염기의 존재하에서 가수분해시켜하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계; 및
(d2) 염기, 및 메탄설포닐 클로라이드, 메탄설폰산 무수물, p-톨루엔설포닐 클로라이드, p-톨루엔설폰산 무수물 및 트리플산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 활성화제의 존재하에 상기 단계 (c2)의 생성물 상에서 고리화 반응을 수행하는 단계를 포함하는 방법에 의해 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는,
화학식 1a 화합물이 매우 풍부하게 존재하는 화학식 1a 및 1b 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 2
상기 식에서,
R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고;
m은 0, 1 또는 2이며;
R4는 (C1-C6)알킬 또는 페닐이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시태양은 상기 단계 (a2)의 플루오라이드 공급원을 세슘 플루오라이드, 칼륨 플루오라이드 및 알킬암모늄 플루오라이드로 이루어진 군으로부터 선택하는 것이다. 가장 바람직한 알킬암모늄 플루오라이드는 테트라부틸암모늄 플루오라이드이다. 본 발명의 가장 바람직한 실시태양은 상기 단계 (a2)의 플루오라이드 공급원이 세슘 플루오라이드인 것이다. 상기 단계 (a2)에 바람직한 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 테트라하이드로푸란이다. 상기 단계 (a2)에 가장 바람직한 용매는 디메틸포름아미드이다.
상기 단계 (b2)에서, 바람직한 염기는 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨이고, 바람직한 플루오라이드 공급원은 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 세슘 플루오라이드, 불화수소산-피리딘 착화합물 및 불화수소산이다. 가장 바람직한 플루오라이드 공급원은 테트라부틸암모늄 플루오라이드이다. 상기 단계 (b2)에 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란, 디이소프로필 에테르, 아세토니트릴, 메틸-3급-부틸 에테르, 디클로로메탄 및 톨루엔이다. 상기 단계 (b2)에 가장 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이다.
상기 단계 (c2)에서 바람직한 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨 및 중탄산 칼륨이다. 상기 단계 (c2)에서 바람직한 염기는 수산화 나트륨이다. 상기 단계 (c2)에 바람직한 용매는 물, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1,4-디옥산 및 이들 용매의 임의의 혼합물이다. 상기 단계 (c2)에 가장 바람직한 용매는 물과 테트라하이드로푸란의 혼합물이다.
상기 단계 (d2)에서, 가장 바람직한 활성화제는 메탄설포닐 클로라이드이다. 상기 단계 (d2)에 바람직한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 세슘 및 탄산 칼륨이다. 상기 단계 (d2)에 가장 바람직한 염기는 트리에틸아민이다. 상기 단계 (d2)에 바람직한 용매는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디이소프로필 에테르 및 메틸-3급-부틸 에테르이다. 상기 단계 (d2)에 가장 바람직한 용매는 디클로로메탄이다.
본 발명은 또한,
(a3) 하기 화학식 11의 화합물을 산의 존재하에서 화학식 R1OH(여기서, R1은 상기 정의한 바와 같다)의 알콜과 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계;
(b3) 상기 단계 (a3)의 생성물을 화학식 CF3SiR4 3(여기서, R4는 하기 정의되는 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계;
(c3) 상기 단계 (b3)의 생성물을 플루오라이드 공급원과 반응시켜 하기 화학식 14의 락톤 화합물을 수득하는 단계;
(d3) 상기 단계 (c3)의 락톤 생성물을 경우에 따라 루이스 산의 존재하에서 환원제와 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물을 수득하는 단계; 및
(e3) 상기 단계 (d3)의 생성물을 경우에 따라 루이스 산의 존재하에서 환원제와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는,
화학식 1a 화합물이 매우 풍부하게 존재하는 화학식 1a 및 1b 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 2
상기 식에서,
R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고;
m은 0, 1 또는 2이며;
R4는 (C1-C6)알킬 또는 페닐이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양은 상기 단계 (a3)의 산을 황산, 염산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산 및 메탄설폰산으로 이루어진 군으로부터 선택하는 것이다. 상기 단계 (a3)에 가장 바람직한 산은 황산이다.
상기 단계 (b3)에서, 바람직한 플루오라이드 공급원은 세슘 플루오라이드, 칼륨 플루오라이드 및 알킬암모늄 플루오라이드, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드이다. 가장 바람직한 플루오라이드 공급원은 세슘 플루오라이드이다. 상기 단계 (b3)에 바람직한 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄 및 테트라하이드로푸란이다. 상기 단계 (b3)에 가장 바람직한 용매는 디메틸포름아미드이다.
상기 단계 (c3)에 바람직한 플루오라이드 공급원은 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 세슘 플루오라이드, 불화수소산-피리딘 착화합물 및 불화수소산이다. 상기 단계 (c3)에 가장 바람직한 플루오라이드 공급원은 테트라부틸암모늄 플루오라이드이다. 상기 단계 (c3)에 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란, 디이소프로필 에테르, 아세토니트릴, 메틸-3급-부틸 에테르, 디클로로메탄 및 톨루엔이다. 상기 단계 (c3)에 가장 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이다.
상기 단계 (d3)에 바람직한 환원제는 소듐 보로하이드리드, 보란 테트라하이드로푸란 착화합물, 보란 디메틸설파이드 착화합물, 디보란, 리튬 보로하이드리드, 칼슘 보로하이드리드, 리튬 알루미늄 하이드리드, 디이소부틸알루미늄 하이드리드,L-셀렉트라이드 및 K-셀렉트라이드이다. 가장 바람직한 환원제는 소듐 보로하이드리드이다. 상기 단계 (d3)에 바람직한 루이스산은 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착화합물이다. 상기 단계 (d3)에 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란, 디이소프로필 에테르, 메틸-3급-부틸 에테르 및 디메톡시에탄이다. 상기 단계 (d3)에 가장 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이다.
상기 단계 (e3)에 바람직한 환원제는 보론 트리플루오라이드 에테레이트 또는 트리플루오로아세트산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산과 같은 루이스 산 존재하의 트리에틸실란 또는 트리페닐실란이다. 상기 단계 (e3)에 바람직한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름이다. 상기 단계 (e3)에 가장 바람직한 용매는 디클로로메탄이다.
또다른 바람직한 실시태양은 상기 단계 (e3)에서 화학식 14의 화합물을 수소 분위기하에서, 경우에 따라 대기압 이상의 압력하에서, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 용매, 바람직하게는 에탄올중에서 백금, 산화 백금 또는 수산화 팔라듐과 같은 촉매, 바람직하게는 백금으로 처리하는 것이다.
본 발명은 또한
(a4) 화학식 5의 화합물을 산의 존재하에서 하기 화학식 16의 히드라존과 반응시킴으로써 히드라존을 형성시켜 하기 화학식 17의 화합물을 수득하는 단계; 및
(b4) 상기 단계 (a4)의 생성물을 염화 구리(II), 요오드화 구리(II), 아세트산 구리(II), 황산 구리, 황산, 아세트산 및 염산으로 이루어진 군으로부터 선택된 시약으로 처리함으로써 가수분해시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 하기 화학식 5의화합물을 정제시키는, 화학식 1a 화합물이 매우 풍부하게 존재하는 화학식 1a 및 1b 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 5
상기 식에서, R1, R2및 m은 상기 정의된 바와 같다.
상기 단계 (a4)에 바람직한 산으로는 아세트산, 황산, 염산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산이 있다. 상기 단계 (a4)에 가장 바람직한 산은 아세트산이다. 상기 단계 (a4)에 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 물 및 이들 용매의 임의의 혼합물이다. 상기 단계 (a4)에 가장 바람직한 용매는 메탄올과 물의 혼합물이다.
상기 단계 (b4)에 보다 바람직한 시약은 염화 구리(II)이다. 상기 단계 (b4)에 바람직한 용매는 3급-부틸 알콜, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 물 및 이들 용매의 임의의 혼합물이다. 상기 단계 (b4)에 가장 바람직한 용매는 3급-부틸 알콜과 물의 혼합물이다.
또한, 화학식 1a 또는 1b 화합물의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약학 조성물의 제조 방법이 본 발명에 포함된다. 이러한 약학 조성물의 제조 방법은 화학식 1a 및 1b의 화합물의 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에 첨가함을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 7, 9, 13, 14, 15 및 17의 화합물(이들로 제한하는 것은 아니다) 및 그의 염을 포함한, 본 발명의 방법에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.
본원에 사용된 "알킬"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 잔기 또는 이들의 조합을 갖는 일가의 포화 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 "치환된 페닐"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한 하나 이상,바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환기(들), 예를 들어 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시에 의해 치환된 페닐을 의미한다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 "적합한 용매" 또는 "적절한 용매"란 용어는 달리 나타내지 않는 한 특별히 지시된 물질(들), 화합물(들) 또는 시약(들)을 용해시켜 분자 또는 이온 수준에서 균일하게 분산된 상기 물질 또는 화합물의 혼합물을 형성하는 매질을 의미한다.
본 발명의 방법의 화합물의 산 부가 염을 제조하는데 사용된 "양성자산"이란 용어는 무독성의 산 부가염, 즉 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 형성하는 것이다.
본원에 사용된 "풍부한"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한 혼합물중에서 하나의 특정한 화합물 또는 이성체가 또 다른 화합물 또는 이성체, 또는 다른 성분들에 대해 1:1보다 큰 비율로 우세함을 의미한다. 본원에 사용된 "매우 풍부한"이란용어는 달리 나타내지 않는 한 혼합물중에서 하나의 특정한 화합물 또는 이성체가 또 다른 화합물 또는 이성체, 또는 다른 성분들에 대해 90:10 이상의 비율로 우세함을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 화합물의 모든 광학 이성질체, 호변이성질체 및 입체이성질체에 관한 것이다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한 본원에 정의된 바와 같은 양성자산의 산 부가염 또는 산 부가염의 수화물을 지칭한다.
화학식 1a의 화합물이 매우 풍부한, 화학식 1a 및 1b의 피페리디닐아미노메틸 트리플루오로메틸 사이클릭 에테르 화합물의 부분입체이성질체 혼합물을 하기 반응식 1에 도시된 신규한 방법에 따라 제조할 수 있다. 피페리디닐아미노메틸 트리플루오로메틸 사이클릭 에테르 화합물의 제조에 중요한 중간체인 화학식 2 화합물의 신규한 제조 방법을 하기 반응식 2 및 3에 따라 수행할 수 있다. 반응식 1의 방법에서의 주요 중간체를 정제하는 신규한 수단을 하기 반응식 4에 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 변수 R1, R2, R3, R4, m 및 n은 상기 기재된 바와 같다.
반응식 1의 단계 1은 포르밀화 단계이다. 화학식 2의 화합물을 트리플루오로아세트산, 글리세로붕산, 아세트산 또는 염산과 같은 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산의 존재하에서 경우에 따라 디클로로메탄, 디클로로에탄, 헵탄 또는 니트로메탄과 같은 용매중에서, 바람직하게는 용매 없이, 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 70℃에서, 10분 내지 24시간의 기간 동안, 바람직하게는 3시간 동안 헥사메틸렌테트라민으로 처리한 다음, 물을 가하여 화학식 5의 화합물을 수득한다. 이 시점에서, 화학식 5의 화합물을 단계 2를 수행하기 전에 하기 반응식 4에 나타낸 본 발명의 방법에 따라 정제할 수도 있다.
반응식 1의 단계 2는 환원적 커플링 단계이다. 화학식 5의 알데히드를 소듐 트리아세톡시보로하이드리드, 소듐 시아노보로하이드리드 또는 소듐 보로하이드리드와 같은 환원제, 바람직하게는 소듐 트리아세톡시보로하이드리드의 존재 하에서, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 아세트산, 디이소프로필 에테르 또는 메틸-3급-부틸 에테르와 같은 용매, 바람직하게는 디클로로메탄중에서, -20 내지 60℃의 온도, 바람직하게는 0℃에서, 30분 내지 24시간의 기간 동안, 바람직하게는 3시간 동안 화학식 6의 아민 또는 그의 염으로 처리하여 화학식 1a 및 1b 화합물의 혼합물을 수득한다.
반응식 1의 단계 3은 염 형성 단계이다. 화학식 1a 및 1b 화합물의 혼합물을 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸-3급-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 톨루엔, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 용매, 바람직하게는 에탄올중에서 -20 내지 70℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 30분 내지 48시간의 기간 동안, 바람직하게는 18시간 동안 화학식 HX의 산(예를 들어 (S)-(+)-만델산, D-(-)-타르타르산, 디-p-톨루오일-D-타르타르산, ((1R)-엔도,안티)-(+)-3-브로모캄포-8-설폰산, 퀸산, 아세트산, 브롬화수소산, 바람직하게는 (S)-(+)-만델산)으로 처리하여, 화학식 3a의 화합물이 풍부한 화학식 3a 및 3b 화합물의 혼합물을 수득한다. 단계 3에서 화학식 3a 및 3b 화합물의 혼합물을 단리할 수 있고, 이때 화학식 3a 대 3b 화합물의 비율은 70:30보다 크고, 일반적으로는 80:20 이상이다.
반응식 1의 단계 4는 산 부가염의 형성 단계이다. 화학식 3a의 화합물이 매우 풍부한 화학식 3a 및 3b 화합물의 혼합물을 물중에서, 톨루엔, 디이소프로필 에테르, 메틸-3급-부틸 에테르, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 보조용매, 바람직하게는 디이소프로필 에테르의 존재하에, 0 내지 40℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 10분 내지 48시간 동안, 바람직하게는 18시간 동안 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 중탄산 칼륨과 같은 염기로 처리하여, 화학식 1a의 화합물이 풍부한 화학식 1a 및 1b 화합물의 혼합물을 수득한다. 상기 단계 4에서 수득한 화학식 1a의 화합물 대 화학식 1b의 화합물의 비율은 70:30 이상이나, 일반적으로는 80:20 이상이다. 상기 혼합물을 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 디이소프로필 에테르, 물 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 용매, 바람직하게는 메탄올과 물의 혼합물중에서, 0 내지 60℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 1시간 내지 48시간 동안, 바람직하게는 18시간 동안 상기 정의한 바와 같은 양성자산 HY, 바람직하게는 염산으로 처리하여, 화학식 4a의 화합물이 매우 풍부한 화학식 4a 및 4b 화합물의 혼합물(이때 n은 상기 정의한 바와 같다)을 수득한다. 단계 4에서는 화학식 4a 및 4b 화합물의 혼합물을 단리할 수 있고, 이때 화학식 4a의 화합물 대 화학식 4b의 화합물의 비율은 90:10 보다 크고, 98:2 이상에 근접할 수도 있다. 필요에 따라 단계 4를 반복하여 보다 높은 비율을 얻을 수도 있다.
반응식 2의 단계 1은 공지된 방법(Sternberg, E. D.; Vollhardt, K.P.C.J. Org. Chem. 1984,49, 1574-1583)과 유사한 방식으로 알콜을 보호한 상태로 진행되는 아렌의 아실화 단계이다. 화학식 18의 아렌을 알루미늄 트리브로마이드, 알루미늄 트리클로라이드, 사염화 주석, 사염화 티탄 또는 폴리인산과 같은 산, 바람직하게는 알루미늄 트리브로마이드의 존재하에, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 니트로메탄, 니트로벤젠, 이황화 탄소 또는 클로로벤젠과 같은 용매, 바람직하게는 디클로로메탄중에서, -20 내지 125℃의 온도, 바람직하게는 0 내지 20℃에서, 10분 내지 10시간 동안, 바람직하게는 약 1시간 동안 화학식 R2(C=O)-X'(여기서, R2는 상기 정의한 바와 같고, X'는 할로, R2(C=O)-O- 또는 당해 분야의 숙련가들에게 인지된 아실화제의 다른 적합한 기이다)의 아실화제로 처리하여 화학식 7의 화합물을 수득한다.
반응식 2의 단계 2는 공지된 방법(Prakash, G.K.S.; Krishnamurti, R.; Olah, G.A.J. Am. Chem. Soc. 1989,111, 393-395)의 변형 방법을 사용하여 트리플루오로메틸 기를 케톤에 가하는 단계이다. 화학식 7의 케톤을 세슘 플루오라이드, 칼륨 플루오라이드 또는 알킬암모늄 플루오라이드, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드 공급원, 바람직하게는 세슘 플루오라이드의 존재 하에, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드의 존재하에, -78 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 10분 내지 18시간 동안, 바람직하게는 45분 동안 화학식 CF3SiR4 3(여기서, R4는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물로 처리하여 화학식 8의 화합물을 수득한다.
반응식 2의 단계 3은 알콜의 탈보호 단계이다. 화학식 8의 화합물을 테트라하이드로푸란, 디이소프로필 에테르, 아세토니트릴, 메틸-3급-부틸 에테르, 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란중에서 -40 내지 60℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 5분 내지 5시간, 바람직하게는 1시간 동안, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 시약, 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 세슘 플루오라이드, 불화수소산-피리딘 착화합물 또는 불화수소산과 같은 플루오라이드 공급원, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 화학식 9의 화합물을 수득한다.
반응식 2의 단계 4는 에스테르의 가수분해 단계이다. 화학식 9의 화합물을 물, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1,4-디옥산, 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 용매, 바람직하게는 물과 테트라하이드로푸란의 혼합물중에서 0 내지 75℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 1 내지 48시간, 바람직하게는 12시간 동안 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 중탄산 칼륨과 같은 시약, 바람직하게는 수산화 나트륨으로 처리하여 화학식 10의 화합물을 수득한다.
반응식 2의 단계 5는 고리화 단계이다. 화학식 10의 화합물을 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디이소프로필 에테르 또는 메틸-3급-부틸 에테르와 같은 용매, 바람직하게는 디클로로메탄중에서 -40 내지 75℃의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 1 내지 48시간, 바람직하게는 12시간 동안 메탄설포닐 클로라이드, 메탄설폰산 무수물, p-톨루엔설포닐 클로라이드, p-톨루엔설폰산 무수물또는 트리플산 무수물과 같은 활성화제, 바람직하게는 메탄설포닐 클로라이드, 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 세슘 또는 탄산 칼륨과 같은 염기, 바람직하게는 트리에틸아민으로 처리하여 화학식 2의 화합물을 수득한다.
반응식 3의 단계 1은 아렌의 아실화 단계이다. 화학식 19의 아렌을 알루미늄 트리브로마이드, 알루미늄 트리클로라이드, 사염화 주석, 사염화 티탄 또는 폴리인산과 같은 산, 바람직하게는 알루미늄 트리브로마이드의 존재하에, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 니트로메탄, 니트로벤젠, 이황화 탄소 또는 클로로벤젠과 같은 용매중에서, 바람직하게는 디클로로메탄중에서, -20 내지 125℃의 온도, 바람직하게는 0 내지 20℃에서, 10분 내지 10시간 동안, 바람직하게는 약 1시간 동안 화학식 R2(C=O)-X'(여기서, R2는 상기 정의한 바와 같고, X'는 할로, R2(C=O)-O- 또는 당해 분야의 숙련가들에게 인지된 아실화제의 다른 적합한 기이다)의 아실화제로 처리하여 화학식 11의 화합물을 수득한다.
반응식 3의 단계 2는 에스테르화 단계이다. 화학식 11의 카복실산을 황산, 염산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산 또는 메탄설폰산과 같은 산, 바람직하게는 황산의 존재 하에, 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 10분 내지 48시간, 바람직하게는 16시간 동안 화학식 R1OH(여기서, R1은 상기 정의한 바와 같다)의 알콜로 처리하여 화학식 12의 화합물을 수득한다.
반응식 3의 단계 3은 공지된 방법(Prakash, G.K.S.; Krishnamurti, R.; Olah, G.A.J. Am. Chem. Soc.1989, 111, 393-395)의 변형 방법을 사용하여 트리플루오로메틸 기를 케톤에 가하는 것이다. 화학식 12의 케톤을 세슘 플루오라이드, 칼륨 플루오라이드 또는 알킬암모늄 플루오라이드(예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드)와 같은 플루오라이드 공급원, 바람직하게는 세슘 플루오라이드의 존재 하에, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드의 존재하에, -78 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 0℃에서, 10분 내지 18시간 동안, 바람직하게는 7시간 동안 화학식 CF3SiR4 3(여기서, R4는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물로 처리하여 화학식 13의 화합물을 수득한다.
반응식 3의 단계 4는 락톤화 단계이다. 화학식 13의 화합물을 테트라하이드로푸란, 디이소프로필 에테르, 아세토니트릴, 메틸-3급-부틸 에테르, 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란중에서, -40 내지 60℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 5분 내지 5시간, 바람직하게는 1시간 동안 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 세슘 플루오라이드, 불화수소산-피리딘 착화합물 또는 불화수소산과 같은 플루오라이드 공급원, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 화학식 14의 화합물을 수득한다.
반응식 3의 단계 5는 락톤의 환원 단계이다. 화학식 14의 화합물을 테트라하이드로푸란, 디이소프로필 에테르, 메틸-3급-부틸 에테르 또는 디메톡시에탄과 같은 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란중에서, -78 내지 60℃의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서, 30분 내지 48시간, 바람직하게는 16시간 동안, 임의로 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착화합물과 같은 루이스 산의 존재 하에서 소듐 보로하이드리드, 보란 테트라하이드로푸란 착화합물, 보란 디메틸설파이드 착화합물, 디보란, 리튬 보로하이드리드, 칼슘 보로하이드리드, 리튬 알루미늄 하이드리드, 디이소부틸알루미늄 하이드리드, L-셀렉트라이드 또는 K-셀렉트라이드와 같은 환원제, 바람직하게는 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착화합물 존재하의 소듐 보로하이드리드로 처리하여 화학식 15의 화합물을 수득한다.
반응식 3의 단계 6은 환원 단계이다. 화학식 15의 화합물을 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름과 같은 용매, 바람직하게는 디클로로메탄중에서, -78 내지 60℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 5분 내지 5시간, 바람직하게는 2시간 동안 보론 트리플루오라이드 에테레이트 또는 트리플루오로아세트산과 같은 루이스 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산의 존재 하에서 트리에틸실란 또는 트리페닐실란과 같은 환원제로 처리하여 화학식 2의 화합물을 수득한다. 다르게는, 화학식 15의 화합물을 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 용매, 바람직하게는 에탄올중에서 수소 분위기 하에, 경우에 따라 가압 하에, 실온 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 1 내지 48시간, 바람직하게는 5시간 동안 백금, 산화 백금 또는 수산화 팔라듐, 바람직하게는 백금과 같은 촉매인 환원제로 처리하여 화학식 2의 화합물을 수득한다.
한편으로, 화합물 5를 유도체화에 의해 정제시킬 수 있다. 반응식 4의 단계 1은 히드라존의 형성 단계이다. 화학식 5의 화합물을 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 물 또는 이들 용매의 임의의 혼합물과 같은 용매, 바람직하게는 메탄올과 물의 혼합물중에서 0 내지 110℃의 온도에서, 바람직하게는 환류하에 30분 내지 10시간, 바람직하게는 90분 동안 아세트산, 황산, 염산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산, 바람직하게는 아세트산과 함께 화학식 16의 히드라존으로 처리하여 화학식 17의 화합물을 수득한다.
반응식 4의 단계 2는 히드라존의 가수분해 단계이다. 화학식 17의 화합물을 3급-부틸 알콜, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 물 또는 이들 용매의 임의의 혼합물과 같은 용매, 바람직하게는 3급-부틸 알콜과 물의 혼합물중에서 0 내지 110℃의 온도, 바람직하게는 70℃에서, 30분 내지 10시간, 바람직하게는 2.5시간 동안 염화 구리(II), 요오드화 구리(II), 아세트산 구리(II), 황산 구리, 황산, 아세트산 또는 염산과 같은 시약, 바람직하게는 염화 구리(II)로 처리하여 화학식 5의 화합물을 수득한다.
상기 실험 부분에 구체적으로 개시되지 않은 본 발명의 다른 화합물의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가들에게 자명한 상기 개시한 반응들의 조합을 이용하여 수행할 수 있다.
상기 반응식 1 내지 4에 논의되거나 예시된 각각의 반응들에서, 압력은 달리 나타내지 않는 한 중요하지 않다. 일반적으로 약 0.9기압 내지 약 2기압의 압력이 허용가능하며, 편의상 주변 압력, 즉 약 1기압이 바람직하다.
상기 언급된 본 발명의 중간체 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태들로 존재할 수 있으며; 본 발명은 상기 중간체 화합물의 상기와 같은 모든 광학 및 입체 이성체들 뿐만 아니라 이들의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 1a 또는 1b에 인용된 화합물과 동일한 동위원소 표지된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이나, 단 상기 화합물에서 하나 이상의 원자들이 대개 자연에서 발견되는 원자량 또는 질량 수와 다른 원자량 또는 질량 수를 갖는 원자로 치환된다. 본 발명의 화합물에 혼입시킬 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소들, 예를 들어 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl이 있다.
상기 언급한 동위원소 및/또는 다른 원자들의 다른 동위원소들을 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 몇몇 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 예를 들어 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중 수소화, 즉3H 및 탄소-14, 즉14C 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 더욱이, 보다 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소, 즉2H로의 치환에 의해 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 특정한 치료 이점을 얻을 수 있으며, 따라서 몇몇 경우에서 바람직할 수 있다.
본 발명의 화학식 1a 및 1b의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구 약물을 일반적으로는 본원에 개시된 공정들을 수행하여 비-동위원소 표지된 시약 대신에 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 시약을 사용함으로써 제조할 수 있다.
화학식 1a 및 1b 화합물에 관한 활성, 활성 시험 방법, 투여량, 투여형, 투여 방법 및 배경 정보가 1999년 5월 27일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 99/25714 호에 개시되어 있다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 피페리디닐아미노메틸 트리플루오로메틸 사이클릭 에테르 화합물은 현저한 P 물질 수용체-결합 활성을 나타내며, 과도한 P 물질 활성의 존재로 특징되는 광범위하게 다양한 임상적 증상들의 치료에 귀중하다. 이러한 증상으로는 심혈관 질병, 알레르기성 질환, 혈광형성증, 위장 질환, 중추 신경계 질환, 염증성 질병, 구토증, 요 실금증, 동통, 편두통, 일광화상, 및 포유동물, 특히 인간에서 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의해 야기된 질병, 질환 및 증상들이 있다. 구토증의 치료를 위해서, 이들 화합물을 바람직하게는 5-HT3길항물질과 함께 사용할 수도 있다.
화학식 1a 및 1b의 활성 피페리디닐아미노메틸 트리플루오로메틸 사이클릭 에테르 화합물을 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 국소 경로를 통해 포유동물에게 투여할 수 있다. 이들 화합물을 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 상기 나타낸 임의의 경로에 의해 투여할 수 있으며, 1 회 또는 수회 용량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물을 광범위하게 다양한 투여형으로, 예를 들어 정제, 캡슐, 로젠지, 구내정, 경질 캔디, 분말, 분무제, 크림, 고약, 좌제, 젤리, 젤, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사용 액제, 엘릭서제, 시럽 등의 형태로 다양한 약학적으로 허용가능한 불활성 담체와 함께 투여할 수도 있다.
실시예
본 발명을 하기의 실시예들에 의해 예시한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예의 특정한 세부사항에 의해 제한되지 않는다.
실시예 1
아세트산 2-(2-아세틸-5-메톡시-페닐)-에틸 에스테르
상기 화합물을 공지된 공정(Sternberg, E.D.; Vollhardt, K.P.C.J. Org. Chem. 1984,49, 1574-1583)을 변형시켜 제조하였다. 0℃에서 디클로로메탄(70㎖)중의 알루미늄 트리브로마이드(43.8g, 164mmol) 용액에 아세틸 브로마이드(14.6㎖, 197mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 15℃로 가온시키고 디클로로메탄(20.0㎖)중의 2-(3-메톡시-페닐)-에탄올(10.0g, 65.7mmol)을 45분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 이어서 얼음(100㎖)상에 부었다. 상기 혼합물에 1N 수성 염산(100㎖)을 가하였다. 유기층을 분리시키고 수층을 디클로로메탄(100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수성 수산화 나트륨(100㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고 농축시켜 아세트산 2-(2-아세틸-5-메톡시-페닐)-에틸 에스테르(14.8g, 95%)를 오일로서 수득하였다.
실시예 2
아세트산 2-[5-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-1-트리메틸실라닐옥시-에틸)-페닐]-에틸 에스테르
0℃에서 디메틸포름아미드(75㎖)중의 아세트산 2-(2-아세틸-5-메톡시-페닐)-에틸 에스테르(12.5g, 52.9mmol) 및 세슘 플루오라이드(0.964g, 6.35mmol) 용액에 트리플루오로메틸트리메틸실란(10.2㎖, 69.0mmol)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 45분간 교반한 후에 GS/MS 및 HPLC로 분석한 결과 출발 물질이 나타나지 않았다. 특성화를 위해서, 반응 혼합물을 물에 붓고 메틸 3급-부틸 에테르(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 75㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 아세트산 2-[5-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-1-트리메틸실라닐옥시-에틸)-페닐]-에틸 에스테르를 조질 오일로서 수득하였다.
실시예 3
아세트산 2-[5-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-에틸 에스테르
아세트산 2-[5-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-1-트리메틸실라닐옥시-에틸)-페닐]-에틸 에스테르 용액을 함유하는 실시예 2에 개시된 조질 반응 혼합물에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란중의 1.0M 용액 52.9㎖, 52.9mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반한 후에, GS/MS 및 HPLC로 분석한 결과 출발 물질이 나타나지 않았다. 특성화를 위해서, 반응 혼합물을 물에 붓고 메틸 3급-부틸 에테르(75㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(75㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질 오일을 수득하였다.
실시예 4
1,1,1-트리플루오로-2-[2-(2-히드록시-에틸)-4-메톡시-페닐]-프로판-2-올
아세트산 2-[5-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-에틸 에스테르를 함유하는 실시예 3에 개시된 조질 반응 혼합물에 1N 수성 수산화 나트륨(75.0㎖, 75mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(75㎖)에 붓고 메틸 3급-부틸 에테르(150㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(75㎖) 및 염수(75㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 오일로 농축시켰다. 상기 조질 오일에 헥산(20㎖) 및 메틸 3급-부틸 에테르(4㎖)를 가하여 고체를 침전시켰다. 혼합물을 30분간 교반하고 여과시켜 1,1,1-트리플루오로-2-[2-(2-히드록시-에틸)-4-메톡시-페닐]-프로판-2-올[7.3g, 아세트산 2-(2-아세틸-5-메톡시-페닐)-에틸 에스테르로부터의 전체 수율 52%]을 수득하였다. 융점 110-111℃.
실시예 5
6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만
디클로로메탄(30㎖)중의 1,1,1-트리플루오로-2-[2-(2-히드록시-에틸)-4-메톡시-페닐]-프로판-2-올(5.00g, 18.9mmol) 용액에 트리에틸아민(9.20㎖, 66.3mmol)을 가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 메탄설포닐 클로라이드(1.61㎖, 20.8mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 12시간 동안 교반하였다. 메탄설폰산 2-[5-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-에틸 에스테르가 급속히 형성되며 HPLC[머무름 시간 = 4.5분, Zorbax Rx-C6 컬럼 4.6 x 150㎜, 40℃, 50% CH3CN/50%(0.2% Et3N, 0.1% H3PO4수성 pH = 3.2 완충액), 1㎖/분]에 의해 그의 소멸을 관측하였다. 반응의 끝에서, 혼합물을 1N 수성 염산(30㎖)에 붓고 디클로로메탄(20㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만(3.40g, 73%)을 오일로서 수득하였다.
실시예 6
(2-아세틸-5-메톡시-페닐)-아세트산
0℃에서 디클로로메탄(90㎖)중의 알루미늄 트리브로마이드(57.6g, 216mmol) 용액에 아세틸 클로라이드(11.5㎖, 162mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄(20.0㎖)중의 (3-메톡시-페닐)-아세트산(17.9g, 108mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 이어서 얼음(100㎖) 상에 부었다. 유기층을 분리시키고 1N 수성 수산화 나트륨(100㎖)을 가하였다. 2 상 혼합물을 90분간 격렬히 교반하여 층들을 분리시켰다. 유기층을 버리고 pH가 1에 도달할 때까지 농축된 염산을 수층에 가하였다. 고체가 침전되었으며 이를 여과시키고 공기 건조시켜 (2-아세틸-5-메톡시-페닐)-아세트산(16.8g, 75%)을 수득하였다. 융점 153-155℃.
실시예 7
(2-아세틸-5-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
메탄올(50㎖)중의 (2-아세틸-5-메톡시-페닐)-아세트산(5.00g, 24.0mmol) 용액에 농축된 황산(1.0㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에 이를 저 부피로 농축시켰다. 디클로로메탄(50㎖)을 가하고 상기 용액을 1N 수산화 나트륨(50㎖)으로 세척하였다. 층들을 분리시키고 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 오일(정치시 고형화됨)로 농축시켜 (2-아세틸-5-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(4.70g, 88%)를 수득하였다. 융점 74-76℃.
실시예 8
[5-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-1-트리메틸실라닐옥시-에틸)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
0℃에서 디메틸포름아미드(12㎖)중의 (2-아세틸-5-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(2.00g, 9.00mmol) 및 세슘 플루오라이드(96.0 ㎎, 0.632mmol) 용액에 트리플루오로메틸트리메틸실란(1.73㎖, 11.7mmol)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 7시간 동안 교반하였다. 특성화를 위해서, 반응 혼합물을 물에 붓고 메틸 3급-부틸 에테르(50㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 75㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 [5-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-1-트리메틸실라닐옥시-에틸)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르를 오일로서 수득하였다.
실시예 9
6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-3-온
[5-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-1-트리메틸실라닐옥시-에틸)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 용액을 함유하는 실시예 8에 기재된 조질 반응 혼합물에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란중의 1.0M 용액 9.00㎖, 9.00mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 이를 물(50㎖)에 붓고 메틸 3급-부틸 에테르(50㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(50㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-3-온(1.26g, 54%)을 오일로서 수득하였다.
실시예 10
6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-3-올
0℃에서 테트라하이드로푸란(30㎖)중의 6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-3-온(1.50g, 5.76mmol) 용액에 소듐 보로하이드리드(0.240g, 6.34mmol)를 가한 다음, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착화합물(0.992g, 8.07mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 물(75㎖)에 반응 혼합물을 가하고 메틸-3급-부틸 에테르(75㎖)로 추출하였다. 층들을 분리시키고 유기층을 1N 수성 염산(50㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일로서 6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-3-올, 및 a 와 b 이성질체 혼합물을 수득하였다(1.19g, 79%). 데이터를 주요 부분입체이성질체에 대해서 기록하였다.
실시예 11
6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만
디클로로메탄(84㎖)중의 6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-3-올(8.36g, 31.9mmol) 용액에 트리에틸실란(15.3㎖, 95.8mmol)을 가한 다음 트리플루오로아세트산(14.7㎖, 191mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 1N 수성 수산화 나트륨(250㎖)에 부었다. 유기층을 분리시키고 1N 수성 수산화 나트륨(100㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만(6.88g, 88%)을 오일로서 수득하였다.
실시예 12
6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-카브알데히드
헥사메틸렌테트라민(31.3g, 223mmol)에 트리플루오로아세트산(400㎖)을 가하고 혼합물을 90분 동안 70℃로 가열하였다. 이어서 트리플루오로아세트산(100㎖)중의 6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만(50.0g, 203mmol) 용액을 반응 혼합물에 40분에 걸쳐 가하였다. 상기 용액을 3시간 동안 교반하고 물(450㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고, 실온으로 냉각시키고 메틸 3급 부틸 에테르(500㎖)에 부었다. 유기층을 분리시키고 물(3 x 300㎖)로 세척하였다. 유기층을 둥근바닥 플라스크에 붓고 0℃로 냉각시켰다. pH가 10이 될 때까지 6N 수산화 나트륨(∼500㎖)을 나누어 가하였다. 유기층을 분리시키고, 물(200㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-카브알데히드(위치이성체의 12:1 혼합물 54.2g,97%)를 오일로서 수득하였다.
실시예 13
N'-1-[(E)-1-(6-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디하이드로-1H-이소크로멘-7-일)메틸리덴]-4-메틸-1-벤젠설포노히드라지드
메탄올(542㎖)중의 실시예 12로부터 수득한 조질 6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-카브알데히드(54.2g, 198mmol) 용액에 p-톨루엔설폰히드라지드(36.9g, 198mmol)를 가한 다음 2% 수성 아세트산(81.3㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 90분간 가열하여 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 고체가 침전되었고 이를 여과시켜 N'-1-[(E)-1-(6-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디하이드로-1H-이소크로멘-7-일)메틸리덴]-4-메틸-1-벤젠설포노히드라지드(45.46g, 52%)를 수득하였다. 융점= 181-183℃.
실시예 14
6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-카브알데히드
3급-부틸 알콜(910㎖) 및 물(228㎖)중의 염화 구리(II)(52.7g, 309mmol) 및 N'-1-[(E)-1-(6-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디하이드로-1H-이소크로멘-7-일)메틸리덴]-4-메틸-1-벤젠설포노히드라지드(45.5g, 103mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 70℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 약 300㎖로 농축시키고 메틸 3급-부틸 에테르(500㎖) 및 물(500㎖)에 부었다. 혼합물을 15분간 교반하고 여과시켰다. 여액을 메틸 3급-부틸 에테르(200㎖)에 붓고 층들을 분리시켰다. 유기층을 물(4 x 250㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-카브알데히드(26.8g, 95%)를 오일(정치시 고형화됨)로서 수득하였다. 융점 = 82-93℃.
실시예 15
(2S,3S)-[(1R)-6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-일메틸]-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민 (S)-(+)-만델레이트
소듐 트리아세톡시보로하이드리드(11.61g, 54.8mmol)를 디클로로메탄(150㎖)중의 6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-카브알데히드(7.51g, 27.4mmol) 및 (2S,3S)-2-페닐-피페리딘-3-일아민 디만델레이트(13.8g, 28.7mmol)의 수욕 냉각된 슬러리에 한 번에 가하였다. 15분 내에 대부분의 출발 물질이 용해되었으며 잠시 후에 생성물이 서서히 침전되기 시작하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고 0℃로 냉각시키고 1N 수성 수산화나트륨(150㎖)을 서서히가하였다. 층들을 분리시키고, 수층(pH 9)을 디클로로메탄(50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수성 수산화 나트륨(100㎖)과 함께 1시간 교반하고, 층들을 분리시키고 유기층을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고 생성된 회백색 발포체를 진공 건조시켜 조질 생성물 11.08g(93%)을 수득하였다. 에탄올(100㎖)에 용해된 S-(+)-만델산(7.55g, 49.6mmol)을 실온에서 에탄올(300㎖)중의 (6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민(10.78g, 24.8mmol)의 부분입체이성질체 혼합물의 용액에 가하였다. 혼합물을 교반하였으며 결정화가 시작되었다. 하룻밤 교반한 후에, 혼합물을 여과시켜 (6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민 (S)-(+)-만델레이트 4.66g(32%)을 부분입체이성질체의 혼합물(HPLC 분석에 의하면 81:19의 비)로서 수득하였다.
실시예 16
(2S,3S)-[(1R)-6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-일메틸]-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민 디하이드로클로라이드
(6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민 (S)-(+)-만델레이트(부분입체이성질체의 81:19 혼합물, 2.25g, 3.84mmol)를 디이소프로필 에테르(23㎖) 및 1N 수성 수산화 나트륨(23㎖)중에서 하룻밤 교반하였다. 층을 분리시키고 유기층을 물(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하였다. 유기층을 조질 왁스성 고체로 농축시키고 메탄올(15㎖)을 가하였다. 상기 용액을 실온에서 교반하고 1.5N 염산(5.0㎖) 수용액을 적가하였다. 디하이드로클로라이드 염이 즉시 침전되었으며 백색 슬러리를 실온에서 하룻밤 교반하고, 여과하고, 진공 건조시켜 (6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민 디하이드로클로라이드(1.282g, 66%)를 부분입체이성질체의 96:4 혼합물로서 수득하였다. 상기 부분입체이성질체의 비는메탄올/물(75/25)로부터의 결정화에 의해 추가로 증가시킬 수 있었다.
본 발명의 신규한 합성 경로를 통해 보다 실용적이고, 보다 직접적이며, 보다 높은 수율로, 화학식 1a의 화합물이 매우 풍부한 화학식 1a 및 1b 화합물의 부분입체이성질체의 혼합물을 제조할 수 있다.

Claims (22)

  1. (a1) 하기 화학식 1a 및 1b 화합물의 혼합물을, (S)-(+)-만델산, D-(-)-타르타르산, 디-p-톨루오일-D-타르타르산, ((1R)-엔도,안티)-(+)-3-브로모캄포-8-설폰산, 퀸산, 아세트산 및 브롬화수소산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 HX의 산과 반응시켜 각각 하기 화학식 3a 및 3b의 부분입체이성질체 화합물의 혼합물을 제조하는 단계;
    (b1) 상기 단계 (a1)의 부분입체이성질체 생성물의 혼합물의 HX 염을 적합한 용매중의 그의 용액으로부터 결정화시키는 단계; 및
    (c1) 상기 단계 (b1)로부터 수득한 화합물의 생성 혼합물을 염기로 처리하여, 화학식 1a 화합물 대 화학식 1b 화합물의 비가 1:1 초과인, 화학식 1a 및 1b 화합물의 혼합물을 수득하는 단계를 포함하는,
    화학식 1a 화합물 대 화학식 1b 화합물의 비가 1:1 초과인 하기 화학식 1a 및 1b 화합물의 혼합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    화학식 1a
    화학식 1b
    화학식 3a
    화학식 3b
    상기 식에서,
    R1은 C1-C6알킬이고;
    R2는 C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, 또는 페닐 또는 치환된 페닐이고;
    R3는 수소 또는 할로이고;
    m은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1a 화합물 대 화학식 1b 화합물의 비가 1:1 초과인 하기 화학식 1a 및 1b 화합물의 혼합물을 양성자산 H+Y-[여기서, 음이온 Y-는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)로 이루어진 군으로부터 선택된다]로 처리하여, 화학식 4a 화합물 대 화학식 4b 화합물의 비가 90:10 이상인 매우 하기 화학식 4a 및 4b 화합물의 혼합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 1a
    화학식 1b
    화학식 4a
    화학식 4b
    상기 식에서,
    R1, R2, R3및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    n은 1 또는 2의 정수이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    양성자산이 염산이고, n이 2인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 환원제의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 1a 및 1b의 부분입체이성질체 화합물의 혼합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 1a
    화학식 1b
    화학식 5
    화학식 6
    상기 식에서,
    R1은 C1-C6알킬이고;
    R2는 C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, 또는 페닐 또는 치환된 페닐이고;
    R3는 수소 또는 할로이고;
    m은 0, 1 또는 2이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    환원제를 소듐 트리아세톡시보로하이드리드, 소듐 시아노보로하이드리드 및 소듐 보로하이드리드로 이루어진 군으로부터 선택하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    단계 (a1)의 산 HX가 (S)-(+)-만델산인 방법.
  7. 화학식 1a 화합물 대 화학식 1b 화합물의 비가 90:10 이상인, 화학식 1a 및 1b 화합물의 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1a
    화학식 1b
    상기 식에서,
    R1은 C1-C6알킬이고;
    R2는 C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, 또는 페닐 또는 치환된 페닐이고;
    R3는 수소 또는 할로이고;
    m은 0, 1 또는 2이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    화학식 1a 화합물 대 화학식 1b 화합물의 비가 98:2 이상인 혼합물.
  9. 화학식 3a 화합물 대 화학식 3b 화합물의 비가 90:10 이상인 하기 화학식 3a 및 3b 화합물의 혼합물:
    화학식 3a
    화학식 3b
    상기 식에서,
    R1은 C1-C6알킬이고;
    R2는 C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, 또는 페닐 또는 치환된 페닐이고;
    R3는 수소 또는 할로이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    HX는 (S)-(+)-만델산, D-(-)-타르타르산, 디-p-톨루오일-D-타르타르산, ((1R)-엔도,안티)-(+)-3-브로모캄포-8-설폰산, 퀸산, 아세트산 및 브롬화수소산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    HX가 (S)-(+)-만델산인 혼합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 2의 화합물을 산의 존재하에서 헥사메틸렌테트라민과의 반응을 통해 포르밀화시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 2
    화학식 5
    상기 식에서,
    R1은 C1-C6알킬이고;
    R2는 C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, 또는 페닐 또는 치환된 페닐이고;
    m은 0, 1 또는 2이다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    산을 트리플루오로아세트산, 글리세로붕산, 아세트산 및 염산으로 이루어진 군으로부터 선택하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW426667B (en) * 1997-11-19 2001-03-21 Pfizer Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999025714A1 (en) * 1997-11-19 1999-05-27 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ293955B6 (cs) * 1991-03-26 2004-08-18 Pfizeráinc Postup přípravy substituovaných piperidinů
US5294744A (en) * 1993-04-20 1994-03-15 Pfizer Inc. Formylation process for aromatic aldehydes
WO1997003066A1 (en) * 1995-07-07 1997-01-30 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Substituted benzolactam compounds as substance p antagonists
DK1178984T3 (da) * 1999-05-21 2003-06-10 Pfizer Prod Inc 1-trifluormethyl-4-hydroxy-7-piperidinylaminomethylchroman-derivater

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999025714A1 (en) * 1997-11-19 1999-05-27 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists

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