JP2010508334A - アミノベンゾシクロヘプテン誘導体、その調製方法及び治療におけるその使用 - Google Patents

アミノベンゾシクロヘプテン誘導体、その調製方法及び治療におけるその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は更に（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｑ１−Ｃ６）アラルキルチオラジカルを表し、Ｒ９及びＲ１１は一緒になって、炭素環若しくは複素環を形成することもできる又はヘプテン環に隣接した２つの炭素原子で二重結合を形成することができ；Ｒ１及びＲ２は一緒になって、炭素環又は複素環を形成することができ、又はＲ１を二重結合によりヘプテン環に結合することができ、その場合、Ｒ２は不在であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は更に、ポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシラジカル、アリール又はヘテロアリール基を表し、Ｒ３及びＲ４、Ｒ４及びＲ５、Ｒ５及びＲ６は更に、隣接する炭素原子を結合したメチレンジオキシラジカル又は芳香族炭素環又は芳香族複素環を一緒になって形成することができ；Ｒ７は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカルであり、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、Ｎ−Ｒ１２、Ｎ−Ｏ−Ｒ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）（シクロアルキル）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアラルキルラジカルを表し、Ｙは炭素原子、窒素原子（その場合、Ｒ８又はＲ９は不在）である］の化合物に関する。本発明は、酸との付加塩にも関し、ただしＲ４、Ｒ５及びＲ６がメトキシラジカルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７〜Ｒ１１が水素原子を表し、Ｘが酸素原子を表し、Ｙが炭素原子を表す化合物は除く。

Description

本発明は、アミノベンゾシクロヘプテン誘導体、その調製方法及び治療におけるその使用に関する。
より詳細には、本発明は、治療、腫瘍学に関連した現象、より詳細には血管新生の過程において使用するための新規なアミノベンゾシクロヘプテン誘導体化合物に関する。
血管新生は、ガン研究の分野において現在広く調査が行われている過程である。腫瘍の発現には血管新生の過程が不可欠であることを、研究結果（Ｒ．Ｔ． Ｐｏｏｎ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｌｉ． Ｏｎｃｏｌ．， ２００１， １９， １２０７−１２２５）はより詳細に示している。従って、ガンの場合、この過程を抑えることが、腫瘍の発達を制御でき、かつ今まで用いられてきた治療よりも毒性が低い新しい抗ガン治療法を開発するにあたっての有望なアプローチとなる。
近年、アミノペプチダーゼＮ（以下、ＡＰ−Ｎ又はＣＤ１３と称する）が、細胞運動性現象に関与していることが判明した。このため、アミノペプチダーゼＮは、血管新生過程における、内皮形態形成の重要な制御因子とみなされる（Ｈ． Ｈａｓｈｉｄａ ｅｔ ａｔ， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， ２００２， １２２， ３７６−３８６； Ｓ．Ｗ． Ｂｈａｇｗａｔ ｅｔ ａｌ， Ｂｌｏｏｄ， ２００１， ９７， ６５２−６５９）。研究結果は（Ｒ． Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ２０００， ６０， ７２２−７２７）、ＡＰ−Ｎ及びその触媒活性に対する抗体又はベスタチン若しくはアクチノニン等の低分子阻害剤が、マウスモデルにおいて腫瘍の増殖に負の効果を及ぼすことを示している。しかし、ベスタチン、アクチノニン又はアマスタチンは、選択性の低い阻害分子である。実際、構造的に非常に似通い、かつ極めてよく似た触媒メカニズムで作用するアミノペプチダーゼは無数にあることを考えると、選択的な阻害剤を設計するのは極めて困難である。
より強力でより選択性の高い新しいＡＰ−Ｎ阻害分子が発見されている。３−アミノ−２−テトラロン及びその誘導体である（Ｃ． Ｓｃｈａｌｋ ｅｔ ａｌ， Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ．， １９９４， ３１１（１）， ４２−４６）。この分子は選択性が極めて高いが、水溶液中ではあまり安定性がないという欠点を有している。
従って、より強力で、より選択性の高い、化学的に安定した新規のＡＰ−Ｎ阻害分子を提供することが必要とされている。
Ｒ．Ｔ． Ｐｏｏｎ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｌｉ． Ｏｎｃｏｌ．， ２００１， １９， １２０７−１２２５ Ｈ． Ｈａｓｈｉｄａ ｅｔ ａｔ， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， ２００２， １２２， ３７６−３８６ Ｓ．Ｗ． Ｂｈａｇｗａｔ ｅｔ ａｌ， Ｂｌｏｏｄ， ２００１， ９７， ６５２−６５９ Ｒ． Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ２０００， ６０， ７２２−７２７ Ｃ． Ｓｃｈａｌｋ ｅｔ ａｌ， Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ．， １９９４， ３１１（１）， ４２−４６
これを目的として、本発明は、一般式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（シクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（ヘテロシクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアラルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルオキシラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルチオラジカルを表し、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（シクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（ヘテロシクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアラルキルラジカルを表し、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、非置換若しくは置換炭素環又は非置換若しくは置換複素環を形成することができる。又はＲ１は、二重結合を介してヘプテン環に結合することができ、その場合、Ｒ２は不在であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なり、互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（シクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（ヘテロシクロアルキル）アルキルラジカル、ポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアラルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシラジカル、アリール又はヘテロアリール基を表し；Ｒ３及びＲ４、Ｒ４及びＲ５、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、隣接する炭素原子を結合したメチレンジオキシラジカル又は非置換若しくは置換芳香族炭素環又は非置換若しくは置換芳香族複素環を一緒になって形成することができ、
Ｒ７は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカルを表し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、イミンラジカルＮ−Ｒ１２、オキシムラジカルＮ−Ｏ−Ｒ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカル（Ｃ１−Ｃ６）、（シクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（ヘテロシクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアラルキルラジカルを表し；
Ｙは炭素原子、窒素原子（その場合、Ｒ８又はＲ９は不在）、酸素原子、硫黄原子（その場合、Ｒ８及びＲ９は不在）であり、
Ｒ８及びＲ１０は同一又は異なり、互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（シクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（ヘテロシクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアラルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルオキシラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルチオラジカルを表し、
Ｒ９及びＲ１１は同一又は異なり、互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（シクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（ヘテロシクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアラルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルオキシラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルチオラジカルを表し、Ｒ９及びＲ１１は一緒になって、非置換若しくは置換炭素環又は非置換若しくは置換複素環を形成することができる又はヘプテン環の２つの隣接する炭素原子と二重結合を形成することができる］を有する新規のアミノベンゾシクロヘプテン誘導体化合物、その光学及び幾何異性体、特に鏡像異性体、ジアストマー形態並びにこれらの混合物、特にラセミ混合物並びに無機及び有機酸付加塩を提供するが、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がメトキシラジカルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が水素原子を表し、Ｘが酸素原子を表し、Ｙが炭素原子を表す化合物は除く。
上記の酸とは、その他の酸も使用できるが、有利には薬学的に許容可能な酸である。これらの酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、モノ−若しくはジ−若しくはトリ−ハロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸である。
本明細書中において、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アラルキルチオラジカルは、直鎖又は分岐鎖である。
（Ｃ１−Ｃ６）（シクロアルキル）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルについて、（Ｃ１−Ｃ６）は、アルキル部分における炭素原子の数を示す。
本発明による好ましい化合物の群は、Ｒ１が水素原子、フッ素原子、（ＣＨ２）ｎＰｈラジカル、Ｓ（ＣＨ２）ｎＰｈラジカルを表し、ｎが１〜６、好ましくは１〜５である化合物に対応する。
本発明による好ましい化合物の別の群は、Ｒ２が水素原子である化合物に対応する。
本発明による好ましい化合物の別の群は、Ｘが酸素原子である化合物に対応する。
本発明による好ましい化合物の別の群は、Ｙが炭素原子である化合物に対応する。
本発明による好ましい化合物の別の群は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が同一若しくは異なり、互いに独立して水素原子、臭素原子、フェニルラジカルを表す又はＲ３及びＲ４、Ｒ４及びＲ５、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立して非置換若しくは置換芳香族炭素環を一緒になって形成する化合物に対応する。
本発明による好ましい化合物の別の群は、Ｒ７が水素原子である化合物に対応する。
本発明による好ましい化合物の別の群は、同時にＹが炭素原子であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が水素原子である化合物に対応する。
特に好ましい化合物は、Ｒ２及びＲ７が同時に水素原子であり、Ｘが酸素原子であり、Ｙが炭素原子である化合物である
これらの特に好ましい化合物の中でも、最も特に好ましい化合物の群は、Ｒ１が水素原子、フッ素原子、ベンジルチオラジカル、（ＣＨ２）ｎＰｈラジカルであり、ｎ＝１〜５である化合物に対応する。
これらの特に好ましい化合物の中でも、最も特に好ましい化合物の別の群は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が同時に水素原子である化合物に対応する。
これらの特に好ましい化合物の中でも、最も特に好ましい化合物の別の群は、Ｒ４及びＲ５が水素原子であり、Ｒ３及びＲ６が互いに独立して水素原子、臭素原子、フェニルラジカルを表すが、ただしＲ３及びＲ６が同時に水素原子ではない化合物に対応する。
これらの特に好ましい化合物の中でも、最も特に好ましい化合物の別の群は、Ｒ３及びＲ６が水素原子であり、Ｒ４及びＲ５が互いに独立して水素原子、臭素原子、フェニルラジカルを表すが、ただしＲ４及びＲ５が同時に水素原子ではない化合物に対応する。
これらの特に好ましい化合物の中でも、最も特に好ましい化合物の別の群は、Ｒ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立して、隣接する炭素原子を結合した非置換又は置換芳香族炭素環を一緒になって形成する化合物に対応する。
本発明による特に好ましい化合物は、以下の式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）：
［式中、Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、ＣＨ２Ｐｈラジカル、（ＣＨ２）２Ｐｈラジカル、（ＣＨ２）３Ｐｈラジカル、（ＣＨ２）４Ｐｈラジカル、（ＣＨ２）５Ｐｈラジカル、Ｓ−ＣＨ２Ｐｈラジカル、＝ＣＨ−Ｐｈラジカルを表す］、
［式中、置換基Ｒ３及びＲ６は、下表Ｉ及びＩＩで定義されているとおりである］。
表１

表２
を有する。
当然のことながら、上記の化合物の全ての光学及び幾何異性体、特にその鏡像異性体又はジアストマー形態並びにこれらの混合物、特にラセミ混合物並びに無機及び有機酸付加塩は、本発明に属する。
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、（ＣＨ２）ｎＰｈラジカル、＝ＣＨ−Ｐｈラジカルを表し、Ｒ２は、水素原子である又は不在であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は水素原子であり；Ｘは酸素原子、ＮＯＨラジカルであり、Ｙは炭素原子であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、既に設定した意味を有する］の化合物及びその塩を調製するための方法にも関し、この方法においては、
（１）−ＮＨＰＧ保護アミン官能基を、ケトン官能基を反応させることにより、一般式（ＩＩ）：
の化合物に７位で導入し、ここでＰＧは保護基であり、６位には、Ｘが酸素原子であるならケトン官能基が導入されて又はＸがＮＯＨラジカルならケトンオキシム官能基が導入されて、一般式（ＩＩＩ）：
の誘導体が生成され、
（２）Ｒ１が水素原子ではない場合、Ｒ１に対応する官能基を５位で導入して一般式（ＩＶ）：
の誘導体を生成し、
（３）アミンＮＨ−ＰＧ官能基を、ＰＧ基の開裂により脱保護する。
ケトン官能基からの７位のアミノ官能基は、ケトン官能基と１級アミンとの縮合反応とそれに続く、例えばＮａＢＨ４との還元により得ることができる。
本発明の範囲において、保護基ＰＧは、化合物の合成中にアミン反応性官能基を保護する一方で、合成終了時に、この反応性官能基を完全なままで再生できる基を意味している。このような保護基は、例えば、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、脱保護は、例えば塩酸の存在下での酸加水分解によって行われる。
Ｘが酸素原子の場合の６位のケトン官能基は、６位でのヒドロキシル基の導入とそれに続く、例えばデス・マーチン・ペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）での酸化によって得ることができる。
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１はＳ（ＣＨ２）ｎＰｈラジカルを表し、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は水素原子であり；Ｘは酸素原子であり、Ｙは炭素原子であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、既に設定した意味を有する］の化合物及びその塩を調製するための方法にも関し、この方法においては、
（１）一般式（ＩＩ）：
の化合物の５位と６位との間に二重結合を形成し、
（２）ケトン官能基を反応させることにより−ＮＨＰＧ保護アミン官能基（ＰＧは、保護基である）を７位に導入して一般式（Ｖ）：
の誘導体を生成し、
（３）二重結合を酸化させて、５位及び６位の炭素原子を結合するエポキシド官能基を形成し、
（４）Ｓ（ＣＨ２）ｎＰｈラジカルを５位で導入して一般式（ＶＩ）：
の誘導体を生成し、
（５）得られた誘導体のアルコール官能基を酸化し、
（６）ＮＨ−ＰＧアミン官能基を、ＰＧ基の開裂により脱保護する。
上記の異なる工程において用いる操作条件は、当業者にとって慣用のものである。
一般式（ＩＩ）の化合物は過去の文献に記載されており、
Ｒ６、Ｒ４、Ｒ３は水素原子を表し、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３又はＯＣＨ３ラジカルを表し、
Ｒ５及びＲ４は水素原子を表し、Ｒ６及びＲ３はＯＣＨ３ラジカルを表し、
Ｒ５及びＲ４は水素原子を表し、Ｒ６及びＲ３はＣＨ３ラジカルを表し、
Ｒ５及びＲ４は臭素原子を表し、Ｒ６及びＲ３はＯＣＨ３ラジカルを表し、
Ｒ６及びＲ３は水素原子を表し、Ｒ５及びＲ４はＯＣＨ３ラジカルを表す。
以下の実施例からわかるように、本発明の化合物は、現在まで知られている阻害剤よりも選択性の高いＡＰ−Ｎ阻害剤であり、アミノペプチダーゼＮに対しては１０−５Ｍより低く、その他のアミノペプチダーゼに対しては１０−３Ｍより高い阻害定数Ｋｉを備えている。
本発明は、有効成分として、上記で説明したような式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその無機及び有機酸付加塩を含有する医薬組成物にも関し、ただしＲ４、Ｒ５及びＲ６がメトキシラジカルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が水素原子を表し、Ｘが酸素原子を表し、Ｙが炭素原子を表す化合物は除外されない。これらの組成物は、これらの化合物の１つ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量にて含んでおり、有効成分は任意で、少なくとも、薬学的に許容可能な賦形剤と混合することができる。これらの賦形剤は当業者に既知であり、医薬品の形態に適しており、所望の投与方式に適合させられる。
本発明による医薬組成物は、当業者に既知の全ての形態を有しており、特に、経口、舌下、筋肉内、静脈内、局所、局部、鼻腔内、経皮又は直腸内投与に適している。このため、本発明の医薬組成物は、一般的な方法で調製されたゼラチンカプセル、錠剤、顆粒、坐薬、注射剤、クリームの形態を有することができる。
本発明は、ガン、腫瘍を治療するため、特にはメタロプロテアーゼ、より詳細にはアミノペプチダーゼＮの阻害に関連した疾患を治療する及び防止するための薬剤を調製するための、本発明による式（Ｉ）の化合物にも関するが、ただしＲ４、Ｒ５及びＲ６がメトキシラジカルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が水素原子を表し、Ｘが酸素原子を表し、Ｙが炭素原子を表す化合物は除外されない。
以下の実施例により本発明を説明するが、実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
調製例
調製例１：１−ブロモ−２，３−ビス−ブロモメチル−ベンゼン
３−ブロモ−ｏ−キシレン（２ｇ、１０．８ミリモル）とＮ−ブロモスクシンイミド（４．０４ｇ、２２．７ミリモル）との溶液に、ＨＰＫ１２５水銀灯を用いて、四塩化炭素中（７０ｍＬ）で２時間の照射を行う。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次に含水塩化アンモニウム（２Ｍ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を気化させると、３．７ｇの無色の油が得られる。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈａｒ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈａｒ）；７．１５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈａｒ）；４．８４（ｓ、ＣＨ２Ｂｒ）；４．６４（ｓ、ＣＨ２Ｂｒ）
この化合物は、置換基Ｒ３又はＲ６として臭素原子を有する化合物を合成したい場合に、調製例２で使用するα−α´−ジブロモ−ｏ−キシレンの代わりに用いる。
調製例２：ジメチル７−オキソ−５，６，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−６，８−ジカルボキシレート
α−α´−ジブロモ−ｏ−キシレン（５１ｇ、１８９ミリモル）、ジメチル１，３−アセトンジカルボキシレート（４９．３ｇ、２８３ミリモル）、テトラブチルアンモニウムブロミド（３８．３ｇ、１１８．８ｍＬ）の混合物を、１Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）及びジクロロメタン（４００ｍＬ）中で４０℃にて、アルゴン下で激しく攪拌しながら一晩にわたって加熱する。有機相を分離し、蒸発乾固させる。残留物を酢酸エチルで希釈し、塩性溶液（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させる。黄色い樹脂（８０ｇ）が得られ、それ以上精製することなく使用される。
融点＝１００〜１１０℃
メジャーなトランス異性体、１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２３（ｍ、４Ｈａｒ）；３．９３（ｄｄ、Ｈ−Ｃ（６）、Ｈ−Ｃ（８））；３．７０（ｓ、ＣＯＯＭｅ）；３．２３（ｄｄ、Ｈａ−Ｃ（５）、Ｈａ−Ｃ（９））：３．１４（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（５）、Ｈｂ−Ｃ（９））；Ｊ（５ａ、５ｂ）＝１５．０Ｈｚ、Ｊ（５ａ、６）＝９．０Ｈｚ、Ｊ（５ｂ、６）＝３．５Ｈｚ
マイナーなシス異性体、１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２６（ｍ、４Ｈａｒ）；３．７９（ｓ、ＣＯＯＭｅ）；３．５６（ｄｄ、Ｈ−Ｃ（６）、Ｈ−Ｃ（８））；３．２２（ｍ、Ｈａ−Ｃ（５）、Ｈａ−Ｃ（９））；３．１５（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（５）、Ｈｂ−Ｃ（９））；Ｊ（５ａ、５ｂ）＝１４．８Ｈｚ、Ｊ（５ａ、６）＝１１．３Ｈｚ、Ｊ（５ｂ、６）＝３．３Ｈｚ
調製例３：５，６，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン（式ＩＩを有する化合物）
調製例２に従って得られるジメチル７−オキソ−５，６，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−６，８−ジカルボキシレート（８０ｇ）の異性体混合物を、３Ｍの硫酸（３００ｍＬ）とアセトニトリル（５０ｍＬ）との水溶液中で、アルゴン下で一晩にわたって還流させる。混合物をジエチルエーテルで希釈し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３ｘ３００ｍＬ）で中和し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させる。残留物を、９７℃、０．４〜０．５Ｔｏｒｒで留去すると無色の結晶が得られる（２６．１ｇ、α，α´−ジブロモ−ｏ−キシレンから８４％）。
融点：４３〜４４℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２３（ｍ、４Ｈａｒ）；２．９１（ｍ、２Ｈ−Ｃ（６）、２Ｈ−Ｃ（８））；２．６２（ｍ、２Ｈ−Ｃ（５）、２Ｈ−Ｃ（９））
調製例４：７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オール）
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
無水トルエン（１５ｍＬ）中の５，６，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン（１．０７ｇ、６．６８ミリモル）（調製例３）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３５ミリモル）の溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．４５ｍＬ、８．０１ミリモル）を、室温にてアルゴン下で滴下添加する。反応混合物を、９０℃で２時間にわたって加熱し、シクロヘキサンで希釈し、２Ｍの塩化アンモニウム水溶液と塩性溶液とで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させると、シリルエノールエーテルが得られる。シリルエノールエーテルは、これ以上精製されることなく使用される。
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のシリルエノールエーテル（６．６８ミリモル）の混合物に、３−クロロペルオキシ安息香酸（１．４ｇ、８．０１ミリモル）を、０℃にてアルゴン下で少しずつ添加する。反応混合物を０℃で２時間にわたって攪拌し、３−クロロ安息香酸沈殿物を濾過し、濾液を蒸発させるとヒドロキシ・ケトンが得られる。ヒドロキシ・ケトンは、これ以上精製されることなく使用される。
ヒドロキシ・ケトン（６．６８ミリモル）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（４ｍＬ、１３．３ミリモル）及びアンモニア（エタノール中で飽和、２０ｍＬ）の混合物を、アルゴン下、室温にて一晩にわたって攪拌する。次に、水素化ホウ素ナトリウム（３８０ｍｇ、１０ミリモル）を添加し、得られた混合物を、室温で２時間にわたって攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの含水水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加する。得られた無機沈殿物を濾過し、１／１の酢酸エチル／１Ｎ含水水酸化アンモニウム混合物で洗浄する（３ｘ２０ｍＬ）。有機相を分離し、残っている水相を酢酸エチルで抽出する（３ｘ２０ｍＬ）。有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾燥させると、粗アミノアルコールが得られる。
このアミノアルコール（６．６８ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．２ｇ、１４．６ミリモル）及び炭酸ナトリウム（７８０ｍｇ、７．３４ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下で一晩にわたって攪拌する。溶媒を蒸発させ、得られた固形物を水（３ｘ２０ｍＬ）と冷イソプロピルエーテル（３回）とで洗浄すると、７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オールが、無色の結晶（９８５ｍｇ、５，６，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−７−オンから５３％）として得られる。
融点：１７８〜１８０℃
調製例５：７−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オール）
調製例４で説明した合成を、３ｇ（１８．７ミリモル）の５，６，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン（調製例３）を用いて繰り返す。
アミノアルコールが得られたら、このアミノアルコール（１８．７ミリモル）とクロロギ酸ベンジル（３．８ｍＬ、２６．２ミリモル）とのＴＨＦ（４０ｍＬ）中の混合物を、炭酸ナトリウム（５．６ｇ、５２．４ミリモル）を用いて、アルゴン下で一晩にわたって室温で攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｍの含水塩化アンモニウムと塩性溶液とで洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、得られた固形物をイソプロピルエーテルで洗浄すると、７−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オールが、無色の結晶（３ｇ、５，６，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−７−オンから５２％）として得られる。
融点：１４８−１５０℃
調製例６：７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン
この化合物は、式（ＩＩＩ）の誘導体に対応する。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オール（調製例４）（１ｇ、３．６ミリモル）の溶液に、ＤＭＰ（デス・マーチン・ペルヨージナン）（２．３ｇ、５．４ミリモル）を添加し、混合物を室温にてアルゴン下で３時間にわたって攪拌する。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム五水和物（６．７ｇ、２７ミリモル、５当量）と１Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液とを添加し、室温で１時間にわたって攪拌する。有機相を、１Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液と塩性溶液とで数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、得られた固形物を、イソプロピルエーテルで洗浄すると（３回）、７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（７６５ｍｇ、７７％）の無色の結晶が得られる。
融点：１５０〜１５２℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１８（ｍ、４Ｈａｒ）；５．４３（ｄ、ＮＨ）；４．５５（ｄｔ、Ｈ−Ｃ（７））；３．９５（ｄ、Ｈａ−Ｃ（５））；３．６０（ｄ、Ｈｂ−Ｃ（５））；３．０３（ｄｄｄ、Ｈａ−Ｃ（９））；２．８９（ｄｄｄ、Ｈｂ−Ｃ（９））；２．６３（ｄｄｄｄ、Ｈａ−Ｃ（８））；１．４６（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（８））；１．４３（ｓ、ｔＢｕ）；Ｊ（５ａ、５ｂ）＝１４．６Ｈｚ、Ｊ（７、ＮＨ）＝約７．０Ｈｚ、Ｊ（７、８ａ）＝７．０Ｈｚ、Ｊ（７、８ｂ）＝１１．３Ｈｚ、Ｊ（８ａ、８ｂ）＝１２．８Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ａ）＝９．０Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ｂ）＝３．４Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ａ）＝３．４Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ｂ）＝９．０Ｈｚ、Ｊ（９ａ、９ｂ）＝１４．６Ｈｚ
調製例７：７−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン
調製例６で説明した合成を、調製例５で合成した７−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オール（２．７１ｇ、８．７ミリモル）とＤＭＰ（５．２ｇ、１２．２ミリモル）とを用いて繰り返すと、７−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンの無色の結晶（２．４８ｇ、９２％）が得られる。
融点：１１９〜１２１℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．３０（ｍ、５Ｈａｒ）；７．２２−７．１５（ｍ、４Ｈａｒ）；５．７１（ｄ、ＮＨ）；５．０８（ｓ、ＯＢｎ）；４．６１（ｍ、Ｈ−Ｃ（７））；３．９７（ｄ、Ｈａ−Ｃ（５））；３．６１（ｄ、Ｈｂ−Ｃ（５））；３．０６（ｄｄｄ、Ｈａ−Ｃ（９））；２．９０（ｄｄｄ、Ｈｂ−Ｃ（９））；２．６８（ｍ、Ｈａ−（Ｃ８））；１．５０（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（８））。Ｊ（５ａ、５ｂ）＝１４．２Ｈｚ、Ｊ（７、ＮＨ＝約６．０Ｈｚ、Ｊ（７、８ａ）＝７．６Ｈｚ、Ｊ（７、８ｂ）＝１１．６Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ａ）＝９．２Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ｂ）＝３．２Ｈｚ、Ｊ（８ａ、８ｂ）＝１１．４Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ａ）＝３．０Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ｂ）＝８．８Ｈｚ、Ｊ（９ａ、９ｂ）＝１４．６Ｈｚ
７−アミノ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン オキシムヒドロクロリド
メタノール（１３ｍＬ）中の２Ｎの乾燥塩酸中の５，６，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン（調製例３、１．０ｇ、６．２４ミリモル）の溶液に、ｎ−亜硝酸ブチル（１．１ｍＬ、９．３ミリモル）をアルゴン下で０℃にて添加する。反応混合物を、０℃で４５分間にわたって攪拌し、１Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解する。エチルエーテルで抽出を行った後、有機相を１Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、得られた固形物をイソプロパノールで洗浄すると、７，７−ジメトキシ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンオキシム（９０３ｍｇ、６２％）が得られる。
７，７−ジメトキシ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンオキシム（１．０ｇ、４．２６ミリモル）、６Ｎの塩酸水溶液（１８ｍＬ）及びエチルエーテル（１８ｍＬ）の溶液を、アルゴン下で０℃にて１５分間にわたって攪拌する。反応混合物をエチルエーテルで抽出し、有機溶液を１Ｎの炭酸水素ナトリウム、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィ（７／３〜５／５のシクロヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６，７−ジオン６−オキシム（６９４ｍｇ、８６％）が得られる。
８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６，７−ジオン６−オキシム（２．３２ｇ、１２．３ミリモル）とベンジルアミン（１．３５ｍＬ、１２．４ミリモル）とのピリジン（７ｍＬ）中の溶液を、アルゴン下で室温にて６時間にわたって攪拌する。溶液をメタノール（７ｍＬ）で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（０．５５ｇ、１４．５ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１時間にわたって攪拌する。エチルエーテルで希釈した後、有機相を、１Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、得られた固形物をジイソプロピルエーテルで洗浄すると、７−ベンジルアミノ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンオキシムのオフホワイト色の結晶（３．１８ｇ、９３％）が得られ、これは式ＩＩＩの化合物に対応し、ＸはＮＯＨラジカルである。
融点：１４４−１４６℃（ｉＰｒ２Ｏ）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｍ、６Ｈａｒ）；７．１４（ｍ、３Ｈａｒ）；３．９５（ｄ、Ｈａ−Ｃ（５））；３．８１（ｄ、Ｈａ−Ｃ（ＮＢｎ））；３．７２（ｄ、ＨｂＣ（５））；３．６７（ｄ、Ｈｂ−Ｃ（ＮＢｎ））；３．５０（ｄｄ、Ｈ−Ｃ（７））；３．１４（ｍ、Ｈａ−Ｃ（９））；２．６５（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（９））；２．０７（ｍ、Ｈａ−Ｃ（８））；１．８５（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（８））；Ｊ（ＮＣＨ２Ｐｈ）＝１２．９Ｈｚ、Ｊ（５ａ、５ｂ）＝１４．３Ｈｚ、Ｊ（７、８ａ）＝４．８Ｈｚ、Ｊ（７、８ｂ）＝６．４Ｈｚ、Ｊ（８ａ、８ｂ）＝１３．６Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ａ）＝１０．８Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ｂ）＝２．９Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ａ）＝２．６Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ｂ）＝７．２Ｈｚ、Ｊ（９ａ、９ｂ）＝１４．４Ｈｚ
対応する塩酸塩は、以下の方法に従ってアミン官能基を脱保護することにより得られる。
得られた７−ベンジルアミノ−５，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−６−オンオキシム（１００ｍｇ、０３５６ミリモル）を、エタノール（３ｍＬ）と１Ｎの塩酸水溶液（３５７μＬ、０．３５７ミリモル）との中で、炭素（７ｍｇ）に担持させた５％パラジウムの存在下で、水素（１ａｔｍ）下、室温にて１３時間にわたって水素添加する。遠心分離により触媒を除去し、溶媒を蒸発させる。得られた化合物を、２−プロパノール／ジエチルエーテル中で結晶化させると、７−アミノ−５，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−６−オンオキシムヒドロクロリドのベージュ色の結晶（６０ｍｇ、７５％）が得られる。
融点：２７０〜２８０℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．２６−７．１８（ｍ、４Ｈａｒ）；４．２３（ｄ、Ｈａ−Ｃ（５））；４．０１（ｄｄ、Ｈ−Ｃ（７））；３．４２（ｄ、Ｈｂ−Ｃ（５））；３．０４（ｄｄｄ、Ｈａ−Ｃ（９））；２．９３（ｄｄｄ、Ｈｂ−Ｃ（９））；２．４１（ｍ、Ｈａ−Ｃ（８））；１．６６（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（８））；Ｊ（５ａ、５ｂ）＝１５．２Ｈｚ、Ｊ（７、８ａ）＝５．４Ｈｚ；Ｊ（７、８ｂ）＝１１．６Ｈｚ、Ｊ（８ａ、８ｂ）＝１２．６Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ａ）＝３．４Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ｂ）＝８．６Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ａ）＝９．０Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ｂ）＝３．４Ｈｚ、Ｊ（９ａ、９ｂ）＝１４．６Ｈｚ
７−アミノ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンヒドロクロリド
この工程は、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）の誘導体のアミン官能基の脱保護に対応する。
７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（式（ＩＩＩ）の化合物、調製例６）（７６５ｍｇ、２．７８ミリモル）と２．２Ｍの塩化水素とのエチルエーテル（５ｍＬ）中の混合物を、ジオキサン（５ｍＬ）中で室温にてアルゴン下で７２時間にわたって攪拌する。得られた固形物を濾過し、２−プロパノール／ジエチルエーテル混合物中で再結晶化させると、７−アミノ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンヒドロクロリド（５００ｍｇ、８５％）の無色の結晶が得られる。
融点：２３０〜２４０℃（公表値）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２５（ｍ、４Ｈａｒ）；４．３８（ｄｄ、Ｈ−Ｃ（７））；４．２２（ｄ、Ｈａ−Ｃ（５））；３．６３（ｄ、Ｈｂ−Ｃ（５））；３．２６（ｄｄｄ、Ｈａ−Ｃ（９））；３．０４（ｄｄｄ、Ｈｂ−Ｃ（９））；２．５４（ｍ、Ｈａ−Ｃ（８））；１．６９（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（８）；Ｊ（５ａ、５ｂ）＝１３．８Ｈｚ、Ｊ（７、８ａ）＝６．８Ｈｚ、Ｊ（７、８ｂ）＝１２．１Ｈｚ、Ｊ（８ａ、８ｂ）＝１２．８Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ａ）＝２．８Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ｂ）＝８．２Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ａ）＝１０．０Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ｂ）＝３．０Ｈｚ、Ｊ（９ａ、９ｂ）＝１４．８Ｈｚ
７−アミノ−５−フルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンヒドロクロリド
リチウムヘキサメチルジシラザン溶液（１．６ミリモル）を、ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（１ｍＬ、１．６ミリモル）とヘキサメチルジシラザン（３４０μＬ、１．６ミリモル）とから、アルゴン下で−７８℃にて１５分間にわたって攪拌して調製する。
この溶液に、７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（調製例６）（２００ｍｇ、０．７３ミリモル）とヘキサメチルホスホラミド（３８０μＬ、２．１８ミリモル）との無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液を−７８℃で滴下添加する。反応混合物をアルゴン下で、−７８℃にて０．５時間にわたって攪拌し、次にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２６３ｍｇ、１．７４ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を、−７８℃で更に１５分間にわたって攪拌し、ジエチルエーテルで希釈し、２Ｍの含水塩化アンモニウムで加水分解し、塩性溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、シリル化エノールエーテルは、そのままでその以上精製することなく使用される。
アセトニトリル（８ｍＬ）と１Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）との混合物中のシリル化エノールエーテル溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（３０９ｍｇ、０．８７モル）をアルゴン下で０℃にて添加する。反応混合物を０℃で０．５時間にわたって攪拌し、酢酸エチルで希釈し、２Ｍの含水塩化アンモニウムで加水分解し、塩性溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。蒸発乾固させた後、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（７６ｍｇ、０．２９ミリモル）を添加する。反応混合物を、アルゴン下で０℃にて１０分間にわたって攪拌し、酢酸エチルで希釈し、２Ｍの含水塩化アンモニウムで加水分解し、塩性溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィ（８／２のシクロヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−５−フルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（１１０ｍｇ、５２％）の無色の結晶が得られる。
融点：１２７〜１２９℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｍ、４Ｈａｒ）；５．５７（ｄ、Ｈ−Ｃ（５））；５．５０（ｄ、ＮＨ）；５．２７（ｍ、Ｈ−Ｃ（７））；３．５０（ｔ、Ｈａ−Ｃ（９））；２．７７（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（９））；２．６７（ｍ、Ｈａ−Ｃ（８））；１．５５（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（８））；１．４６（ｓ、ｔＢｕ）；Ｊ（５、Ｆ）＝５０．０Ｈｚ、Ｊ（７、ＮＨ）＝６．０Ｈｚ、Ｊ（７、８ａ）＝１２．０Ｈｚ、Ｊ（７、８ｂ）＝６．０Ｈｚ、Ｊ（８ａ、８ｂ）＝１３．１Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ｂ）＝Ｊ（８ｂ、９ａ）＝６．０Ｈｚ、Ｊ（９ａ、９ｂ）＝１４．０Ｈｚ
対応する塩酸塩は、実施例２に従ってアミン官能基を脱保護することによって得られる。
７−アミノ−５−ベンジリデン−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンヒドロクロリド
リチウムヘキサメチルジシラザン（０．８ミリモル）（ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．５ｍＬ、０．８ミリモル、２．２当量）とヘキサメチルジシラザン（１７０μＬ、０．８ミリモル、２．２当量）とから、アルゴン下で−７８℃にて１５分間にわたって攪拌して調製）の溶液に、７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（調製例６）（１００ｍｇ、０．３６ミリモル）とヘキサメチルホスホラミド（１９０μＬ、１．１ミリモル、３当量）との溶液を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中で−７８℃にて滴下添加する。反応混合物を、アルゴン下で−７８℃にて２０分間にわたって攪拌し、次にベンズアルデヒド溶液（７４μＬ、０．７３ミリモル、２当量）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で添加し、得られた反応混合物を、−７８℃で更に１時間、次に室温で２．５時間にわたって攪拌する。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、２Ｍの含水塩化アンモニウムで加水分解し、塩性溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィ（７／３のシクロヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、５−ベンジリデン−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（７０ｍｇ、５３％）の無色の結晶が得られる。
融点：１５６〜１５８℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９５（ｓ、Ｈ−Ｃ（１´））；７．２９−７．０９（ｍ、９Ｈａｒ）；５．４９（ｄｌ、ＮＨ）；４．４５（ｄｄｄ、Ｈ−Ｃ（７））；２．９９（ｄｄｄ、Ｈａ−Ｃ（９））；２．７６（ｄｄｄ、Ｈｂ−Ｃ（９））；２．５６（ｄｄｄｄ、Ｈａ−Ｃ（８））；１．７４（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（８））；１．４１（ｓ、ｔＢｕ）；Ｊ（７、ＮＨ）＝約７．０Ｈｚ、Ｊ（７、８ａ）＝８．６Ｈｚ、Ｊ（７、８ｂ）＝１０．４Ｈｚ、Ｊ（８ａ、８ｂ）＝１２．６Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ａ）＝１３．０Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ｂ）＝７．４Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ａ）＝７．６Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ｂ）＝１．２Ｈｚ、Ｊ（９ａ、９ｂ）＝１３．８Ｈｚ
対応する塩酸塩は、実施例２に従って、ジオキサン（０．５ｍＬ）中で、２０ｍｇ（５５μモル）の５−ベンジリデン−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−５，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−６−オンとジエチルエーテル（０．５ｍＬ）中の２．２Ｍの塩化水素とを用いてアミン官能基を脱保護することによって得られる。１３ｍｇ（７９％）の７−アミノ−５−ベンジリデン−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンヒドロクロリドが得られる。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．０５（ｓ、Ｈ−Ｃ（１´））；７．４６−７．３９（ｍ、２Ｈａｒ）；７．３２−７．１３（ｍ、７Ｈａｒ）；４．００（ｄｄ、Ｈ−Ｃ（７））；３．０９（ｄｄｄ、Ｈａ−Ｃ（９））；２．９６（ｄｄｄ、Ｈｂ−Ｃ（９））：２．４５（ｄｄｄｄ、Ｈａ−Ｃ（８））；２．０８（ｄｄｄｄ、Ｈｂ−Ｃ（８））；Ｊ（７、８ａ）＝８．２Ｈｚ、Ｊ（７、８ｂ）＝１１．０Ｈｚ、Ｊ（８ａ、８ｂ）＝１３．０Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ａ）＝１２．６Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ｂ）＝７．４Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ａ）＝７．６Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ｂ）＝１．２Ｈｚ；Ｊ（９ａ、９ｂ）＝１４．２Ｈｚ
７−アミノ−５−ベンジル−５，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−６−オンヒドロクロリド
実施例４で調製した５−ベンジリデン−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンを用い、炭素に担持させた５％パラジウムの存在下で水素添加すると、５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンが得られる。
対応する塩酸塩は、実施例２に従って、ジオキサン（０．５ｍＬ）中で、２５ｍｇ（６８μモル）の５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ）−ブトキシカルボニル−アミノ）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンとジエチルエーテル（０．５ｍＬ）中の２．２Ｍの塩化水素とを用いてアミン官能基を脱保護することにより得られる。１８ｍｇ（８６％）の７−アミノ−５−ベンジル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンヒドロクロリドの無色の結晶が得られる。
融点：２２０〜２２２℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．２５−７．１６（ｍ、９Ｈａｒ）；４．５６（ｄｄ、Ｈ−Ｃ（５））；４．２４（ｄｄ、Ｈ−Ｃ（７））；３．６２（ｄｄ、Ｈａ−Ｃ（１´））；３．２６（ｄｄｄ、Ｈａ−Ｃ（９））；３．２２（ｄｄ、Ｈｂ−Ｃ（１´））；２．８５（ｄｄｄ、Ｈｂ−Ｃ（９））；２．５５（ｄｄｄｄ、Ｈａ−Ｃ（８））；１．６５（ｄｄｄｄ、Ｈｂ−Ｃ（８））；Ｊ（１´ａ、１´ｂ）＝１３．８Ｈｚ、Ｊ（１´ａ、５）＝８．６Ｈｚ、Ｊ（１´ｂ、５）＝５．８Ｈｚ、Ｊ（７、８ａ）＝７．４Ｈｚ、Ｊ（７、８ｂ）＝１１．４Ｈｚ、Ｊ（８ａ、８ｂ）＝１２．８Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ａ）＝２．８Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ｂ）＝８．６Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ａ）＝９．８Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ｂ）＝３．０Ｈｚ、Ｊ（９ａ、９ｂ）＝１４．６Ｈｚ
５−フェニルプロピル−７−アミノ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンヒドロクロリド
７−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（調製例７）（３００ｍｇ、０．９７ミリモル）、３６％ホルムアルデヒド水溶液（２２５μＬ、２．９１ミリモル）及びピロリドン（５０μＬ）の混合物を、酢酸（１０ｍＬ）中で１１０℃にて、アルゴン下で５時間にわたって加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液、次に塩性溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させると、５−メチレン−７−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンの黄色の樹脂が得られる。
次に、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル錯体懸濁液（４４０ｍｇ、２．１３ミリモル）に、フェニルエチルマグネシウムブロミド（３．１ｍＬ、ジエチルエーテル中で１．３Ｍ、４．２７ミリモル）の溶液を、アルゴン下で−５０℃にて滴下添加する。反応混合物を、−５０℃で４５分間にわたって攪拌し、次に５−メチレン−７−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（０．９７ミリモル）の溶液を、含水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で滴下添加する。反応混合物を、−４０℃で２時間にわたって混合し、２Ｍの含水塩化アンモニウムで加水分解し、酢酸エチルで抽出し、塩性溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残留物を、クロマトグラフィ（９／１、次に８／２のシクロヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、５−フェニルプロピル−７−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（１８２ｍｇ、４３％）の無色の結晶が得られる。
融点：１０６〜１０８℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３４−７．１１（ｍ、１４Ｈａｒ）；５．６７（ｄ、ＮＨ）；５．０８（ｓ、ＯＣＨ２Ｐｈ）；４．５８（ｍ、Ｈ−Ｃ（７））；３．９１（ｍ、Ｈ−Ｃ（５））；３．０６（ｍ、Ｈａ−Ｃ（９））；２．８３（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（９））；２．７０−２．６０（ｍ、Ｈａ−Ｃ（８）、２Ｈ−Ｃ（３´））；２．３７（ｍ、Ｈａ−Ｃ（１´））、１．８２（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（１´））；１．６３（ｍ、２Ｈ−Ｃ（２´））；１．４３（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（８））
対応する塩酸塩は、以下の方法に従って、アミン官能基を脱保護することにより得られる。
得られた５−フェニルプロピル−７−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（１３９ｍｇ、０．３２５ミリモル）に、ジオキサン（２０ｍＬ）及び１Ｎの塩酸水溶液（０．３６ｍＬ、０．３６ミリモル）中で、炭素（７ｍｇ）に担持させた５％パラジウムの存在下で、水素（１ａｔｍ）下、４０℃にて２４時間にわたって水素添加分解する。触媒を遠心分離で除去し、溶媒を蒸発させる。得られた化合物を、２−プロパノール／ジエチルエーテル中で再結晶化させると、５−フェニルプロピル−７−アミノ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンヒドロクロリド（８０ｍｇ、７５％）の無色の結晶が得られる。
融点：１５６〜１５８℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．２７−７．１５（ｍ、９Ｈａｒ）；４．３２（ｄｄ、Ｈ−Ｃ（７））；４．１９（ｄｄ、Ｈ−Ｃ（５））；３．２８（ｍ、Ｈａ−Ｃ（９））；２．９５（ｄｄｄ、Ｈｂ−Ｃ（９））；２．７０（ｍ、２Ｈ−Ｃ（３´））；２．５５（ｍ、Ｈａ−Ｃ（８））；２．３４（ｍ、Ｈａ−Ｃ（１´））；１．８８（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（１´））；１．６７（ｔｔ、２Ｈ−Ｃ（２´））；１．６１（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（８））；Ｊ（１ａ´、１ｂ´）＝１３．２Ｈｚ、Ｊ（１ａ´、２´）＝８．０Ｈｚ、Ｊ（１ａ´、５）＝８．２Ｈｚ、Ｊ（１ｂ´、２´）＝８．０Ｈｚ、Ｊ（１ｂ´、５）＝６．０Ｈｚ、Ｊ（２´、３´）＝７．２Ｈｚ、Ｊ（７、８ａ）＝７．２Ｈｚ、Ｊ（７、８ｂ）＝１１．８Ｈｚ、Ｊ（８ａ、８ｂ）＝１２．６Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ａ）＝２．６Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ｂ）＝７．８Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ｂ）＝２．６Ｈｚ、Ｊ（９ａ、９ｂ）＝１４．６Ｈｚ
ベンジルマグネシウムブロミドを、フェニルエチルマグネシウムブロミドに置き換えることにより、５−フェニルチル−７−アミノ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンヒドロクロリドが、同様のやり方で得られる。
７−アミノ−４−フェニル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンヒドロクロリド
７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ブロモ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（９０ｍｇ、０．２５ミリモル）、フェニルボロン酸（３５ｍｇ、０．２８ミリモル）、フッ化セシウム（８６ｍｇ、０．５６ミリモル）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３０ｍｇ、０．０２５ミリモル）の混合物を、無水１，２−ジメトキシルエタン（３ｍＬ）中でアルゴン下、８５℃にて５時間にわたって加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩性溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィ（８／２のシクロヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−４−フェニル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（７０ｍｇ、７８％）の無色の結晶が得られる。
融点：１７３〜１７４℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４５−７．１７（ｍ、８Ｈａｒ）；５．４４（ｄ、ＮＨ）；４．５５（ｄｄｄ、Ｈ−Ｃ（７））；３．７９（ｄ、Ｈａ−Ｃ（５））；３．７２（ｄ、Ｈｂ−Ｃ（５））；３．０７（ｍ、Ｈａ−Ｃ（９））；２．９６（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（９））；２．６７（ｍ、Ｈａ−Ｃ（８））；１．５４（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（８））；１．４２（ｓ、ｔＢｕ）；Ｊ（７、ＮＨ）＝約６．７Ｈｚ、Ｊ（５ａ、５ｂ）＝１５．５Ｈｚ、Ｊ（７、８ａ）＝７．８Ｈｚ、Ｊ（７、８ｂ）＝１１．８Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ａ）＝３．６Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ｂ）＝９．５Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ａ）＝８．４Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ｂ）＝３．９Ｈｚ、Ｊ（９ａ、９ｂ）＝１５．０Ｈｚ
対応する塩酸塩は、実施例２に従って、ジオキサン（０．５ｍＬ）中で、５０ｍｇ（０．１４ミリモル）の７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−４−フェニル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンとジエチルエーテル（０．５ｍＬ）中の２．２Ｍの塩化水素とを用いてアミン官能基を脱保護することにより得られる。３０ｍｇ（７３％）の７−アミノ−４−フェニル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンヒドロクロリドの無色の結晶が得られる。
融点：２２２℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．４１（ｍ、５Ｈａｒ）；７．２８（ｍ、２Ｈａｒ）；７．２０（ｍ、１Ｈａｒ）；４．３９（ｄｄ、Ｈ−Ｃ（７））；３．９９（ｄ、Ｈａ−Ｃ（５））；３．７７（ｄ、Ｈｂ−Ｃ（５））；３．３２（ｍ、Ｈａ−Ｃ（９））；３．１３（ｄｄｄ、Ｈｂ−Ｃ（９））；２．６０（ｍ、Ｈａ−Ｃ（８））；１．７６（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（８））；Ｊ（５ａ、５ｂ）＝１４．４Ｈｚ、Ｊ（７、８ａ）＝７．２Ｈｚ、Ｊ（７、８ｂ）＝１２．４Ｈｚ、Ｊ（８ａ、８ｂ）＝１３．２Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ａ）＝２．７Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ｂ）＝８．５Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ａ）＝１０．６Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ｂ）＝３．０Ｈｚ、Ｊ（９ａ、９ｂ）＝１５．３Ｈｚ
５−ベンジルスルファニル−７−アミノ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンヒドロクロリド
５，６，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン（調製例３）（３．０７ｇ、１９ミリモル）とトリエチルアミン（３．７ｍＬ、２７ミリモル）との無水トルエン（２０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（４．９ｍＬ、２３ミリモル）を、室温にてアルゴン下で滴下添加する。反応混合物を、９０℃で２時間にわたって加熱し、シクロヘキサンで希釈し、次に塩性溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させると、シリル化エノールエーテルが得られる。シリル化エノールエーテルは、それ以上精製されることなく使用される。
無水ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）中のこのシリル化エノールエーテル（１９ミリモル）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（４３０ｍｇ、１．９ミリモル）とを、室温にて酸素下（１ａｔｍ）で２０時間にわたって攪拌する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、塩性溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残留物を８２℃、０．０５Ｔｏｒｒで留去すると、５，６−ジヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン（２．５９ｇ、８５％）が得られる。
次に、５，６−ジヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン（０．５ｇ、３．１６ミリモル）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．９ｍＬ、６．３３ミリモル）及びエタノール中で飽和させたアンモニア（１０ｍＬ）の溶液を、アルゴン下で一晩にわたって攪拌する。次に、水素化ホウ素ナトリウム（１３２ｍｇ、３．４８ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で更に１時間にわたって攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの含水水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加する。得られた無機沈殿物を濾過し、１／１の酢酸エチルと１Ｎの含水水酸化アンモニウムとの混合物で洗浄する（３ｘ２０ｍＬ）。有機相を分離し、残った水相を酢酸エチルで抽出する（３ｘ２０ｍＬ）。有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾燥させるとエチレンアミンが得られる。
このエチレンアミン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１．４ｇ、６．３３ミリモル）及び炭酸ナトリウム（３７０ｍｇ、３．４８ミリモル）の混合物を、メタノール（６ｍＬ）中にてアルゴン下で３時間にわたって攪拌する。固形物を濾過し、溶媒を蒸発させ、該当の固形物を水（３ｘ２０ｍＬ）と冷イソプロピルエーテル（３ｘ２０ｍＬ）とで洗浄すると、７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（６２５ｍｇ、７６％）の無色の結晶が得られ、これは式（Ｖ）：
の誘導体に対応する。
融点：１４６〜１４８℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１８−７．１１（ｍ、４Ｈａｒ）；６．４４（ｄｄ、Ｈ−Ｃ（９））；５．７６（ｄｄ、Ｈ−Ｃ（８））；４．６９（ｄ、ＮＨ）；４．４９（ｓ、Ｈ−Ｃ（７））；２．８４（ｍ、Ｈａ−Ｃ（５））；２．７３（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（５））；２．０４（ｍ、２Ｈ−Ｃ（６））；１．４６（ｓ、ｔＢｕ）；Ｊ（７、８）＝４．０Ｈｚ、Ｊ（７、９）＝１．９Ｈｚ、Ｊ（８、９）＝１２．３Ｈｚ
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（４００ｍｇ、１．５４ミリモル）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（６１０ｍｇ、２．４６ミリモル）を、アルゴン下で０℃にて少しずつ添加する。反応混合物を、室温で一晩にわたって攪拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム五水和物（３．０５ｇ、１２．３ミリモル）と１Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液とを添加し、全体を室温で１時間にわたって攪拌する。有機溶液を１Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液と塩性溶液とで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、得られた固形物を、２−プロパノール中で再結晶化させると、７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−５，６−エポキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（３９０ｍｇ、９０％）の無色の結晶が得られる。
融点：１７０〜１７２℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５０（ｍ、１Ｈａｒ）；７．２３（ｍ、２Ｈａｒ）；７．０８（ｍ、１Ｈａｒ）；４．９８（ｄ、ＮＨ）；４．３６（ｍ、Ｈ−Ｃ（７））；３．９９（ｄ、Ｈ−Ｃ（５））；３．６８（ｄ、Ｈ−Ｃ（６））；２．８４（ｄｄ、Ｈａ−Ｃ（９））；２．６３（ｄｄ、Ｈｂ−Ｃ（９））；１．９５（ｍ、Ｈａ−Ｃ（８））；１．６９（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（８））；１．４７（ｓ、ｔＢｕ）；Ｊ（５、６）＝４．２Ｈｚ、Ｊ（６、７）＝２．４Ｈｚ、Ｊ（ＮＨ、７）＝９．０Ｈｚ、Ｊ（７、８ａ）＝４．４Ｈｚ、Ｊ（７、８ｂ）＝１０．６Ｈｚ、Ｊ（８ａ、８ｂ）＝１３．４Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ａ）＝８．８Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ｂ）＝１０．４Ｈｚ、Ｊ（９ａ、９ｂ）＝１５．４Ｈｚ
７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−５，６−エポキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（５２ｍｇ、０．１９ミリモル）、トリエチルアミン（６３μＬ、０．４５ミリモル）及びベンゼンチオール（３０μＬ、０．２３ミリモル）の溶液を、エタノール（１ｍＬ）中でアルゴン下、室温にて一晩にわたって攪拌する。反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄すると（３回）、式（ＶＩ）に対応する誘導体である５−ベンジルスルファニル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オール（６０ｍｇ、８０％）が得られる。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３２−７．１５（ｍ、６Ｈａｒ）；７．１５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈａｒ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈａｒ）；４．９９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＮＨ）；４．２２（ｍ、Ｈ−Ｃ（７））；４．０９（ｍ、Ｈ−Ｃ（６））；３．９４（ｄ、
Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｈ−Ｃ（５））；３．７１（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、Ｈａ−（ＳＢｎ））；３．５６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、Ｈｂ−（ＳＢｎ））；３．３８（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、Ｈａ−Ｃ（９））；２．６６（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（９））；２．００（ｍ、Ｈａ−Ｃ（８））；１．４６（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（８））；１．４５（ｓ、ｔＢｕ）
５−ベンジルスルファニル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−６−オン（４０ｍｇ）を得るために、調製例６に関して説明した合成を、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で、５−ベンジルスルファニル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オール（４０ｍｇ、０．１ミリモル）とデス・マーチン・ペルヨージナン（４７ｍｇ、０．１１ミリモル）とを用いて繰り返す。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３０−７．０３（ｍ、９Ｈａｒ）；５．３４（ｍ、ＮＨ、Ｈ−Ｃ（７））；４．４２（ｓ、Ｈ−Ｃ（５））；３．７２（ｓ、ＳＣＨ２Ｐｈ）；３．５３（ｍ、Ｈａ−Ｃ（９））；２．７４（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（９））；２．５３（ｍ、Ｈａ−Ｃ（８））；１．４３（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（８））；１．４２（ｓ、ｔＢｕ）
アミンの脱保護を、実施例２と同じやり方で、ジオキサン（０．５ｍＬ）中で、４０ｍｇ（０．１ミリモル）の５−ベンジルスルファニル−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−５，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−６−オンと、ジエチルエーテル中の２．２Ｍの塩化水素（０．５ｍＬ）とを用いて行うと、５−ベンジルスルファニル−７−アミノ−５，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−６−オンヒドロクロリド（２０ｍｇ、６６％）の無色の結晶が得られる。
融点：１７６〜１８０℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．０９（ｍ、９Ｈａｒ）；５．１８（ｄｄ、Ｈ−Ｃ（７））；４．６０（ｓ、Ｈ−Ｃ（５））；３．８６（ｄ、Ｈａ−Ｃ（ＳＢｎ））；３．７９（ｄ、Ｈｂ−Ｃ（ＳＢｎ））；３．６４（ｄｄ、Ｈａ−Ｃ（９））；２．９８（ｄｄｄ、Ｈｂ−Ｃ（９））；２．５４（ｍ、Ｈａ−Ｃ（８））；１．７６（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（８））；Ｊ（ＳＢｎ）＝１３．７Ｈｚ、Ｊ（７、８ａ）＝６．０Ｈｚ、Ｊ（７、８ｂ）＝１２．５Ｈｚ、Ｊ（８ａ、８ｂ）＝１３．５Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ａ）＝２．０Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ｂ）＝８．０Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ａ）＝１２．０Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ｂ）＝２．０Ｈｚ、Ｊ（９ａ、９ｂ）＝１５．６Ｈｚ
７−アミノ−１−ブロモ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンヒドロクロリド
調製例２、３、４及び６に従った合成を繰り返すが、最初に化合物１−ブロモ−２，３−ビス−ブロモメチル−ベンゼン（調製例１）を、ジブロモ−ｏ−キシレンの代わりに用いる。７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−１−ブロモ−５，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−６−オンが得られる。
アミンの脱保護を、実施例２と同じやり方で、ジオキサン（０．５ｍＬ）中で、２５ｍｇ（７１μモル）の７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−１−ブロモ−５，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−６−オンとジエチルエーテル（０．５ｍＬ）中の２．２Ｍの塩化水素（０．５ｍＬ）とを用いて行うと、７−アミノ−１−ブロモ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンヒドロクロリド（１５ｍｇ、７４％）の無色の結晶が得られる。
融点：１１７〜１１８℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．５７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈａｒ）；７．２５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈａｒ）；７．１４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈａｒ）；４．２９（ｄｄ、Ｈ−４．２０（ｄ、Ｈａ−Ｃ（５））；３．７９（ｄ、Ｈｂ−Ｃ（５））；３．４６（ｍ、Ｈａ−Ｃ（９））；３．３５（ｍ、Ｈｂ−Ｃ（９））；２．５４（ｍ、Ｈａ−Ｃ（８））；１．７１（ｍ、Ｈｂ−Ｊ（５ａ、５ｂ）＝１５．７Ｈｚ、Ｊ（７、８ａ）＝７．６Ｈｚ、Ｊ（７、８ｂ）＝１２．１Ｈｚ、Ｊ（８ａ、８ｂ）＝１３．４Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ａ）＝９．８Ｈｚ、Ｊ（８ａ、９ｂ）＝３．６Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ａ）＝３．８Ｈｚ、Ｊ（８ｂ、９ｂ）＝８．４Ｈｚ、Ｊ（９ａ、９ｂ）＝１５．４Ｈｚ
ＡＰ−Ｎ阻害活性
本発明の化合物を、治療における活性物質としてのその重要性を示すために試験した。
特に、本発明の化合物を、ＡＰ−Ｎ阻害剤として試験した。
これを目的として、様々な既知のＡＰ−Ｎ阻害分子と、本発明の分子との、ＡＰ−Ｎについてだけでなく、細胞質由来のロイシンアミノペプチダーゼ（ＬＡＰｃ）とヒト組み換えロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡ４Ｈ）についての阻害定数Ｋｉを測定することにより、その選択性を調べた。ＬＴＡ４Ｈは、ＡＰ−Ｎに似たアミノペプチダーゼ型の活性と、極めて近い基質特異性とを有している。ＬＴＡ４Ｈも、ＬＡＰｃ等の助触媒単位を含むアミノペプチダーゼも阻害しないことが、ＡＰ−Ｎ阻害分子にとって重要である。
ウシの肝臓のＬＡＰｃ酵素及びブタの肝臓のＡＰ−Ｎは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から販売されている。ＡＰ−Ｎを、Ｗａｃｋｅｒ， Ｈ．， Ｌｅｃｋｙ，Ｐ．， Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｅ．Ｈ．， Ｓｔｅｉｎ， Ｅ．Ａ． Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ， １９７１， ５４， ４７３−４８４に記載の方法に従って、可溶性の形態で精製する。
試験は、Ｌ−ロイシン−パラ−ニトロアニリドをＬＡＰｃ（Ｋｍ＝２ｍＭ）、ＡＰ−Ｎ（Ｋｍ＝０．２ｍＭ）用の基質として、又、アラニン−パラ−ニトロアニリドをＬＴＡ４Ｈ（Ｋｍ＝２ｍＭ）用の基質として用いて、分光測定により行った。動態研究を３０℃で行い、反応は、酵素を１ｍＬの試験媒体に加えることにより開始する。試験媒体とは：ＬＡＰｃ、１０ｍＭトリスＨＣｌ、０．１ｍＭのＺｎＣｌ２、５ｍＭのＭｎＣｌ２、１ＭのＫＣｌ中に５ユニット、ｐＨ＝８．０；ＡＰ−Ｎ、１０ｍＭのトリスＨＣｌ中に２５ミリユニット、ｐＨ＝７．５；ＬＴＡ４Ｈ、１０ｍＭのトリスＨＣｌ、０．１ｍＭのＫＣｌ中に５μｇ、ｐＨ＝７．５である。
パラ−ニトロアニリンの放出（ｅ＝１０８００Ｍ−１ｃｍ１）が４０５ｎｍで観察され、初期値が求められる。阻害定数Ｋｉは、ディクソン（Ｄｉｘｏｎ）法によって測定される（Ｓｅｇｅｌ, Ｈ. ｉｎ Ｅｎｚｙｍｅ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ, １９７５, ｐｐ. １０９−１４４）。
結果を下表ＩＩＩにあげるが、表は、試験した３種類のアミノペプチダーゼについて評価した様々な阻害分子のＫｉ（Ｍ）値を示している。
阻害分子は全て、塩酸塩及びラセミ混合物として評価する。
実施例２、３、６、７、８、９に従って合成した阻害分子を用いる。
比較のために、そのＡＰ−Ｎ阻害活性が過去の文献において知られている分子：つまり、実施例１０（比較例）に対応する２−アミノ−３−テトラロン：
及び実施例１１（比較例）に対応するベスタチン：
を用いる。
表３
表ＩＩＩの結果は、本発明による分子だけが、高いＡＰ−Ｎ選択性を有していることを示している。
水溶液中での安定性
この試験のために、本発明の実施例２の分子及び、比較例としての２−アミノ−３−テトラロン（実施例１０）を、ＡＰ−Ｎ阻害剤として用いる。
酵素試験を、２５℃で２０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）中において、０．２ｍＭのＬ−ロイシン−パラ−ニトロアニリドを基質として用いて行う（反応物の総体積１ｍＬ）。パラ−ニトロアニリンの放出（ｅ＝１０８００Ｍ−１ｃｍ１）が４０５ｎｍで観察される。反応は、ブタの肝臓からの３ミリユニットのＡＰ−Ｎを添加することにより開始する。これらの実験条件下で、線形動態を少なくとも１０時間にわたって観察する。阻害剤を含まない試料Ａ、１μＭの２−アミノ−３−テトラロン（実施例１０）を含む試料Ｂ及び２００μＭの７−アミノ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンヒドロクロリド（実施例２）を含む試料Ｃの間でのパラ−ニトロアニリン濃度変化を比較する。試料Ｂについては、最初の１時間で２−アミノ−３−テトラロンでの４０％の阻害が観察される。試験４時間後、酵素活性は、対照のものと再び同じになる。対照的に、試料Ｃについては、試験全体を通して、５０％の阻害が観察され、これは７−アミノ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オンヒドロクロリド分子の試験１０時間後の安定性を示している。
同じ結果が、本発明の残りの試験化合物全てについて得られる。
従って、７個の炭素原子を有する環を含む本発明による化合物は、６個の炭素原子を有する環を含む、ＡＰ−Ｎ阻害剤として既知ではあるがあまり安定性がないという欠点を有する２−アミノ−３−テトラロン分子よりも、水溶液中ではるかに安定した分子である。

Claims (24)

  1. 一般式（Ｉ）：
    ［式中、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（シクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（ヘテロシクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアラルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルオキシラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルチオラジカルを表し、
    Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（シクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（ヘテロシクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアラルキルラジカルを表し；Ｒ１及びＲ２は一緒になって、非置換若しくは置換炭素環又は非置換若しくは置換複素環を形成することができる。又はＲ１は、二重結合を介してヘプテン環に結合することができ、その場合、Ｒ２は不在であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なり、互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（シクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（ヘテロシクロアルキル）アルキルラジカル、ポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアラルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシラジカル、アリール又はヘテロアリール基を表し；Ｒ３及びＲ４、Ｒ４及びＲ５、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、隣接する炭素原子を結合したメチレンジオキシラジカル又は非置換若しくは置換芳香族炭素環又は非置換若しくは置換芳香族複素環を一緒になって形成することができ、
    Ｒ７は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカルを表し、
    Ｘは、酸素原子、硫黄原子、イミンラジカルＮ−Ｒ１２、オキシムラジカルＮ−Ｏ−Ｒ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカル（Ｃ１−Ｃ６）、（シクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（ヘテロシクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアラルキルラジカルを表し；
    Ｙは炭素原子、窒素原子（その場合、Ｒ８又はＲ９は不在）、酸素原子、硫黄原子（その場合、Ｒ８及びＲ９は不在）であり、
    Ｒ８及びＲ１０は同一又は異なり、互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（シクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（ヘテロシクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアラルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルオキシラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルチオラジカルを表し、
    Ｒ９及びＲ１１は同一又は異なり、互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（シクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）（ヘテロシクロアルキル）アルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアラルキルラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルオキシラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオラジカル、（Ｃ１−Ｃ６）アラルキルチオラジカルを表し、Ｒ９及びＲ１１は一緒になって、非置換若しくは置換炭素環又は非置換若しくは置換複素環を形成することができる又はヘプテン環の２つの隣接する炭素原子と二重結合を形成することができる］
    の化合物、その光学及び幾何異性体並びにその混合物並びにその無機及び有機酸付加塩、ただし、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がメトキシラジカルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が水素原子を表し、Ｘが酸素原子を表し、Ｙが炭素原子を表す化合物は除く。
  2. Ｒ１が水素原子、フッ素原子、（ＣＨ２）ｎＰｈラジカル、Ｓ（ＣＨ２）ｎＰｈラジカルを表し、ｎが１〜６であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その光学及び幾何異性体並びにその混合物並びにその無機及び有機酸付加塩。
  3. Ｒ２が水素原子であることを特徴とする、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物、その光学及び幾何異性体並びにその混合物並びにその無機及び有機酸付加塩。
  4. Ｘが酸素原子であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その光学及び幾何異性体並びにその混合物並びにその無機及び有機酸付加塩。
  5. Ｙが炭素原子であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その光学及び幾何異性体並びにその混合物並びにその無機及び有機酸付加塩。
  6. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が同一若しくは異なり、互いに独立して水素原子、臭素原子、フェニルラジカルを表す又はＲ３及びＲ４、Ｒ４及びＲ５、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立して非置換若しくは置換芳香族炭素環を一緒になって形成することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、その光学及び幾何異性体並びにその混合物並びにその無機及び有機酸付加塩。
  7. Ｒ７が水素原子であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、その光学及び幾何異性体並びにその混合物並びにその無機及び有機酸付加塩。
  8. 同時にＹが炭素原子であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が水素原子であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その光学及び幾何異性体並びにその混合物並びにその無機及び有機酸付加塩。
  9. Ｒ２及びＲ７が同時に水素原子であり、Ｘが酸素原子であり、Ｙが炭素原子であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１が水素原子、フッ素原子、ベンジルチオラジカル、（ＣＨ２）ｎＰｈラジカルであり、ｎ＝１〜５であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が同時に水素原子であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ４及びＲ５が水素原子であり、Ｒ３及びＲ６が互いに独立して水素原子、臭素原子、フェニルラジカルを表すが、ただしＲ３及びＲ６が同時に水素原子ではないことを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
  13. Ｒ３及びＲ６が水素原子であり、Ｒ４及びＲ５が互いに独立して水素原子、臭素原子、フェニルラジカルを表すが、ただしＲ４及びＲ５が同時に水素原子ではないことを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
  14. Ｒ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立して、隣接する炭素原子を結合した非置換又は置換芳香族炭素環を一緒になって形成することを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
  15. 式（Ｉａ）：
    ［式中、Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、ＣＨ２Ｐｈラジカル、（ＣＨ２）２Ｐｈラジカル、（ＣＨ２）３Ｐｈラジカル、（ＣＨ２）４Ｐｈラジカル、（ＣＨ２）５Ｐｈラジカル、Ｓ−ＣＨ２Ｐｈラジカル、＝ＣＨ−Ｐｈラジカルを表す］
    であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物並びにその無機及び有機酸塩。
  16. 以下の式（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）：
    の化合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物並びにその無機及び有機酸付加塩。
  17. 式（Ｉｄ）：
    ［式中、Ｒ３は水素原子であり、Ｒ６はフェニルラジカルである；Ｒ３は水素原子であり、Ｒ６は臭素原子である；Ｒ３はフェニルラジカルであり、Ｒ６は水素原子である；Ｒ３は臭素原子であり、Ｒ６は水素原子である；Ｒ３はフェニルラジカルであり、Ｒ６は臭素原子である；Ｒ３は臭素原子であり、Ｒ６はフェニルラジカルである；Ｒ３及びＲ６は、それぞれフェニルラジカルである；Ｒ３及びＲ６は、それぞれ臭素原子である］
    であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物並びにその無機及び有機酸付加塩。
  18. 式（Ｉｅ）：
    ［式中、Ｒ４は水素原子であり、Ｒ５はフェニルラジカルである；Ｒ４は水素原子であり、Ｒ５は臭素原子である；Ｒ４はフェニルラジカルであり、Ｒ５は水素原子である；Ｒ４は臭素原子であり、Ｒ５は水素原子である；Ｒ４及びＲ５は、それぞれフェニルラジカルである；Ｒ４及びＲ５は、それぞれ臭素原子である］
    であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物並びにその無機及び有機酸付加塩。
  19. 請求項１に記載の式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、（ＣＨ２）ｎＰｈラジカル、＝ＣＨ−Ｐｈラジカルを表し、Ｒ２は、水素原子である又は不在であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は水素原子であり；Ｘは酸素原子、ＮＯＨラジカルであり、Ｙは炭素原子であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、既に設定した意味を有する］の化合物及びその塩を調製するための方法であり、
    （１）−ＮＨＰＧ保護アミン官能基を、ケトン官能基を反応させることにより、一般式（ＩＩ）：
    の化合物に７位で導入し、ＰＧは保護基であり、６位には、Ｘが酸素原子であるならケトン官能基が導入されて又はＸがＮＯＨラジカルならケトンオキシム官能基が導入されて、一般式（ＩＩＩ）：
    の誘導体が生成され、
    （２）Ｒ１が水素原子ではない場合、Ｒ１に対応する官能基を５位で導入して一般式（ＩＶ）：
    の誘導体を生成し、
    （３）前記アミンＮＨ−ＰＧ官能基を、前記ＰＧ基の開裂により脱保護することを特徴とする方法。
  20. 請求項１に記載の式（Ｉ）［式中、Ｒ１はＳ（ＣＨ２）ｎＰｈラジカルを表し、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ７、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は水素原子であり；Ｘは酸素原子であり、Ｙは炭素原子であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、既に設定した意味を有する］
    の化合物及びその塩を調製するための方法であり、
    （１）一般式（ＩＩ）：
    の化合物の５位と６位との間に二重結合を形成し、
    （２）ケトン官能基を反応させることにより−ＮＨＰＧ保護アミン官能基（ＰＧは、保護基である）を７位に導入して一般式（Ｖ）：
    の誘導体を生成し、
    （３）二重結合を酸化させて、５位及び６位の炭素原子を結合するエポキシド官能基を形成し、
    （４）Ｓ（ＣＨ２）ｎＰｈラジカルを５位で導入して一般式（ＶＩ）：
    の誘導体を生成し、
    （５）得られた誘導体のアルコール官能基を酸化し、
    （６）前記ＮＨ−ＰＧアミン官能基を、前記ＰＧ基の開裂により脱保護することを特徴とする方法。
  21. 有効成分として、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその無機及び有機酸付加塩を含有し、ただしＲ４、Ｒ５及びＲ６がメトキシラジカルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が水素原子を表し、Ｘが酸素原子を表し、Ｙが炭素原子を表す化合物は除外されないことを特徴とする医薬組成物。
  22. 前記有効成分を、少なくとも、薬学的に許容可能な賦形剤と混合することを特徴とする、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. ガンを治療するための薬剤を調製するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であり、ただしＲ４、Ｒ５及びＲ６がメトキシラジカルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が水素原子を表し、Ｘが酸素原子を表し、Ｙが炭素原子を表す化合物は除外されない使用。
  24. 腫瘍を治療するため、特にはメタロプロテアーゼ、より詳細にはアミノペプチダーゼＮの阻害に関連した疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であり、ただしＲ４、Ｒ５及びＲ６がメトキシラジカルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が水素原子を表し、Ｘが酸素原子を表し、Ｙが炭素原子を表す化合物は除外されない使用。
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