JP2008509896A - 保護化アミノチアゾールのフッ素化方法 - Google Patents

保護化アミノチアゾールのフッ素化方法 Download PDF

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Abstract

保護化アミノチアゾールのフッ素化を含むフッ素化化合物の製造方法。式（Ｉ）の化合物はグルコキナーゼの活性化物質の製造に有用である。

Description

本発明はフッ素化化合物の製造方法を対象とする。詳しくは、本発明は、医薬上有効な化合物、特に、ＩＩ型糖尿病の処置のためのグルコキナーゼアクチベーターとして有用な化合物の製造に用いるフッ素化化合物の製造方法を対象とする。
国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０４／０３６９８及びＰＣＴ／ＧＢ２００５／０５００５３（本願の優先日の後に公開）は、グルコキナーゼのモジュレーターであり、かつ、高血糖症および糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の予防的処置または治療的処置に有用である種々のトリ（シクロ）置換アミド化合物を開示している。これらの化合物のうちあるもの、例えば、（２Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド、（２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド、（２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（（Ｒ）−テオキソシクロペンチル）プロピオンアミドは、５−フルオロチアゾール基を有する。治療化合物の合成のための中間体として有用な、２−アミノ−５−フルオロチアゾールおよびその酸付加塩、例えば、塩酸塩の製造が必要となる。
２−アミノ−５−フルオロチアゾールは、ＵＳ４０９４７８５、ＵＳ４０８６２４０、ＤＥ２７２４６１４およびＵＳ４０４６７６８に名称だけは開示されているが、この化合物の合成方法は開示されていない。（５−フルオロチアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液にトリフルオロ酢酸を加えることによる２−アミノ−５−フルオロチアゾールトリフルオロアセテートの製造がＷＯ２００４／０６３１７９に記載されているが、このカルバミン酸エステル出発材料の製造または生成物の特性決定についての詳細は示されていない。ＰＣＴ／ＵＳ０４／０３９６８には、５−ブロモチアゾール−２−イルアミンヒドロブロミドからＮ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを経た２−アミノ−５−フルオロチアゾール塩酸塩の合成が記載されている。しかしながら、この方法はこのような化合物の商業規模での合成にとっては特に効率的なものではない。よって、２−アミノ−５−フルオロチアゾールの製造のためのさらに効率的な方法が必要である。
２−アミノ−５−フルオロチアゾールまたはその酸付加塩の製造の方法。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2008509896
 （Ｉ）
で示される化合物又はその酸付加塩を製造する方法であって、式（ＩＩ）
Figure 2008509896
 （ＩＩ）
（式中、Ｐは保護基である）
で示される化合物をフッ素化し、続いて、保護基を除去し、任意で塩を形成する方法を提供する。
Ｐで示されうる保護基には、Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd editionに記述されているような任意のアミノ保護基が含まれる。保護基には、特に、アセチル、ピバロイル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）が含まれ、好ましい保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
本発明の第１の好ましい態様において、前記方法法で使用されるフッ素化試薬は、例えば活性Ｎ−フッ素結合を含む求電子性フッ素化試薬である。求電子性フッ素化試薬の例には、A. J. Poss et al., Speciality Chemicals Magazine, April 2003, 36-40やE. C. Taylor et al., Org. Prep. Proceed. Int., 1997, 29, 221-223の実施例に記述されるようなＮ−フルオロスルホンアミド及びＮ−フルオロスルホンイミドが含まれる。好ましいフッソ化試薬は、Ｎ−フルオロスルホンイミド、特に好ましいフッ素化試薬は、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドである。
フッ素化は、好ましくは、低温、例えば約−５０℃において行われる。
式（ＩＩ）の化合物の２価陰イオンは、好ましくは、フッ素化試薬の添加前に、オルガノリチウム又はオルガノマグネシウム試薬（例えば、グリニャール試薬）等の適切な塩基で脱保護することにより調製される。好ましい塩基は、ｎ−、ｔｅｒｔ−、又はｓｅｃ−ブチルリチウム、メチルリチウム、及びフェニルリチウム等のオルガノリチウム試薬であり、特に好ましい塩基はｔｅｒｔ−ブチルリチウムである。塩基は、式（ＩＩ）の化合物に対して、好ましくは２当量以上、特に約２当量、例えば２．２当量で使用される。
式（ＩＩ）の化合物の２価陰イオンは、例えば、約−５０〜０℃の温度で数時間安定である。
好ましい態様において、フッ素化反応は、好ましくは適切な溶媒、好ましくは、エーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンといった非極性の非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で行われる。
第２の態様において、試薬は、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ；登録商標）のような求電子性芳香族置換試薬であり、G. S. LaI, J. Org. Chem., 1993, 58, 2791-2796を参照されたい。
第２の態様において、フッ素化反応は、好ましくは適切な溶媒、例えばアセトニトリル中で行われる。
第２の態様において、フッ素化反応は、好ましくは昇温下、例えば溶媒の還流温度で行われる。
保護基の除去前に、本発明の方法に従って式（Ｉ）の化合物から製造されるフッ素化中間体は、更に再結晶化によって精製してよい。適切な再結晶化溶媒は、トリフルオロエタノール及びギ酸の混合物であり、例えば、混合比は約１００：１ｖ／ｖである。
２−アミノ−５−フルオロチアゾールの適切な酸付加塩には、無機酸及び有機酸で形成されるものが含まれる。このような酸には、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、フッ化水素酸イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタン酸等が含まれる。特に好ましいのは、ヒドロハロゲン化物塩、特に塩酸塩である。
２−アミノ−５−フルオロチアゾールの酸付加塩は、アミンと適切な酸との反応で調製してよい。塩酸塩は、好ましくは、アミンを、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の適切な溶媒、好ましくはジオキサンに溶解し、ＨＣｌガスを通してバブリングさせる。得られる塩酸塩は、ジエチルエーテル等の共溶媒を添加し、得られる固体をろ過することで単離してよい。
式（ＩＩ）の化合物は、当業者に公知の方法、例えば、Ｃ．Ｐｏｕｐａｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５８，２００２，４２０１−４２１５に記述される方法で、２−アミノチアゾールから調製してよい。
本発明は、上述したようにして調製される式（Ｉ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩の、式（ＩＩＩ）の化合物の製造のための中間体としての使用も提供する。
Figure 2008509896
 （ＩＩＩ）
（式中、Ｑはアリール、５又は６員のヘテロアリール、又は４〜８員の複素環であり；
Ｒ1及びＲ2の各々は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、又はＳＯ2ＣＨ3の１〜５個の置換基で独立して任意に置換される水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ビニル、エチニル、メトキシ、ＯＣＦnＨ3-n、−Ｎ（Ｃ0-4アルキル）（Ｃ0-4アルキル）、ＣＨＯ、又はＣ1-2アルキルであり；又はＲ1及びＲ2はともに炭素環式又は複素環を形成し；又はＲ1及びＲ2はあわせて、前記環に二重結合を介して結合する酸素原子を示してよく；
Ｒ5及びＲ6の各々は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ2Ｒ7、ＣＨＯ、ＣＯＲ8、Ｃ（ＯＨ）Ｒ7Ｒ8、Ｃ（＝ＮＯＲ7）Ｒ8、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＳＲ7、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＣＨ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、Ｎ（Ｃ0-4アルキル）ＳＯ2Ｒ8、ＮＨＣＯＲ7、又はＣ1-4アルキル基、Ｃ2-4 アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ1-4アルコキシ基、アリール基又はヘテロアリール基であり、いずれの基も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3又は−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル） の１〜６個の独立した置換基で任意に置換され；又はＲ5及びＲ6は、ともに５〜８員の炭素環式又は複素環を形成し；
Ｒ7は、水素又はＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は４〜７員の複素環基であり，いかなる基も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2 アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員の複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3又は−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）の１〜６個の独立した置換基で任意に置換され；
Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は４〜７員の複素環基であり、いかなる基も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員の複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＣ1-2アルキル，−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3又は−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）の１〜６個の独立した置換基で任意に置換され；
Ｒ9及びＲ10の各々は独立して、水素又はＣ1-4アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は４−７員の複素環基であり、いかなる基も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４−７員の複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3又は−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）の１〜６個の独立した置換基で任意に置換され；又はＲ9及びＲ10は、ともに、Ｃ1-2アルキル、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＯＣ0-2アルキル、ヒドロキシ又はＳＯ2ＣＨ3の１〜２の独立した置換基で任意に置換される６〜８員のヘテロ二環式系又は４〜８員の複素環を形成し；
ｎ、１、２、又は３であり；
ｍは、０又は１である）
式（ＩＩＩ）の化合物において、アリール環及びＱ含有側鎖をカルボニル炭素と結合する炭素原子は、キラル中心である。従って、この化合物は、ラセミ体、又は（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−配置の単一鏡像異性体のいずれかであってよい。（Ｒ）−鏡像異性体が好ましい。
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）のアミン又はその塩を、式（ＩＶ）のカルボン酸で、２０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でカルボジイミド−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールでポリマーを担持する等の種々の結合条件で、縮合することにより調製してよい（代表的な手順については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｒｇｏｔｅｃｈ．ｃｏｍ／ＰＤＦ／ｒｅｓｉｎｓ／ｐｓ＿ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ．ｐｄｆを参照。Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから入手できる）
Figure 2008509896
 （ＩＶ）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｑ及びｍは、式（ＩＩＩ）で定義した通りである）。好ましくは、縮合は、キラル中心のラセミ化を最小化できるベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム六フッ化リン酸（Ｊ．Ｃｏｓｔｅ ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９０，３１，２０５−２０８）等の試薬を用いて行われ、これにより、例えば、エナンチオピュアな式（ＩＩＩ）の（Ｒ）−アミドを得ることができる。
代替的に、結合反応は、式（ＩＶ）のカルボン酸の活性化誘導体、例えば、当業者に公知の方法で調製できる保護化エステル又は酸塩化物を用いてよく、この場合に結合は、コリジンその他の適切なピリジン誘導体の存在下で行われてよい。
式（ＩＶ）のカルボン酸は、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させることで調製してよい。
Figure 2008509896
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｑ及びｍは、上で定義した通りであり、ＶはＣＯ2Ｒ11又はＣＯ2ＣＨ2Ｐｈであり、Ｘは、クロロ、ブロモ、ヨード又は−ＯＳＯ2Ｒ12であり；Ｒ11はＣ0-4アルキルであり、Ｒ12はＣ1-4アルキルであり、１以上のフッ素又は任意に置換されたアリールで任意に置換される。
ハロゲン化物及びスルホン酸エステル（Ｖ）は、商業的に入手でき、又は公知技術を用いて容易に調製できる。これらのアルキル化試薬は、２当量以上のリチウムジイソプロピルアミド等の強塩基とともにテトラヒドロフラン中で−７８℃にて生成するフェニル酢酸（ＶＩ）の二価陰イオンと反応し、式（ＩＶ）を直接生成してよい（Ｆ．Ｔ．Ｂｉｚｚａｒｒｏ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ００／５８２９３）。代替的に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ｌ．Ｓｎｙｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，７０３３−７０３７）等の強塩基によってテトラヒドロフラン中−７８℃で生成するフェニル酢酸エステル（ＶＩ）のα−カルバニオンを、式（Ｖ）でアルキル化して、α−置換エステルを得ることもできる。これらエステルのけん化は、２０℃の水性メタノール中の水酸化ナトリウムを用いて行われ、還流させて、カルボン酸（ＩＶ）に誘導する。
式（ＩＶ）のカルボン酸は、代替的に、実施例で記述するように、対応する（Ｅ）−２−（４−シクロアルカンスルフォニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸のエナンチオ選択性水素化によって合成してもよい。
本発明のこの側面によれば、式（ＩＩＩ）の好ましい化合物には、以下の化合物が含まれる。
Ｑは、好ましくは、２−フリル、２−チエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル又は１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり；より好ましくは、４−テトラヒドロピラニル又は４−テトラヒドロチオピラニルであり；最も好ましくは４−テトラヒドロピラニルである。Ｑは、ヘテロアリール又は複素環基であるとき、好ましくは、炭素原子を介して−（ＣＨ2）ｍ−基に結合する。
Ｑは、ヘテロアリール基であるとき、好ましくは、−（ＣＨ2）m−基の結合部位に隣接する部分に、水素以外のＲ1又はＲ2基を有しない。
Ｒ1及びＲ2は、好ましくは水素である。
Ｒ5及びＲ6は好ましくは双方とも水素ではない。
Ｒ5は、好ましくは、ＣＦ3、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＨＳＯ2Ｒ8又はトリアゾリルであり；より好ましくはＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8又はＳＯ2ＮＲ9Ｒ10であり；最も好ましくはＳＯ2Ｒ8又はＳＯ2ＮＲ9Ｒ10であり、特にＳＯ2Ｒ8である。特に、Ｒ5は、ＳＯ2Ｃ3-4シクロアルキル、とりわけＳＯ2シクロプロピルである。
Ｒ6は、好ましくは、水素、クロロ、フルオロ又はトリフルオロメチルであり；より好ましくは水素である。
Ｒ7及びＲ8は、好ましくはＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロアリール又は４−７員の複素環基であり；より好ましくはＣ1-3アルキル、４〜６員の複素環基又はＣ3-5シクロアルキルであり；最も好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル又はテトラヒドロフリル、特にメチル、エチル、ｎ −プロピル、シクロプロピル又はシクロブチル、特にシクロプロピルである。
Ｒ5及び／又はＲ6はＣＯ2Ｒ7又はＳＲ7であり、Ｒ7は好ましくは水素でない。
Ｒ9及びＲ10は、好ましくは、独立して、Ｃ0-4アルキルであり、例えばＲ9及びＲ10の一方が水素で、他方がエチル、又は組み合わさって４〜８員の複素環を形成する。Ｒ9及びＲ10は、好ましくは双方とも水素ではない。
ｍは好ましくは０である。
ｎは、好ましくは２又は３である。
式（ＩＩＩ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩の好ましい基は、以下の式で示される。
Ｑは４−テトラヒドロピラニルであり；
Ｒ1及びＲ2は水素であり；Ｒ5はＳＯ2Ｒ8又はＳＯ2ＮＲ9Ｒ10であり；
Ｒ6は水素であり；
Ｒ8はＣ3-5シクロアルキル基又は４〜６員の複素環基であり、更に；
Ｒ9及びＲ10は独立してＣ0-4アルキルであり、但しＲ9及びＲ10は双方とも水素ではなく；
ｍは０である。
式（ＩＩＩ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩のより好ましい基は、以下の式で示される。
Ｑは４−テトラヒドロピラニルであり；
Ｒ1及びＲ2は水素であり；
Ｒ5はＳＯ2Ｒ8であり；
Ｒ6は水素であり；
Ｒ8はＣ３−５シクロアルキル基であり；
ｍは０である。
本発明は、上述したようにして調製される式（Ｉ）の化合物の、式（ＶＩＩ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩の製造のための中間体としての使用も提供する。
Figure 2008509896
 （ＶＩＩ）
（式中、Ｖは（ＣＨ2）kであり、１個のＣＨ2基は、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨＸ、ＣＸＸ1、ＣＨ（ＯＣＨ3）、ＣＨ（ＯＣＯＣＨ3）、ＣＨ（Ｃ1-4アルキル）又はＣ（ＯＨ）（Ｃ1-4アルキルで任意に置換されてよい）；
Ｘ及びＸ1は、独立してフルオロ及びクロロから選択され；
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ＳＲ3、ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＨＳＯ2Ｒ3又はＣ1-4アルキル、Ｃ2-4 アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ又はヘテロアリール基から選択され、いかなる基も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3，及び−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）から独立して選択される１〜５個の置換基で任意に置換され；
Ｒ3は、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は４〜７員の複素環基であり、いかなる基も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員の複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3，及び−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）から独立して選択される１〜５個の置換基で任意に置換され；
Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素又はＣ1-4アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は４〜７員の複素環基であり、いかなる基も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員の複素環、ＣＦnＨ3-n，アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、及び−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）から独立して選択される１〜５個の置換基で任意に置換され；もしくは、Ｒ4及びＲ5は、ともに、Ｃ1-2アルキル及びヒドロキシから独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換される４〜８員の複素環を形成し；
ｋは、２〜７の整数であり；
ｍは０又は１であり；
ｎは、１、２又は３である）
式（ＶＩＩ）の化合物において、アリール環及びＨＣＶ側鎖をカルボニル炭素に結合する炭素原子は、キラル中心である。従って、化合物は、ラセミ体、又は（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置の単一鏡像異性体のいずれかとして存在してよい。（Ｒ）−鏡像異性体が好ましい。
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）のアミン又はその塩を、式（ＶＩＩＩ）
Figure 2008509896
 （式中、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2及びｍは、式（ＶＩＩ）で定義した通りである）
で示されるカルボン酸又はその活性化誘導体で、式（ＩＩＩ）の化合物の合成として前述した種々の結合条件で、縮合することにより調製してよい。
式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸は、式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させることで調製してよい。
Figure 2008509896
 （式中、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2及びｍは、上で定義した通りであり、ＹはＣＯ2Ｒ12であり、Ｒ12は水素、Ｃ1-4アルキル又はベンジルであり；Ｘはクロロ、ブロモ、ヨード又は−ＯＳＯ2Ｒ13であり、Ｒ13はＣ１−４アルキルであり、１個以上のフッ素又は任意に置換されたアリールで任意に置換される）
ハロゲン化物及びスルホン酸エステル（ＩＸ）及びフェニル酢酸及びエステル（Ｘ）は、商業的に入手でき、もしくは国際特許出願ＷＯ２０００／０５８２９３号、ＷＯ２００１／０４４２１６号及びＷＯ２００３／０９５４３８号に記載の方法で容易に調製できる。これらのアルキル化試薬は、２当量以上のリチウムジイソプロピルアミド等の強塩基とともにテトラヒドロフラン中で−７８℃にて生成するフェニル酢酸（ＶＩ）の二価陰イオンと反応し、式（ＩＶ）を直接生成してよい（Ｆ．Ｔ．Ｂｉｚｚａｒｒｏ ｅｔ ａｌ．、ＷＯ ００／５８２９３）。代替的に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド （Ｌ． Ｓｎｙｄｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，７０３３−７０３７）等の強塩基によってテトラヒドロフラン中−７８℃で生成するフェニル酢酸エステル（ＶＩ）のα−カルバニオンを、式（Ｖ）でアルキル化して、α−置換エステルを得ることもできる。これらエステルのけん化は、２０℃の水性メタノール中の水酸化ナトリウムを用いて行われ、還流させて、カルボン酸（ＶＩＩ）に誘導する。
本発明のこの側面に従って調製される好ましい式（ＶＩＩ）の化合物には、以下の化合物が含まれる。
−ＨＣ＜及び＞Ｖで形成される基は、オキソシクロアルキル又はヒドロキシシクロアルキル、例えば３−オキソシクロペンチル、特に（Ｒ）−３−オキソシクロペンチル、４−オキソシクロへキシル又は３−ヒドロキシシクロペンチル、特に（Ｒ）−３−オキソシクロペンチルである。
Ｒ1及びＲ2は、双方とも水素ではない。
Ｒ1は、ＣＦ３、ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＨＳＯ2Ｒ3又はトリアゾリルであり；より好ましくはＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3又はＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり；最も好ましくはＳＯ2Ｒ3又はＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、特にＳＯ2Ｒ3である。とりわけ、Ｒ1はＳＯ2Ｃ3-4シクロアルキル、特にＳＯ2シクロプロピルである。
Ｒ2は水素、クロロ、フルオロ又はトリフルオロメチルであり；より好ましくは水素又はクロロである。
Ｒ3は、Ｃ1-3アルキル又はＣ3-4シクロアルキルであり、より好ましくはＣ3-4シクロアルキル、特にシクロプロピルである。
Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり、例えばＲ4及びＲ5の一方が水素、他方がエチルであり、又は組み合わさって４〜８員の複素環を形成する。Ｒ4及びＲ5は、好ましくは双方とも水素ではない。
ｍは０である。
Ｖは（ＣＨ2）kであり、１個のＣＨ2基はＣＨ（ＯＨ）又はＣ＝Ｏで置換されてよい。
ｋは４又は５である。
上述した化合物、及びその調製に使用される中間体に存在する種々の官能基は、当業者に公知の官能基変換によって作成してよい。例えば、スルホニル基は、ｍＣＰＢＡ等を用いて対応するスルファニル基を酸化することで作成してよい。
この化合物の調製の更なる詳細は、実施例に記述する。
上述した化合物の合成の間、中間体化合物中の、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びアミノ基といったレービル官能基は、保護化してよい。これら保護基は、化合物の合成の任意の段階で除去してよい。種々のレービル官能基の保護方法及び得られる保護化誘導体の切断方法に関する総合的議論は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， （１９９１） Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｉｉｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２nd ｅｄｉｔｉｏｎ に与えられる。
本発明は、式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物も提供し、この組成物は、製薬的に許容し得る希釈剤又は担体とともに前述した方法に従って製造される。
本発明は、グルコキナーゼの活性化が望ましい症状を予防的又は治療的に処理する方法であって、前述の方法に従って製造される式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を有効量投与することを含む方法も提供する。
本発明は、高血糖又は糖尿病、特にＩＩ型糖尿病を予防的又は治療的に処理する方法であって、前述の方法に従って製造される式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を有効量投与することを含む方法も提供する。本発明のこの側面において、式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物は、１以上の抗高血糖性試薬又は抗糖尿病試薬と組み合わせて投与してよい。
本発明は、前糖尿病性高血糖又は耐糖能障害を発症するヒトにおいて、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病を抑制する方法であって、前述の方法に従って製造される式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を予防的有効量投与することを含む方法も提供する。
この明細書中で引用した特許及び特許出願に限られないがこれらを含む全文献は、全内容が参照して本明細書に特別に又は個別に援用されるように、参照して本明細書に援用される。
例示を目的とし且つ本発明の範囲の限定として構成されるべきでない以下の実施例を参照して、本発明を説明する。
材料および方法：
カラムクロマトグラフィーはＳｉＯ2（４０〜６３メッシュ）で行った。ＬＣＭＳデータは、６分間にわたって溶媒Ａ（Ｈ2Ｏ中５％ＭｅＣＮ）および溶媒Ｂ（０．１％ＨＣＯ2Ｈを含有するＭｅＣＮ溶液）で溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ ３．５μ Ｃ１８カラム（２．１×３０．０ｍｍ、流速０．８ｍＬ／分）および２２０ｎｍでのＵＶ検出を用いて得た。勾配の詳細：０．０〜１．２分：１００％Ａ；１．２〜３．８分：１０％Ａ−９０％Ｂまで上昇；３．８〜４．４分：１０％Ａ−９０％Ｂで保持；４．４〜５．５分：１００％Ｂまで上昇；５．５〜６．０分：１００％Ａに戻す。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化源を陽（ＥＳ＋）イオンモードで用いて得た。分取ＨＰＬＣ精製は、溶媒Ａ（０．０５％ＴＦＡ、１０％ＭｅＣＮ、９０％水）と溶媒Ｂ（０．０５％ＴＦＡ、９０％ＭｅＣＮ、１０％水）で溶出するＬｕｎａｒ １０μ ＯＤＳ2（２５０×２１．２ｍｍ；流速２０ｍＬ／分）および２１５ｎｍでのＵＶ検出を用いて行った。勾配の詳細：０．０〜０．２分：９０％Ａ、１０％Ｂ；０．２〜１０．０分：１０％Ａ、９０％Ｂまで上昇；１０．０〜１５．０分：１０％Ａ、９０％Ｂ；１５．０〜１６．０分：９０％Ａ、１０％ Ｂに戻す。
調製１： （４−シクロプロピルスルファニルフェニル）オキソ酢酸エチル
Figure 2008509896
 ＡｌＣｌ3（１０４．６ｇ、０．７９ｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１．１５Ｌ）に懸濁させ、氷／塩浴中、撹拌しながら０℃に冷却した。次に、クロロオキソ酢酸エチル（８４．８ｇ、０．６２ｍｏｌ）を１０分かけて加え、この間、温度を０〜２℃の間に維持した。次いで、この混合物を０℃でさらに３０分撹拌した後、硫化シクロプロピルフェニル（８５．０ｇ、０．５７ｍｏｌ）を４５分かけて加え、この間、温度を０〜８℃の間に維持した。得られた混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。その後、氷浴冷却で温度を２０℃に維持しながら氷／水（２７５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（２×２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×２５０ｍＬ）、および再び水（１×２５０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を除去して標題化合物を得た（１３４ｇ、収率９４％）。ＮＭＲは上記の構造と一致していた。
調製２：（４−シクロプロピルスルホニルフェニル）オキソ酢酸エチル
Figure 2008509896
 ＣＨ2Ｃｌ2（１８０ｍＬ）中、製法１（４９．４ｇ、０．２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、温度を１５〜２５℃に維持しながら、ＣＨ2Ｃｌ2（６５０ｍＬ）中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（９２．０ｇ、０．４０ｍｏｌ、７５％濃度として算出）の溶液を加えた。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：酢酸エチル１：１０）は、出発材料がまだ残存していることを示した。ＣＨ2Ｃｌ2中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３．４ｇ）をさらに追加し、反応物を３０分撹拌した。２回目のＴＬＣも、出発材料がいくらか存在していることを示し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３．４ｇ）を追加し、反応物をさらに２時間撹拌した。ＴＬＣは少量の出発材料を示したので、最後のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１．０ｇ）を追加し、反応を１時間継続した。次に、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、５００ｍｌ）を加え、水層を分離し、ｐＨを９〜１０に引き上げ、ＣＨ2Ｃｌ2で再抽出した。有機抽出液を合わせ、水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で溶媒を除去した（５４．１ｇ、収率９６％）。ＮＭＲは上記の構造と一致していた。
調製３：（テトラヒドロピラン−４−イル）メタノール
Figure 2008509896
 アルゴン下、ジエチルエーテル（２Ｌ）中、ＬｉＡｌＨ4（５６ｇ、１．４７ｍｏｌ）の懸濁液に、還流下、１．７５時間かけて、ジエチルエーテル（約２００ｍＬ）中、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキン酸メチル（２７０ｇ、１．８８ｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、さらに１時間還流を続けた。ＴＬＣ（ジエチルエーテル）は少量のエステルが残存していることを示したので、ＬｉＡｌＨ4（１０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を追加し、１時間還流を続けた。水（６６ｍＬ）を加えた後、１５％ＮａＯＨ溶液（６６ｍＬ）、次いでさらに水（１９８ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、乾燥させて粗生成物を得、これをＤＣＭ（８００ｍｌ）に再溶解させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を除去して標題化合物を得た（２０７ｇ、収率９４％）。ＮＭＲは上記の構造と一致していた。
調製４： メタンスルホン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルエステル
Figure 2008509896
 アルゴン下、１０℃より低い温度のＤＣＭ（１．３Ｌ）中、製法３（２１６．５ｇ、１．８７ｍｏｌ）とトリエチルアミン（２９９ｍＬ）の混合物に、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、塩化メタンスルホニル（２３６ｇ、１６０ｍＬ）の溶液を、温度を終始５〜１０℃に維持しながら２時間５０分かけて加えた。水（１Ｌ）、１Ｍ ＨＣｌ（５００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ3（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）た後、溶媒を除去し、標題化合物を得た（３２８ｇ、収率９０％）。ＮＭＲは上記の構造と一致していた。
調製５：４−ヨードメチルテトラヒドロピラン
Figure 2008509896
 アセトン（３．３Ｌ）中、製法４（３２８ｇ、１．６９ｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（５０７ｇ、３．４ｍｏｌ）の混合物を４時間還流させた。ＴＬＣ（ジエチルエーテル）は多量のメシル酸塩の残存を示したので、ヨウ化ナトリウム（１２７ｇ、０．６５ｍｏｌ）をさらに追加し、還流を１６時間続けた。この混合物を冷却し、濾過した。得られたケークをアセトンで洗浄し、乾燥させた後、ジエチルエーテル（８００ｍＬ）と水（８００ｍＬ）とで分液した。水相をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で再抽出し、エーテル抽出液を合わせ、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄したところ、抽出液が脱色された。最後に水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）た後、溶媒を除去して標題化合物を得た（３６５ｇ、収率９２％）。ＮＭＲは上記の構造と一致していた。
調製６： トリフェニル（テトラヒドロピラン４−イルメチル）ホスホニウムヨージド
Figure 2008509896
 アセトニトリル（１．６Ｌ）中、製法５（３５０ｇ、１．５５Ｍ）とトリフェニルホスフィン（４０６ｇ、１．５５Ｍ）の混合物を還流下で加熱した。２７時間後、この混合物を冷却し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾させて白色固体を得た（５０４ｇ）。濾液と洗液を還流に戻し、７５０ｍＬまで濃縮し、還流を１６時間維持した後、冷却し、ジエチルエーテル（約１．２Ｌ）で希釈した。沈殿が生じ、これを３０分撹拌した後に濾過し、ジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）で洗浄し、風乾させてさらなる生成物を得た（１００ｇ）。標題化合物の全体の収量（６０４ｇ、８０％）。ＲＴ＝２．７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３６１．２．
調製７： （Ｅ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸
Figure 2008509896
 −５〜０℃の間に維持した乾燥ＴＨＦ（５Ｌ）中、製法６２．４９ｋｇ、５．１０ｍｏｌ）の懸濁液に、リチウムヘキサメチルジシラジド溶液（１．０５Ｍ、４．３９ｋｇ、５．１８ｍｏｌ）を３０分かけて加えた。得られた混合物をその後１５℃まで温め、２時間撹拌した後、０〜５℃の間に再冷却した。次に、ＴＨＦ（２．５Ｌ）中、製法２（１．２５ｋｇ、４．４３ｍｏｌ）の溶液を１時間かけて加え、この間、温度を０〜５℃の間に維持し、その後、２０〜２５℃の間に１６時間維持した。次いで、ブライン（１７％ｗ／ｗ、３．８Ｌ）を加え、ブライン（１．３Ｌ）を追加して層を分離した。水相をメチルｔ−ブチルエーテル（２×２．５Ｌ）で再抽出し、合わせた有機抽出液をブライン（２×３．８Ｌ）で洗浄した。３０〜４０℃の間で真空下、溶媒を除去した。残渣をメタノール（１５Ｌ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、４．３４Ｌ）を加えた後、６５〜６７℃で４時間加熱した。この混合物を冷却し、３５〜４０℃の間で真空下、水が蒸留し始めるまで溶媒を除去した。残渣を水（１５Ｌ）で希釈した。この固体酸化ホスフィンを濾別し、水（２．５Ｌ）で洗浄し、濾液を分離した。水相をメチルｔ−ブチルエーテル（５Ｌおよび３．５Ｌ）で洗浄した後、メチルｔ−ブチルエーテル（１０Ｌ）の存在下、塩酸溶液（５Ｍ、１．９Ｌ）で酸性化した。有機相を分離し、水相をメチルｔ−ブチルエーテル（５Ｌ）で再抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、真空下で溶媒を除去した。メタノール（２Ｌ）を加えた後、真空下で除去し、この工程を繰り返した。メタノールを加えて残渣を総重量４．０ｋｇとし、周囲温度で生成物が析出するまで撹拌した。固体を濾過し、冷（約０℃）メタノール（５００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥させ、標題化合物を得た（６５４ｇ、残留溶媒を補正した後、収率４１％）。ＮＭＲは上記の構造と一致していた。
調製８： （２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸
（Ｅ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸（製法７、１１０ｇ、０．３２７ｍｏｌ）をＭｅＯＨ／トルエン５：１（１．４Ｌ）に溶解させた。４０ｍＬ容のシュレンクフラスコに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた［Ｒｈ（ｎｂｄ）2］（ＢＦ４）（３０．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＡｌｌ−ＭＯＤ−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ（９０．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間撹拌した。次に、この触媒溶液を（Ｅ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸溶液に加え、２．５Ｌ容のオートクレーブに移した。オートクレーブを５０バールまで加圧し、３０℃まで加熱した。１８時間後、圧力を解放し、溶液を３Ｌ容のフラスコに移した。この反応混合物に活性炭（３ｇ）を加え、１時間撹拌し、活性炭を濾去した。この溶液をＨｙｆｌｏおよびＺｅｔａ−Ｂｏｎｄフィルターで濾過した。このようにして得られた溶液を分圧下で濃縮し、得られた固体をさらに高真空下で乾燥させて固体を得た（１０５ｇ）。この固体を機械的撹拌装置、温度計および滴下漏斗を備えた１．５Ｌ容のフラスコに入れた。
酢酸イソブチル（５４０ｍＬ）を室温で加え、この懸濁液を、透明な溶液となるまで１１０℃で加熱した。１１０℃でヘプタン（６０ｍＬ）をゆっくり加えた後、油浴を外し、この溶液をゆっくり冷却した。この反応物をさらに１６時間撹拌し、標題化合物を濾別し、高真空下で乾燥させた（７７．２ｇ、収率７０％、９９％ｅｅ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００．１３ ＭＨｚ） δ： ７．８５ （２Ｈ， アリール Ｈ， ｄ， ＪHH ＝ ６．６ Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， アリール Ｈ， ｄ， ＪＨＨ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．９５ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， １Ｈ， ＣＨＣＨ２， ＪHH ＝ ７．８ Ｈｚ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．２０ （ｍ， ５Ｈ）， １．０５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１
ａ）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロチアゾール
ＴＨＦ（０．２Ｌ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロチアゾール２−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール（１０ｇ、０．０５０ｍｏｌ）をアルゴン下、−５０℃まで冷却した。ペンタン中、ｔＢｕＬｉ溶液（１．７Ｍ溶液６０ｍＬ、０．１０２ｍｏｌ、２．０５当量）を３０分かけて加え、温度を−４０℃以下に維持した。このようにして得られた懸濁液を−５０℃で３０分撹拌した。Ν−フルオロベンゼンスルホンイミド（ΝＦＳｉ）溶液を調製し（２２．０ｇ、７０ｍＬのＴＨＦ中０．０７ｍｏｌ、１．４当量）、この溶液５０ｍＬ（１当量）を５分かけて加え、温度を−４０℃以下に維持した。この反応物を−５０℃で２０分撹拌した。次に、ｔＢｕＬｉ（１０ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ、０．３５当量）とΝＦＳｉ溶液（１０ｍＬ、０．４当量）を加えた。このようにして得られた溶液を−５０℃で４５分撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）に加えた。有機相を分離し、水相をさらにジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機画分をブライン（２０ｍＬ）溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去し、さらに固体を乾燥させて褐色の固体を得た。この粗生成物にトリフルオロエタノール（６０ｍＬ）およびギ酸（０．６ｍＬ）を加えた。この懸濁液を、溶液となるまで、８５℃に加熱した。その後、このフラスコを室温まで冷却し、このようにして生じた沈殿を濾別し、高真空下で乾燥させた後に標題化合物を得た（６．４ｇ、ＨＰＬＣ（２７５ｎｍ）によれば２．３％の出発材料を含有）。２回目の結晶化（トリフルオロエタノール（２２ｍＬ）およびギ酸（０．２２ｍＬ）、８５℃で２０分）、標題化合物が灰白色固体として得られた（４．６ｇ、ＨＰＬＣによれば、１％の出発材料を含有し、純度９７．５％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ） δ：６．９０（１Ｈ，ｄ，ＣＨＣＦ），１．６０（９Ｈ，Ｓ，Ｂｏｃ−Ｈ）
ｂ）５−フルオロチアゾール−２−イルアミン塩酸塩
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロチアゾール（４．６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＨＣｌガスを４時間通じた後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えて懸濁液を得、これを濾過した。この固体を高真空下で乾燥させ、標題化合物を得た（３．０３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、収率９３％）。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：７．００（１Ｈ， ｄ）；ｍ／ｚ＝１１９．０［Ｍ＋ Ｈ］+
実施例２： ２−アミノ−５−フルオロチアゾール
５−フルオロチアゾール−２−イルアミノ塩酸塩（５．５０ｇ）をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣ［θ］3（１００ｍＬ）とで分液した。水相をさらにＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濾過および溶媒蒸発により、遊離塩基を得た（３．８３ｇ）。
実施例３： （２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミドの調製
ＣＨ2Ｃｌ2（１．３５Ｌ）とＤＭＦ（３５．９ｍＬ、０．４６５ｍｏｌ、１．５当量）の混合物を−２０℃まで冷却し、塩化オキサリル（３９．４ｍＬ）をゆっくり加えた（０．４６５ｍｏｌ、１．５当量）。４５分撹拌した後、（２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸（実施例１、１０５．０ｇ、０．３１０ｍｏｌ、１当量）を加えた。この反応物を−２０℃で１時間撹拌した。コリジン（１８５ｍＬ、１．３９５ｍｏｌ、４．５当量）をゆっくり加えた。この反応混合物を１５分撹拌した後、５−フルオロチアゾール−２−イルアミン塩酸塩（調製１、５２．７ｇ、０．３４１ｍｏｌ、１．１当量）を−１５℃で加えた。得られた懸濁液を２時間−１５℃で維持し、その後、氷浴を外し、反応物を２時間かけてゆっくり室温まで温めた。この混合物を蒸発乾固させて半固体を得、これに４Ｎ ＨＣｌ溶液（１．５ｍＬ）を少量ずつ加えた。この生成物を酢酸エチル（３Ｌ）で抽出し、有機画分をさらに水（ＩＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（ＩＬ）で洗浄した。ある程度の真空下で溶媒を除去して標題化合物を得た（１３５ｇ）。特性決定データは標題化合物の形成と一致していた。
実施例４： ２（Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（（Ｒ）−３−オキソシクロペンチル）プロピオンアミドの調製
ａ：（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）オキソ酢酸
Figure 2008509896
 ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中、（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）オキソ酢酸エチル（４０．６２ｇ、１６２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１６３ｍＬ）を加え、この撹拌混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物を１５０ｍＬまで濃縮し、エーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次に、十分な濃ＨＣｌを加えてｐＨを１に調整し、得られた沈殿をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機相を水（３×１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し、標題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ-）＝２２１．０［Ｍ−Ｈ+］-。
ｂ：（４−シクロプロピルスルファニル）酢酸
Figure 2008509896
 ヒドラジン水和物（１４．１９ｇ、２８３．５ｍｍｏｌ）を−５０℃に冷却し、（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）オキソ酢酸（１２．６ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。激しく撹拌したこのスラリーをまず室温まで温め、その後、８０℃で５分間加温した。固体ＫＯＨ（８．７６ｇ、１５６．５ｍｍｏｌ）を４等分して加え、得られた溶液を１００℃で２０時間加熱した。室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）を加え、水相をＥｔ2Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。このエーテル相をそれ自体水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相に十分な濃ＨＣｌを加えてｐＨを１に調整した。次に、得られた沈殿をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）に抽出し、合わせた有機相を水（３×１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ-）＝２０７．１［Ｍ−Ｈ+］-
ｃ：２−（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−ｌ（Ｒ）−メチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 2008509896
 無水アセトン（１４８ｍＬ）を（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）−酢酸（１６．４１ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３２．６７ｇ、２３６．４ｍｍｏｌ）に加えてスラリーを形成し、これを撹拌しながら−１０℃に冷却した。無希釈の塩化トリメチルアセチル（１０．２ｍＬ、８２．７４ｍｍｏｌ）を滴下導入し、添加中に温度が−１０℃を超えないようにした。この反応混合物を−１０℃で２０分撹拌し、２０分０℃まで温めた後、−１５℃まで冷却し、固体（１（Ｒ），２（Ｒ））−（−）−シュードエフェドリン（１９．５３ｇ、１１８．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１０分後、この反応混合物はそれをもたらしたところで、撹拌を１．５時間続けた。水（１００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で逆抽出した。次に、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し、固体残渣をＥｔＯＡｃ−ＩＨから結晶化させ、標題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ｄ：２（Ｒ）−（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）−３−（３（Ｒ）−オキソシクロペンチル）プロピオン酸
Figure 2008509896
 ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液６２ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１６１ｍＬ）で希釈し、撹拌しながら−２０℃に冷却した。無水ＴＨＦ（２４５ｍＬ）中、２−（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（３０ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを通じて１０分かけて加え、添加中、反応温度が−１５℃を超えないように維持した。この反応物を３０分かけて−７℃まで温めた後、−１２℃に冷却し、無水ＴＨＦ（１１１ｍＬ）とＤＭＰＵ（１８．９ｍＬ）の混合物中、７（Ｓ）−ヨードメチル−２（Ｓ），３（Ｓ）−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４，４］ノナン（２７ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を、カニューレを通じて１０分かけて加え、反応温度が終始−７℃を超えないように維持した。この反応物を２℃まで温め、４．５時間撹拌した後、トルエン（７７０ｍＬ）と２０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５５０ｍＬ）の混合物中に注いだ。激しく撹拌した後、有機層を分離し、２０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。水相を合わせ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、分離した後にこれをブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ９：１〜１：１へ漸増）により精製することで、２（Ｒ）−（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）−３−（２（Ｓ），３（Ｓ）−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノン−７（Ｒ）−イル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝６４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１，４−ジオキサン（６２ｍＬ）中、このアミド（３０．７ｇ、４７．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を４．５ＭＨ2ＳＯ4水溶液（６１．５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を穏やかな還流下で１８時間加熱した。氷上で冷却した後、水（１６２ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機相を最終洗液が中性ｐＨとなるように水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）および濾過した後、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2、次いでＣＨ2Ｃｌ2−ＴＨＦ５：１〜３：１まで変化）により精製し、標題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｅ：２（Ｒ）−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（３（Ｒ）−オキソシクロペンチル）プロピオン酸
Figure 2008509896
 ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）中、２（Ｒ）−（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）−３−（３（Ｓ）−オキソシクロペンチル）プロピオン酸（５．０ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を氷上で１℃まで冷却し、温度を３℃を超えないように維持しながら、７０％ｍＣＰＢＡ（８．０９９ｇ、３２．８５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。６時間後、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１％のＡＣＯＨ、次いでＴＨＦ）により精製し、標題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ：２（Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−ｙＩ）−３−（（Ｒ）−３−オキソシクロペンチル）プロピオンアミド
無水ＣＨ2Ｃｌ2（３８ｍＬ）中、２（Ｒ）−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（３（Ｒ）−オキソシクロペンチル）プロピオン酸（８９３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、無水ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中、塩化オキサリル（０．４０８ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、添加中温度を０℃に維持しながら滴下した。乾燥ＤＭＦ（０．０８ｍＬ）を加え、この反応混合物を２．５時間撹拌した。無水ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中、２−アミノ−５−フルオロチアゾール遊離塩基（実施例２、３４５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液、次いでピリジン（０．５３ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）をゆっくり導入し、この混合物を０℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。この溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）で希釈し、５％ｗ／ｖクエン酸水溶液（２×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×３０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ３：２）により精製し、標題化合物を得た。特性決定データは標題化合物の形成と一致していた。
実施例５
ａ）２−アセトアミド−５−フルオロチアゾール
無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中、２−アセトアミドチアゾール（２１５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（Ｒ）（７１４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この混合物を還流下で１６．５時間加熱した後、減圧下で溶媒を蒸発除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＨ2Ｏ（３０ｍＬ）とで分液した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）でさらに抽出した後、合わせた有機抽出物をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濾過、溶媒蒸発、およびフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン−ＥｔＯＡｃ ４：１〜１：１）を行い、標題化合物を白色固体として得た（１１７ｍｇ、４８％）。ＲＴ＝２．４０分；ｍ／ｚ＝１６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）５−フルオロチアゾール−２−イルアミン塩酸塩
２−アセトアミド−５−フルオロチアゾール（６．３ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）と２Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）の撹拌混合物を７０〜７５℃で１６時間温めた。この反応物を蒸発乾固させた後、ＰｈＭｅを加え、その後、残留する水を蒸発除去した。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）とともに撹拌した後、回収し、乾燥させ、標題化合物を得た。δＨ（Ｄ2Ｏ）： ７．００ （１Ｈ， ｄ）， ｍ／ｚ ＝ １１９．０ ［Ｍ＋ Ｈ］＋

Claims (28)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその酸付加塩を製造する方法であって、式（ＩＩ）の化合物をフッ素化し、続いて、保護基を除去し、任意で塩を形成する方法。
    Figure 2008509896
     （Ｉ）
    Figure 2008509896
     （ＩＩ）
    （式中、Ｐは保護基である）
  2. 前記保護基が、アセチル、ピバロイル、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である請求項１記載の方法。
  3. 前記保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である請求項１又は２記載の方法。
  4. フッ素化試薬が求電子性フッ素化試薬である請求項１から３いずれか記載の方法。
  5. 前記フッ素化試薬が活性化Ｎ−フッ素結合を含む請求項４記載の方法。
  6. 前記フッ素化試薬がＮ−フルオロスルホンイミドである請求項５記載の方法。
  7. 前記フッ素化試薬がＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドである請求項６記載の方法。
  8. 式（ＩＩ）の化合物がオルガノリチウム試薬を用いて脱保護される、請求項１から７いずれか記載の方法。
  9. 式（ＩＩ）の化合物は、約２当量のｔｅｒｔ−ブチルリチウムを用いて脱保護される請求項８記載の方法。
  10. 極性の非プロトン性溶媒の中で行われる請求項１から９いずれか記載の方法。
  11. 前記溶媒がテトラヒドロフランである請求項８記載の方法。
  12. 前記フッ素化試薬が、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）である請求項１から３いずれか記載の方法。
  13. 前記式（Ｉ）の化合物の塩は、塩酸塩である請求項１から１２いずれか記載の方法。
  14. 式（ＩＩＩ）
    Figure 2008509896
     （ＩＩＩ）
    （式中、Ｑはアリール、５又は６員のヘテロアリール、又は４〜８員の複素環であり；
    Ｒ1及びＲ2の各々は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、又はＳＯ2ＣＨ3の１〜５個の置換基で独立して任意に置換される水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ビニル、エチニル、メトキシ、ＯＣＦnＨ3-n、−Ｎ（Ｃ0-4アルキル）（Ｃ0-4アルキル）、ＣＨＯ、又はＣ1-2アルキルであり；又はＲ1及びＲ2はともに炭素環式又は複素環を形成し；又はＲ1及びＲ2はあわせて、前記環に二重結合を介して結合する酸素原子を示してよく；
    Ｒ5及びＲ6の各々は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ2Ｒ7、ＣＨＯ、ＣＯＲ8、Ｃ（ＯＨ）Ｒ7Ｒ8、Ｃ（＝ＮＯＲ7）Ｒ8、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＳＲ7、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＣＨ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、Ｎ（Ｃ0-4アルキル）ＳＯ2Ｒ8、ＮＨＣＯＲ7、又はＣ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ1-4アルコキシ基、アリール基又はヘテロアリール基であり、いずれの基も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3又は−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）の１〜６個の独立した置換基で任意に置換され；又はＲ5及びＲ6は、ともに５〜８員の炭素環式又は複素環を形成し；
    Ｒ7は、水素又はＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は４〜７員の複素環基であり，いかなる基も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員の複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3又は−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）の１〜６個の独立した置換基で任意に置換され；
    Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は４〜７員の複素環基であり、いかなる基も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員の複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＣ1-2アルキル，−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3又は−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）の１〜６個の独立した置換基で任意に置換され；
    Ｒ9及びＲ10の各々は独立して、水素又はＣ1-4アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は４−７員の複素環基であり、いかなる基も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４−７員の複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3又は−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）の１〜６個の独立した置換基で任意に置換され；又はＲ9及びＲ10は、ともに、Ｃ1-2アルキル、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＯＣ0-2アルキル、ヒドロキシ又はＳＯ2ＣＨ3の１〜２の独立した置換基で任意に置換される６〜８員のヘテロ二環式系又は４〜８員の複素環を形成し；
    ｎ、１、２、又は３であり；
    ｍは、０又は１である）
    で示される化合物又はその製薬的に許容し得る塩を製造する方法であって、請求項１から１３いずれか記載の方法に従って製造される式（Ｉ）の化合物又はその塩を、式（ＩＶ）
    Figure 2008509896
     （ＩＶ）
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｑ及びｍは、前記と同意義である）
    で示されるカルボン酸又はその活性化誘導体と縮合させることを含む方法。
  15. 式（ＩＩＩ）の化合物において、アリール環及びＱ含有側鎖とカルボニル炭素とを結合させている炭素原子が（Ｒ）−配置である請求項１４記載の方法。
  16. Ｑは、４−テトラヒドロピラニルであり、
    Ｒ1およびＲ2は水素であり、
    Ｒ5は、ＳＯ2Ｒ8又はＳＯ2ＮＲ9Ｒ10であり、
    Ｒ6は、水素であり、
    Ｒ8は、Ｃ3-5シクロアルキル、４〜６員の複素環基、であり、更に、
    Ｒ9及びＲ10は、独立して、Ｃ0-4アルキルであり、但し、Ｒ9及びＲ10は双方とも水素ではなく、
    ｍは０である請求項１４または１５記載の方法。
  17. 式（ＩＩＩ）の化合物においてＲ5は、ＳＯ2シクロプロピルである請求項１４から１６いずれか記載の方法。
  18. 式（ＶＩＩ）
    Figure 2008509896
     （ＶＩＩ）
    （式中、Ｖは（ＣＨ2）kであり、１個のＣＨ2基は、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨＸ、ＣＸＸ1、ＣＨ（ＯＣＨ3）、ＣＨ（ＯＣＯＣＨ3）、ＣＨ（Ｃ1-4アルキル）又はＣ（ＯＨ）（Ｃ1-4アルキル）で任意に置換されてよく；
    Ｘ及びＸ1は、独立してフルオロ及びクロロから選択され；
    Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ＳＲ3、ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＨＳＯ2Ｒ3又はＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ又はヘテロアリール基から選択され、いかなる基も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3，及び−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）から独立して選択される１〜５個の置換基で任意に置換され；
    Ｒ3は、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は４〜７員の複素環基であり、いかなる基も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員の複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3，及び−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）から独立して選択される１〜５個の置換基で任意に置換され；
    Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素又はＣ1-4アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は４〜７員の複素環基であり、いかなる基も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員の複素環、ＣＦnＨ3-n，アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、及び−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）から独立して選択される１〜５個の置換基で任意に置換され；もしくは、Ｒ4及びＲ5は、ともに、Ｃ1-2アルキル及びヒドロキシから独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換される４〜８員の複素環を形成し；
    ｋは、２〜７の整数であり；
    ｍは０又は１であり；
    ｎは、１、２又は３である）
    で示される化合物又はその製薬的に許容し得る塩を製造する方法であって、
    請求項１から１０いずれか記載の方法に従って製造される式（Ｉ）の化合物又はその塩を、式（ＶＩＩＩ）
    Figure 2008509896
     （式中、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2及びｍは、式（ＶＩＩ）で定義した通りである）
    で示されるカルボン酸又はその活性化誘導体と縮合させることを含む方法。
  19. 式（ＶＩＩ）の化合物において、−ＨＣ＜及び＞Ｖで形成される基がオキソシクロアルキル又はヒドロキシシクロアルキルである請求項１８記載の方法。
  20. 式（ＶＩＩ）の化合物において、Ｒ1及びＲ2は双方とも水素ではない請求項１８又は１９記載の方法。
  21. 式（ＶＩＩ）の化合物において、Ｒ1は、ＳＯ2Ｃ3-4シクロアルキルである請求項２０記載の方法。
  22. 式（ＶＩＩ）の化合物において、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素又はＣ1-4アルキルである請求項１８から２１いずれか記載の方法。
  23. 式（ＶＩＩ）の化合物において、ｍは０である請求項１８から２２いずれか記載の方法。
  24. 式（ＶＩＩ）の化合物において、ｋは４又は５である請求項１８から２３いずれか記載の方法。
  25. 請求項１４から２４いずれか記載の方法に従って製造される式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を、製薬的に許容し得る希釈剤又は担体とともに含有する医薬組成物。
  26. グルコキナーゼの活性化が望ましい症状を予防的又は治療的に処理する方法であって、請求項１４から２４いずれか記載の方法に従って製造される式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を有効量投与する手順を含む方法。
  27. 高血糖又は糖尿病を予防的又は治療的に処理する方法であって、請求項１４から２４いずれか記載の方法に従って製造される式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を有効量投与することを含む方法。
  28. 前糖尿病性高血糖又は耐糖能障害を発症するヒトにおいて、糖尿病を抑制する方法であって、請求項１４から２４いずれか記載の方法に従って製造される式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を予防的有効量投与することを含む方法。
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