JP2007509119A - ロスバスタチン（ｅ）−７−’４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−’メチル（メチルスルホニル）アミノ！ピリミジン−５−イル！（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩、および、それらの結晶質の中間体の製造方法 - Google Patents

ロスバスタチン（ｅ）−７−’４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−’メチル（メチルスルホニル）アミノ！ピリミジン−５−イル！（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩、および、それらの結晶質の中間体の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2007509119A
JP2007509119A JP2006536173A JP2006536173A JP2007509119A JP 2007509119 A JP2007509119 A JP 2007509119A JP 2006536173 A JP2006536173 A JP 2006536173A JP 2006536173 A JP2006536173 A JP 2006536173A JP 2007509119 A JP2007509119 A JP 2007509119A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
isopropyl
formula
methyl
amino
pyrimidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2006536173A
Other languages
English (en)
Inventor
哲夫 岡田
ホーベリー，ジョン
ラファン，デービッド・ダーモット・パトリック
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca UK Ltd
Original Assignee
AstraZeneca UK Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29595716&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2007509119(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AstraZeneca UK Ltd filed Critical AstraZeneca UK Ltd
Publication of JP2007509119A publication Critical patent/JP2007509119A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

式（７）：
Figure 2007509119

（式中、Ａは、アセタールまたはケタール保護基であり、Ｒは、アルキルである）で示される化合物からの、式（８）または式（１０）：
Figure 2007509119

Figure 2007509119

で示される単離された結晶化合物を介した、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤として有用な（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩の製造方法が説明される。式７、８および１０で示される結晶質の中間体もまた説明される。

Description

本発明は、化学的製法に対する改善に関し、特に、特に、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、および、アテローム性動脈硬化症の治療に有用な医薬品の製造に有用な（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩（１）（以下で説明される）を製造するための化学的方法に対する改善に関する。本発明はまた、本化学的方法において有用な結晶質の中間体に関する。
Figure 2007509119
欧州特許第０５２１４７１号で、化合物（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸（以下、「Ａｇｅｎｔ」と称する）のナトリウム塩（３）とカルシウム塩（１）が開示されている。この特許はまた、以下のスキーム１で示されるような、ジヒドロキシエステル（２）、および、ナトリウム塩（３）を介したカルシウム塩（１）の合成のための方法も説明している。次に、このようにして形成されたカルシウム塩を回収し、乾燥させ、必要に応じてさらに加工してもよい。
Figure 2007509119
我々の国際特許出願ＷＯ００／４９０１４では、同様にナトリウム塩（３）を介した、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩（ＢＥＭ）（４）からのカルシウム塩（１）へのその他の経路を説明しており、このスキームは、以下のスキーム２に示すように例示されている：
Figure 2007509119
ＷＯ００／４９０１４で説明されているように、ＢＥＭ（４）からカルシウム塩（１）への変換は、スキーム２で示されるようにメチルアミン塩（５）を介して行うこともできる。この中間体の結晶質のメチルアミン塩の単離は、最終的な（無定形の）カルシウム塩の形成の前に再結晶化することによって精製を可能にする。しかしながら、このメチルアミン塩の形成は、余分な工程を方法に導入するため、一般的に製造には望ましくない（例えば、追加コスト、および、さらなる不純物が導入する可能性のために）。
スキーム２におけるＢＥＭ（４）からナトリウム塩（３）への変換は、以下のスキーム３で示すように２段階で起こる。
Figure 2007509119
塩酸での処理により、アセタールはジオール（６）（ここではＢＥＤという）に加水分解され、次に、水酸化ナトリウムでの処理により、エステルが加水分解され、親カルボン酸のナトリウム塩（３）が生成する。ＷＯ００／４９０１４で説明されている方法では、中間化合物ＢＥＤ（６）は単離されない。欧州特許第０５２１４７１号では、類似したメチルエステル（２）がシロップとして説明されており、従って、恐らく、ＢＥＤ（６）の単離により何らかの利点が方法に提供されることは期待できないだろうと思われた。
しかしながら、驚くべきことに、我々は、ＢＥＤおよびその他の（１〜６Ｃ）アルキルエステル類似体が概して結晶化合物であり、単離および再結晶の有利であり得るため、従って精製を行うために中間体の塩（例えばメチルアミン塩）を単離する必要性を取り除くことができることを見出した。
それゆえに、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩の製造方法を提供し、本方法は、以下を含む：
ａ）式（７）：
Figure 2007509119
［式中、Ａは、アセタールまたはケタール保護基であり、Ｒは、（１〜６Ｃ）アルキルである］で示される化合物におけるアセタール保護基の酸加水分解、および、得られた式（８）
Figure 2007509119
で示される結晶化合物の単離；
ｂ）必要に応じて、式（８）で示される化合物の再結晶化；
ｃ）化合物（８）中のエステル基を加水分解して、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体（９）：
Figure 2007509119
（式中、Ｍは、水素、または、カルシウム以外の金属の対イオンである）、または、式（１）で示される化合物を得ること；および、
ｄ）必要に応じて、式（９）で示される化合物の、式（１）で示される化合物への変換。
本発明のさらなる形態において、式（８）で示される結晶化合物が提供される。
その上、我々は、数種の式（７）で示される化合物（これは、ＢＥＭ（４）の類似体である）はまた、結晶質であり、さらに、材料特性を改善するために必要に応じて再結晶することができるそれ自身有用な中間体であることも発見した。これらの結晶化合物は新規であり、それぞれ独立して、本発明のさらなる形態を提供する。
従って、本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、９．５、１３．６、および、１７．５のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のメチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、５．７、９．５、１３．６、１７．５、１９．９、および、２２．４のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のメチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、５．７、８．７、９．５、１３．６、１７．５、１９．０、１９．９、２０．８、２１．８、および、２２．４のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のメチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
本発明のさらなる形態において、実質的に図１で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のメチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、１５．９、１８．４、および、１９．５のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、１５．９、１８．４、１９．５、２３．０、２４．３、および、２５．０のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、５．９、８．０、１２．２、１５．９、１８．４、１９．５、１９．７、２３．０、２４．３、および、２５．０のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
本発明のさらなる形態において、実質的に図２で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、７．８、１１．６、および、１５．５のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、６．９、７．０、７．８、８．７、１１．６、および、１５．５のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、６．９、７．０、７．８、８．７、１０．４、１１．６、１３．０、１４．７、１５．５、および、２０．２のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
本発明のさらなる形態において、実質的に図３で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、５．３、７．１、および、１８．９のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｎ−ヘキシル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、５．３、７．１、１４．２、１４．８、１８．９、および、２１．４のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｎ−ヘキシル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、５．３、７．１、１１．４、１４．２、１４．８、１８．９、２０．１、２０．４、および、２１．４のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｎ−ヘキシル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
本発明のさらなる形態において、実質的に図４で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｎ−ヘキシル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、８．１、１１．３、および、１９．９のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、８．１、１１．３、１２．４、１９．９、２１．０、および、２２．１のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、４．３、８．１、１１．３、１２．４、１５．１、１９．９、２１．０、２１．７、２２．１、および、２３．５のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
本発明のさらなる形態において、実質的に図５で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、９．８、１７．３、および、２１．１のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、９．８、１２．２、１７．３、１９．６、２０．１、および、２１．１のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、９．８、１２．２、１３．６、１７．３、１８．５、１９．６、２０．１、２１．１、２２．４、および、２３．３のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
本発明のさらなる形態において、実質的に図６で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、１８．２、１９．９、および、２０．８のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、９．８、１８．２、１９．９、２０．６、２０．８、および、２６．３のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、９．８、１７．４、１８．２、１９．４、１９．９、２０．６、２０．８、２２．１、２５．１、および、２６．３のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
本発明のさらなる形態において、実質的に図７で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
本発明のさらなる形態として、ＢＥＭ（４）の結晶質の多形が提供される。
Ｘ線粉末回折スペクトルは、結晶状のサンプルをシーマンズ（Ｓｉｅｍａｎｓ）のケイ素単結晶（ＳＳＣ）からなるウェーハマウントにマウントし、このサンプルを顕微鏡スライドを用いて薄層に塗り広げることによって決定された。このサンプルを３０毎分回転数で遠心し（計数統計を改善するために）、１．５４０６オングストロームの波長で、４０ｋＶおよび４０ｍＡで稼動させた銅製の長い高精度焦点チューブによって発生したＸ線を照射した。平行にしたＸ線源は、Ｖ２０（パス長２０ｍｍ）に設定された自動可変分岐スリットを通過させ、反射した放射線は、２ｍｍのアンチスキャッター（antiscatter）スリットと、０．２ｍｍの検出器スリットを通過して直進した。このサンプルを、シータ−シータモードで２度〜４０度の２シータ範囲にわたり、０．０２度の２シータ増加分あたり４秒間晒した（連続スキャンモード）。稼働時間は、２時間６分４０秒とした。この機器は、検出器としてシンチレーションカウンターを備えていた。制御とデータの捕捉は、ディフラックＡＴ（Ｄｉｆｆｒａｃ ＡＴ，Ｓｏｃａｂｉｍ）ソフトウェアで稼動させたＤＥＣｐｃＬＰｖ４３３ｓｘパーソナルコンピューターを用いた。
当然ながら、Ｘ線粉末回折パターンの２シータの値は、機械ごとに、またはサンプルごとにわずかに変化する可能性があるため、引用された値は、絶対値とは解釈されないこととする。また当然ながら、ピークの相対強度も、試験の際のサンプルの操作に従って変化する可能性があり、従って、本明細書に記載のＸＲＤトレースにおける強度は、説明のためであり、絶対的な比較に用いられることを目的としない。
本発明に従って得られた結晶性形状は、他の結晶や、式７または８で示される化合物の非結晶の形態を実質的に含まない。用語「実質的に他の結晶や非結晶の形態を含まない」は、望ましい結晶の形態が、その他のあらゆる化合物の形態を５０％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満で含むことを意味するものとする。
アセタール保護基Ａに適した値は、ＥＰ０３１９８４７で説明されている通りである。Ａの好ましい値は、式（７ａ）で示される化合物ように、イソプロピリデンである。
Figure 2007509119
都合のよい形態としては、式７、７ａおよび８で示される化合物において、Ｒは、（２〜６Ｃ）アルキルである。より都合のよい形態としては、Ｒは、（２〜５Ｃ）アルキルである。
適切には、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、および、ｎ−ヘキシルから選択される。
好ましくは、Ｒは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、および、ｎ−ヘキシルから選択される。
より好ましくは、Ｒは、エチル、イソプロピル、および、ｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
本発明のさらなる形態において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩の製造方法が提供され、本方法は、以下を含む：
a）式（７a）：
Figure 2007509119
（式中、Ｒは、エチル、イソプロピル、または、ｔｅｒｔ−ブチルである）、で示される化合物におけるアセタール保護基の酸加水分解、および、得られた式（８）：
Figure 2007509119
で示される結晶化合物の単離；
ｂ）必要に応じて、式（８）で示される化合物の再結晶化；
ｃ）化合物（８）中のエステル基を加水分解して、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体（９）：
Figure 2007509119
（式中、Ｍは、水素、または、カルシウム以外の金属の対イオンである）、または、式（１）で示される化合物を得ること；および、
ｄ）必要に応じて、式（９）で示される化合物の、式（１）で示される化合物への変換。
本発明のさらなる形態において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩の製造方法が提供され、本方法は、以下を含む：
Figure 2007509119
ａ）式（８）で示される結晶化合物（式中、Ｒは上記で定義された通り）におけるエステル基を加水分解し、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体（９）：
Figure 2007509119
（式中、Ｍは、水素、または、カルシウム以外の金属の対イオンである）、または、式（１）で示される化合物を得ること；および、
ｂ）必要に応じて、式（９）で示される化合物の、式（１）で示される化合物への変換。
本発明のこの形態における式（８）で示される化合物は、上記で説明された方法や引用された方法のような都合のいいあらゆる方法によって製造してもよい。
本発明のさらなる形態において、無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩の製造における中間体としての、式（７ａ）で示される結晶化合物の使用が提供される。
本発明のさらなる形態において、無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩の製造における中間体としての、式（８）で示される結晶化合物の使用が提供される。
式（７）で示される化合物中のアセタール基Ａの加水分解に関するある種の条件下で、Ｒ基はまた、同時に加水分解されてもよく、それにより、結晶質のラクトン（１０）［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸−（３，６）−ラクトン｛または、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−｛（Ｅ）−２−［｛２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エテニル｝−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド］ともいう｝の形成が起こる可能性もある。この化合物は、以下、「ラクトン」と記載する。
Figure 2007509119
式（７）で示される化合物（例えば（７ａ））の式（１０）で示される化合物への変換に適した条件は、例えば、酸水溶液（例えば塩酸）での処理、および、トルエンまたはＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）の共沸蒸留による水の除去である。化合物（８）の代わりに結晶質のラクトン（１０）を単離し、次に、塩基水溶液中での加水分解によって式（９）または式（１）で示される化合物に変換してもよい。
それゆえに、本発明のさらなる形態において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩の製造方法が提供され、本方法は、以下を含む：
ａ）式（７）：
Figure 2007509119
［式中、Ａは、アセタールまたはケタール保護基であり、Ｒは、（１〜６Ｃ）アルキルである］で示される化合物におけるアセタール保護基の酸加水分解、および、得られた式（１０）で示される結晶化合物の単離；
Figure 2007509119
ｂ）必要に応じて、式（１０）で示される化合物の再結晶化；
ｃ）式（１０）で示される化合物を加水分解し、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体（９）：
Figure 2007509119
（式中、Ｍは、カルシウム以外の金属の対イオンである）、または、式（１）で示される化合物を得ること；および、
ｄ）必要に応じて、式（９）で示される化合物の、式（１）で示される化合物への変換。
好ましくは、工程ｃ）は、塩基水溶液中での加水分解によって行われ、このような塩基としては、例えば、アルカリ金属塩基が挙げられ、例えば水酸化ナトリウム（ＭはＮａである）、または、水酸化カリウム（ＭはＫである）である。
本発明のさらなる形態において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩の製造方法が提供され、本方法は、以下を含む：
Figure 2007509119
ａ）式（１０）で示される結晶化合物におけるエステル基を加水分解し、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体（９）：
Figure 2007509119
（式中、Ｍは、カルシウム以外の金属の対イオンである）、または、式（１）で示される化合物を得ること；および、
ｂ）必要に応じて、式（９）で示される化合物の、式（１）で示される化合物への変換。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、７．９、１５．９、および、２０．３のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸−（３，６）−ラクトンが提供される。
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、７．９、１１．９、１５．９、２０．３、２１．７、および、２２．５のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸−（３，６）−ラクトンが提供される。
本発明のさらなる形態において、実質的に図８で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸−（３，６）−ラクトンが提供される。
当然のことながら、ＷＯ００／４９０１４で説明されているＡｇｅｎｔの無定形のカルシウム塩を単離するための方法、または、ＷＯ２００４／０１４８７２で説明されているＡｇｅｎｔのカルシウム塩の無定形の形態を、異なる塩の形態の（実質的に）水性の溶液から沈殿させるための方法は、一般的に、沈殿した塩をろ過して除いた後に残存する廃液（例えば母液）中のＡｇｅｎｔの残留カルシウム塩を所定の割合で生じさせると予想される。このような残留物は、上記方法が商業的な製造スケールで繰り返し行われる場合、極めて少ない割合であっても顕著な経済的損失を示す場合もある。このような残留物をいくらかでも減少させることも、排水を処分できるようにするのに必要な処理の量を低減させるという環境上の利点を提供する可能性がある。
我々は、この損失は、Ａｇｅｎｔの残留カルシウム塩を結晶質のラクトンとして単離し、場合により再結晶化し、続いて再処理することによってＡｇｅｎｔの望ましいカルシウム塩が形成されるように前記廃液（例えば母液）を処理することによって、回避が可能であることを発見した。従って、ラクトンは、Ａｇｅｎｔの無定形の形態を単離するための加工助剤として有用である。
それゆえに、本発明のさらなる形態において、無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩を形成するための方法が提供され、本方法は、溶液からの、結晶質の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸−（３，６）−ラクトンの単離、および、それに続く、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩の無定形の形態への変換を含む。
本発明のさらなる形態において、無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩を単離するための加工助剤としての、ラクトン（上記で定義された通り）の使用が提供される。
本発明のさらなる形態において、廃液から、無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩を回収するための加工助剤としての、ラクトン（上記で定義された通り）の使用が提供される。
本発明のさらなる形態において、無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩の製造における中間体としての、ラクトン（上記で定義された通りの使用が提供される。
母液のような廃液から結晶質のラクトンを単離するために、ＭＴＢＥを用いてもよい。ＭＴＢＥはまた、ラクトンのための再結晶化溶媒としても適切である。
本発明の方法で形成された式（Ｉ）で示される化合物の有用性は、ＥＰＡ５２１４７１で説明されているような標準的な試験および臨床研究によって実証することもできる。
本発明のさらなる形態は、本発明の方法（上記で説明された通り）により得られた式（Ｉ）で示される化合物を含む。
本発明のさらなる形態は、本発明の方法（上記で説明された通り）で得ることができる式（Ｉ）で示される化合物を含む。
本発明のさらなる特徴によれば、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼの阻害が有益な病気の状態を治療する方法が提供され、本方法は、本発明の方法によって形成された式（Ｉ）で示される化合物の有効量を温血哺乳動物に投与することを含む。本発明はまた、病気の状態に使用するための医薬品の製造における、本発明の方法によって形成された式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼが関与する病気を治療するためにそれらを必要とする温血動物（特にヒト）に従来の医薬組成物の形態で投与してもよい。それゆえに、本発明のその他の形態において、本発明の方法によって形成された式（Ｉ）で示される化合物を、製薬上許容できるキャリアーと混合されて含む医薬組成物が提供される。
このような組成物は、治療することが望ましい病気の状態にとって標準的な方法で投与してもよく、例えば経口、局所、非経口、バッカル、鼻、膣もしくは直腸内投与、または、吸入法によって投与してもよい。これらの目的のために、式（Ｉ）で示される化合物は、当業界既知の方法で、例えば錠剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液、乳濁液、クリーム、軟膏、ゲル、鼻内噴霧剤、坐剤、吸入法のための微粉またはエアロゾルの形態に、さらに、非経口の使用（静脈内、筋肉内または輸液など）には、滅菌水性もしくは油性溶液または懸濁液、または、滅菌乳濁液に製剤化することもできる。好ましい投与経路は、経口である。式（Ｉ）で示される化合物は、ヒトに、１日用量で、例えばＥＰＡ５２１４７１で設定された範囲で投与されると予想される。１日用量は、必要に応じて数回に分けた用量で与えることもでき、正確な投与量および投与経路は、当業界既知の原理に従って、治療される患者の体重、年齢および性別、ならびに、治療される具体的な病気の状態に応じて様々である。
本発明のさらなる特徴によれば、活性成分として式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物の製造方法が提供され、本方法は、式（Ｉ）で示される化合物と、製薬上許容できるキャリアーとを混合することを含む。
以下の実施例で、本発明を説明する。１Ｈ ＮＭＲは、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＰＸ４００（フィールド強度４００ＭＨｚで運転）を用いて解析され、特に他の指定がない限り、重水素化クロロホルム中で稼動させた。化学シフトは、テトラメチルシランに対する１００万分の１の比率で示される。ピークの多重度は、以下に示す通りである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｓｅｐｔ＝七重項、ｑ＝四重項、ｔ＝三重項、ｄｄ＝二重の二重項、ｄｔ＝三重の二重項、ｍ＝多重項。
当然のことながら、式（７）および（８）で示される結晶化合物、および、結晶質のラクトンは、当業界既知のその他の方法でさらに特徴付けてもよい。
式（７）で示される化合物の一般的な合成方法：
Ｒがイソプロピルの場合の実施例：イソプロピル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（８０．４７ｍＬ，１．０Ｍ，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中）を、−６５℃で、３０分間かけて、温度−６５℃を維持しながら、冷却したジフェニル［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イルメチル］ホスフィン酸化物（４０．４３ｇ，７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４７７．１ｍＬ）に滴下して添加した。この溶液に、トルエン（２１．６８ｇ）中のイソプロピル−２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル｝酢酸塩を、３５分間かけて、温度−６５℃を維持しながら滴下して添加した。この容器の内容物を、−６５℃で１５分間維持し、次に、８０分間かけて均等に１０℃に温めた。水（４０．４ｍＬ）、続いて酢酸（６．８７ｇ，１１４ｍｍｏｌ）を添加し、二相の淡黄色の溶液を得た。次に、このバッチを大気圧で蒸留し、〜４８５ｍＬの蒸留液を除去した。この溶液を、水（８４ｍＬ）、７．０％ｗ／ｗ炭酸水素ナトリウム（９２．６ｇ）、１．８％ｗ／ｗ炭酸水素ナトリウム（９１．１ｇ）、および、水（６３．５ｍＬ）で連続的に洗浄した。得られた有機相を、２７０ｍｂａｒで、真空中で蒸留したところ、蒸留フラスコ内に〜９５ｍＬの溶液が残留した（〜２２９ｍＬの蒸留液を除去した）。このフラスコに、５０℃でメタノール（２０２ｍＬ）を入れ、この溶液を大気圧で蒸留し、〜１３４ｍＬの蒸留液を除去した。この溶液に、５０℃で追加量のメタノール（２２９ｍＬ）を添加し、このバッチを、３０分間かけて４０℃に冷却した。このバッチを、３０分間かけて２５℃に冷却し、３０分間かけて０〜５℃に冷却し、続いて２０分間かけて−８℃に冷却し、この温度を３０分間維持した。この固体を、吸引ろ過によって回収し、二部に分けた冷却した（−８℃）メタノール（２×８０．６ｍＬ）で洗浄し、次に、真空オーブンで、５０℃、２００ｍｂａｒで乾燥させたところ、収率は、２８．９ｇ（６８．３％）であった。
異なるエステル基Ｒを有する類似体も、適切な出発原料を用いて上述のように製造することができるが、以下の点で異なる:
エチル誘導体について：酢酸でクエンチした後に、混合物を、シリカゲル（メルク（Ｍｅｒｃｋ）、２３０〜４００メッシュ）上で乾燥するまで蒸発させ、シリカの短い断片に添加した。２５〜２７．５％のイソヘキサン中の酢酸エチルを用いて溶出を行った。次に、上記の方法で説明されているように、単離された生成物を、メタノール（１５０ｍＬ）から結晶化した。
メチル誘導体について、最初の炭酸水素ナトリウム処理の後に、粗生成物をシリカ上で乾燥するまで蒸発させた。エチル誘導体と同様にして、シリカゲル上で精製を行った（１４、１６、および、２０％のイソヘキサン中の酢酸エチルで溶出させた）。生成物を、メタノールから結晶化した。
式７で示される化合物（式中、Ｒ＝ｎ−ヘキシル）に関する手順：
水素化ナトリウム（１４１ｍｇ，ミネラルオイル中の６０％分散液，３．５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、ｎ−ヘキサノール（１５ｍＬ）に一部ずつ添加した。生じた泡立ちが止まった後、この透明溶液を、３０分間撹拌した。この溶液に、Ｎ−エチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩（２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。９０分後、この反応混合物に、酢酸（２６３ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を周囲温度で１６時間放置した。溶媒をロータリーエバポレーター（オイルポンプ）で除去し、次に、酢酸エチルに溶解させた。この溶液を、シリカ上で乾燥するまで蒸発させ、シリカを用いて、２０％のイソヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて精製した。得られた薄黄色の油状物質を上述のようにしてメタノールから結晶化した。
Figure 2007509119
式（８）で示される化合物に関する一般的な方法：
イソプロピル類似体に関する実施例：
塩酸（１７．２４ｍＬ，０．０２Ｍ）を、温めたイソプロピル（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアート（１０ｇ，１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６９ｍＬ）に、３５℃で、１００分間にわたり滴下して添加した。この混合物をさらに８０分間撹拌し、次に、３０分間かけて２５℃に冷却させた。この混合物に、塩化ナトリウム（９．２６ｇ）の水溶液（２３ｍＬ）を添加し、これを１５分間撹拌し、次に、１６時間静置した。有機層を分離して除き、水層をアセトニトリル（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥するまで蒸発させ、残留物をトルエン（４０ｍＬ）から再結晶させた。この固体を、真空オーブン中で、４０℃、６２０ｍｂａｒで乾燥させたところ、収率は、７．０６ｇ（７９．３％）であった。
異なるエステル基Ｒを有する類似体も、上述のように製造することができるが、以下の点で異なる：
エチル誘導体について、生成物をトルエンから結晶化させなかった：この溶液を乾燥するまで蒸発させ、シリカで精製し、油性の固体を得て、これを次に、イソヘキサン：トルエンの１：１混合物で処理し、吸引ろ過でろ過した。
Figure 2007509119
ラクトン（３Ｒ，５Ｓ）の形成手順（ａ）
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩（３０．０ｇ）を、アセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解させ、飽和ブライン（５０ｍＬ）を添加した。次に、この溶液を０〜５℃に冷却した。ｐＨを４ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）と飽和ブライン（３５ｍＬ）の混合物で４．０に調節した。この固体を、分量外の水（１５ｍＬ）を添加して溶解させたところ、２つの透明な相が生じた。水層（１１２ｍＬ）を分離して除き、および、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この溶液を、〜１００ｍＬのアセトニトリルが除去されるまで大気圧で蒸留し、次に、トルエン（２５０ｍＬ）を徐々に添加し、蒸留フラスコの体積を２００ｍＬに維持した。これにより、〜３９０ｍＬの蒸留液が、最終的なヘッド温度１０６℃で回収された。この溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次に、２時間加熱還流した。この混合物を０〜５℃に冷却し、得られた固体をろ過し、トルエン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、３５℃で真空中で乾燥させた。
1 H NMR ・ 1.28-1.26 (m, 6H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 3.33 (七重項, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.34-4.30 (m, 1H), 5.26-5.21 (m, 1H), 5.49 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.11 (t, 2H), 7.62 (dd, 2H)。
ラクトン（３Ｒ，５Ｓ）の形成手順（ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル（６−｛（Ｅ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］エテニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸塩（２０．０ｇ）を、アセトニトリル（１４０ｍＬ）に４０℃で溶解させ、次に、３５℃に冷却し、その後に、３５℃で塩酸（０．０２Ｍ，３５ｍＬ）を段階的に添加した。得られた溶液を、反応が完了するまで３５℃で撹拌し、次に、２５℃に冷却した。アセトニトリル（８ｍＬ）と、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ，３８ｍＬ）を２５℃で添加し、この温度で得られた混合物を反応が完了するまで撹拌した。塩化ナトリウム（１８．８ｇ）を添加し、この混合物を０℃に冷却した。次に、この撹拌反応混合物に、塩化ナトリウムで飽和させた塩酸（１Ｍ）を、ｐＨ４になるまで０℃で添加した。この二相系を０℃で静置し、低い方の水相を除去して廃棄した。有機相に、トルエン（２５０ｍＬ）を添加し、この混合物を、温度１０５℃に達した混合物が得られるまで大気温度で蒸留した。次に、この溶液を共沸状態で１０５℃でさらに６時間加熱した。この混合物を、周囲温度に冷却し、その後、結晶質のラクトンを単離した。この材料メチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、真空オーブン中で、２２℃で窒素下で乾燥させ、１２．８ｇの乾燥ラクトンを得た。
1 H NMR (500MHz, DMSO d6) ・ 1.23 (d+d, 6H), 1.64 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.40 (ddd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 3.36 (spt, 1H)*, 3.46 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.57 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.70 (dd, 2H)．＊一部不明瞭。
ラクトンのカルシウム塩（１）への変換手順
水酸化ナトリウム水溶液（４％ｗ／ｗ，３８ｍｌ）を、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−｛（Ｅ）−２−［｛２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エテニル｝−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１６ｇ）のアセトニトリル（１４８ｍＬ）中の撹拌溶液に２０℃で添加した。この反応液を、撹拌しながら２５℃で２．５時間保持した。この溶液のｐＨを、塩酸（２９ｍＬ，０．１Ｍ）を添加して約ｐＨ１０．５に調節した。水と塩酸（０．１Ｍ）（前のｐＨ調節工程から）の合計量が１００ｍＬになるように水（７１ｍＬ）を添加した。次に、トルエン（１２５ｍｌ）を添加し、この混合物を４０℃で３０分間撹拌し、その後、４０℃で１時間静置した。次に、４０℃で水相を有機相から分離した。次に、水相を、体積が１３５ｍＬに減少するまで減圧下（５３ｍＢａｒ，」４０℃）で蒸留した。水（３５ｍＬ）を添加して、総体積を１７０ｍＬにした。この溶液を４０℃に加熱し、その後、塩化カルシウム二水和物（３．０５ｇ）の水溶液（２９．５ｍＬ）を２０分間かけて添加し、をこの反応混合物を３８〜４１℃に維持した。
この反応混合物を、４０℃でさらに１５分間撹拌し、次に、２０℃に冷却し、この温度でさらに１５分間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、水（３×５３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩（１７．１３ｇ）を得た。
出発原料の合成
イソプロピル−２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル｝酢酸塩
塩素ガス（２４６９．６ｍＬ，１１８ｍｍｏｌ）を、−６０℃でトルエン（３７３．３ｍＬ）に充填させた。次に、この冷却した溶液に、硫化ジメチル（１１．６７ｍＬ，１２１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して添加し、内容物を−６０℃に維持した。この温度で３０分後に、この容器に、トルエン（４６．７ｍＬ）中のイソプロピル２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル｝酢酸塩（２４．５６ｇ，９５ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて滴下して添加し、内部温度を−６０℃に維持した。この反応混合物を−６０℃で３０分間撹拌し、続いて、トリエチルアミン（２６．３６ｇ，２６１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して添加し、内部温度を−５０℃に高めた。次に、この反応混合物を、７５分間かけて均等に２５℃に温めた。得られたスラリーを２５℃で３０分間撹拌し、次に、水（７７ｍＬ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。水層を分離し、ｐＨをチェックした（ｐＨは、７．５〜８．５と予想される）。得られた有機部分を水（２３．３ｍＬ）で洗浄し、この有機部分を減圧蒸留のために１５０ｍｂａｒで分離した。〜３５０ｍＬのトルエンが除去されるまで蒸留を続けた。このフラスコに、トルエン（３５０ｍＬ）を添加し、減圧蒸留を１５０ｍｂａｒで繰り返し、〜３５０ｍＬのトルエンを除去した。得られた溶液を、活性化された４オングストロームの分子ふるいを含むフラスコに移し、周囲温度で一晩放置した。この溶液をカップリング段階に直接用いた。
異なるエステル基Ｒを有する類似体も、上述のように製造することができるが、以下の点で異なる：メチル類似体については、それよりかなり強い吸引（従って、より低い温度で）蒸留を行った。
イソプロピル２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル｝酢酸塩
この化合物は、ＥＰ０３１９８４７で説明された手法を用いて製造することができる。異なるエステル基Ｒを有する類似体は、類似の方法によって製造することができる。
ジフェニル［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イルメチル］ホスフィン酸化物
この化合物は、特許出願ＷＯ００／４９０１４で説明されているように製造できる。
図１：メチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩
Figure 2007509119
Figure 2007509119
図２：エチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩
Figure 2007509119
Figure 2007509119
図３：イソプロピル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩
Figure 2007509119
Figure 2007509119
図４：ｎ−ヘキシル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩
Figure 2007509119
Figure 2007509119
図５：エチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアート
Figure 2007509119
Figure 2007509119
図６：イソプロピル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアート
Figure 2007509119
Figure 2007509119
図７：ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアート
Figure 2007509119
Figure 2007509119
図８：（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸−（３，６）−ラクトン
Figure 2007509119
Figure 2007509119

Claims (20)

  1. （Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩の製造方法であって：
    ａ）式（７）：
    Figure 2007509119
     ［式中、Ａは、アセタールまたはケタール保護基であり、Ｒは、（１〜６Ｃ）アルキルである］で示される化合物におけるアセタール保護基の酸加水分解、および、得られた式（８）：
    Figure 2007509119
     で示される結晶化合物の単離；
    ｂ）必要に応じて、式（８）で示される化合物の再結晶化；
    ｃ）化合物（８）中のエステル基を加水分解して、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体（９）：
    Figure 2007509119
     （式中、Ｍは、水素、または、カルシウム以外の金属の対イオンである）、または、式（１）で示される化合物を得ること；および、
    ｄ）必要な場合、式（９）で示される化合物の、式（１）で示される化合物への変換、
    を含む、上記方法。
  2. 前記式（７）で示される化合物は、式（７ａ）：
    Figure 2007509119
     で示される化合物である、請求項１に記載の方法。
  3. 請求項１の工程ｃ）およびｄ）に記載の式（８）で示される結晶化合物から、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩を製造する方法。
  4. Ｒは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、または、ヘキシルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. Ｒは、エチル、イソプロピル、または、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 結晶化合物は、２シータのピークが、９．５、１３．６、および、１７．５のＸ線粉末回折パターンを有する、メチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩である、請求項１に記載の式７で示される結晶化合物。
  7. 結晶化合物は、２シータのピークが、１５．９、１８．４、および、１９．５のＸ線粉末回折パターンを有する、エチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩である、請求項１に記載の式７で示される結晶化合物。
  8. 結晶化合物は、２シータのピークが、７．８、１１．６、および、１５．５のＸ線粉末回折パターンを有する、イソプロピル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩である、請求項１に記載の式７で示される結晶化合物。
  9. 結晶化合物は、２シータのピークが、５．３、７．１、および、１８．９のＸ線粉末回折パターンを有する、ｎ−ヘキシル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩である、請求項１に記載の式７で示される結晶化合物。
  10. 結晶化合物は、２シータのピークが、８．１、１１．３、および、１９．９のＸ線粉末回折パターンを有する、エチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートである、請求項１に記載の式８で示される結晶化合物。
  11. 結晶化合物は、２シータのピークが、９．８、１７．３、および、２１．１のＸ線粉末回折パターンを有する、イソプロピル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートである、請求項１に記載の式８で示される結晶化合物。
  12. 結晶化合物は、２シータのピークが、１８．２、１９．９、および、２０．８のＸ線粉末回折パターンを有する、ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートである、請求項１に記載の式８で示される結晶化合物。
  13. （Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩の製造方法であって：
    ａ）式（７）：
    Figure 2007509119
     ［式中、Ａは、アセタールまたはケタール保護基であり、Ｒは、（１〜６Ｃ）アルキルである］で示される化合物におけるアセタール保護基の酸加水分解、および、得られた式（１０）：
    Figure 2007509119
     で示される結晶化合物の単離；
    ｂ）必要に応じて、式（１０）で示される化合物の再結晶化；
    ｃ）式（１０）で示される化合物を加水分解し、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体（９）：
    Figure 2007509119
     （式中、Ｍは、カルシウム以外の金属の対イオンである）、または、式（１）で示される化合物を得ること；および、
    ｄ）必要に応じて、式（９）で示される化合物の、式（１）で示される化合物への変換、
    を含む、上記方法。
  14. 式（７）で示される化合物は、式（７ａ）：
    Figure 2007509119
     で示される化合物である、請求項１３に記載の方法。
  15. 請求項１３の工程ｂ）およびｃ）に記載の式（１０）で示される結晶化合物からの、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩の製造方法。
  16. ２シータのピークが、７．９、１１．９、１５．９、２０．３、２１．７、および、２２．５のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸−（３，６）−ラクトン。
  17. 無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩を形成するための方法であって、請求項１６に記載の結晶化合物の溶液からの単離、および、それに続く、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩の無定形の形態への変換を含む、上記方法。
  18. 無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩を単離するための加工助剤としての、請求項１６に記載の化合物の使用。
  19. 廃液から、無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩を回収するための加工助剤としての、請求項１６に記載の化合物の使用。
  20. 無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩の製造における中間体としての、請求項１６に記載の化合物の使用。
JP2006536173A 2003-10-24 2004-10-22 ロスバスタチン（ｅ）−７−’４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−’メチル（メチルスルホニル）アミノ！ピリミジン−５−イル！（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩、および、それらの結晶質の中間体の製造方法 Withdrawn JP2007509119A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0324791.3A GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-10-24 Chemical process
PCT/GB2004/004481 WO2005042522A1 (en) 2003-10-24 2004-10-22 Process for the manufacture of the calcium salt of rosuvatatin (e)-7-`4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-`methyl (methylsulfonyl) amino ! pyrimidin -5-yl ! (3r, 5s) -3, 5-dihydroxyhept-6-enoic acid and crystalline intermediates thereof

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007228620A Division JP2008024712A (ja) 2003-10-24 2007-09-04 ロスバスタチン（ｅ）−７−’４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−’メチル（メチルスルホニル）アミノ！ピリミジン−５−イル！（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩、および、それらの結晶質の中間体の製造方法
JP2007228621A Division JP2008044948A (ja) 2003-10-24 2007-09-04 ロスバスタチン（ｅ）−７−’４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−’メチル（メチルスルホニル）アミノ！ピリミジン−５−イル！（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩、および、それらの結晶質の中間体の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2007509119A true JP2007509119A (ja) 2007-04-12

Family

ID=29595716

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006536173A Withdrawn JP2007509119A (ja) 2003-10-24 2004-10-22 ロスバスタチン（ｅ）−７−’４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−’メチル（メチルスルホニル）アミノ！ピリミジン−５−イル！（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩、および、それらの結晶質の中間体の製造方法
JP2007228621A Pending JP2008044948A (ja) 2003-10-24 2007-09-04 ロスバスタチン（ｅ）−７−’４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−’メチル（メチルスルホニル）アミノ！ピリミジン−５−イル！（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩、および、それらの結晶質の中間体の製造方法
JP2007228620A Pending JP2008024712A (ja) 2003-10-24 2007-09-04 ロスバスタチン（ｅ）−７−’４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−’メチル（メチルスルホニル）アミノ！ピリミジン−５−イル！（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩、および、それらの結晶質の中間体の製造方法

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007228621A Pending JP2008044948A (ja) 2003-10-24 2007-09-04 ロスバスタチン（ｅ）−７−’４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−’メチル（メチルスルホニル）アミノ！ピリミジン−５−イル！（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩、および、それらの結晶質の中間体の製造方法
JP2007228620A Pending JP2008024712A (ja) 2003-10-24 2007-09-04 ロスバスタチン（ｅ）−７−’４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−’メチル（メチルスルホニル）アミノ！ピリミジン−５−イル！（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩、および、それらの結晶質の中間体の製造方法

Country Status (29)

Country Link
US (2) US20070255060A1 (ja)
EP (2) EP2272842A1 (ja)
JP (3) JP2007509119A (ja)
KR (1) KR20060132829A (ja)
CN (2) CN101654453B (ja)
AR (1) AR046191A1 (ja)
AU (1) AU2004285750B2 (ja)
BR (1) BRPI0415681A (ja)
CA (1) CA2543358A1 (ja)
CY (1) CY1114145T1 (ja)
DK (1) DK1682536T3 (ja)
ES (1) ES2404693T3 (ja)
GB (1) GB0324791D0 (ja)
HK (1) HK1092462A1 (ja)
IL (1) IL175086A0 (ja)
IS (1) IS8478A (ja)
MY (1) MY146002A (ja)
NO (1) NO20062263L (ja)
NZ (1) NZ547094A (ja)
PL (1) PL1682536T3 (ja)
PT (1) PT1682536E (ja)
RU (1) RU2372349C2 (ja)
SA (1) SA04250425B1 (ja)
SI (1) SI1682536T1 (ja)
TW (1) TWI344957B (ja)
UA (1) UA83076C2 (ja)
UY (1) UY28577A1 (ja)
WO (1) WO2005042522A1 (ja)
ZA (1) ZA200603173B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013530215A (ja) * 2010-07-01 2013-07-25 ユーハン・コーポレイション ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びその中間体の製造方法

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
WO2003006439A1 (en) 2001-07-13 2003-01-23 Astrazeneca Uk Limited Preparation of aminopyrimidine compounds
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
DK1578731T3 (da) 2002-12-16 2010-02-15 Astrazeneca Uk Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af pyrimidinforbindelser
GB0312896D0 (en) * 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
HU227120B1 (hu) * 2005-05-26 2010-07-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás rosuvastatin kalciumsójának elõállítására új intermediereken keresztül
US9150518B2 (en) 2005-06-24 2015-10-06 Lek Pharmaceuticals, D.D. Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium of impurities
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
US8455640B2 (en) 2006-05-03 2013-06-04 Msn Laboratories Limited Process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof
ES2567171T3 (es) 2006-10-09 2016-04-20 Msn Laboratories Private Limited Nuevo procedimiento para la preparación de estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables
US8318933B2 (en) * 2006-10-31 2012-11-27 Aurobindo Pharma Ltd Process for preparing rosuvastatin calcium
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
WO2008096257A1 (en) * 2007-02-08 2008-08-14 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparation of rosuvastatin calcium
EP2178890A1 (en) * 2007-07-12 2010-04-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Purification of rosuvastatin intermediate by thin film evaporation and chemical method
EP2022784A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-11 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of methyl ester of rosuvastatin
US8793497B2 (en) * 2008-05-09 2014-07-29 Qualcomm Incorporated Puzzle-based authentication between a token and verifiers
US8653265B2 (en) 2008-05-27 2014-02-18 Changzhou Pharmaceutical Factory Preparation method of rosuvastatin calcium and its intermediates
CA2749727A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag Process for the preparation of rosuvastatin salts
WO2010089770A2 (en) 2009-01-19 2010-08-12 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2467363A1 (en) * 2009-08-17 2012-06-27 Aurobindo Pharma Limited Process for the manufacture of rosuvastatin calcium using crystalline rosuvastatin ethyl ester
EP2336116A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2526099B1 (en) 2010-01-18 2016-03-30 MSN Laboratories Limited Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof
CN102219749B (zh) * 2010-04-14 2013-07-17 上海京新生物医药有限公司 一种制备瑞苏伐他汀钙的方法
US8536330B2 (en) 2010-04-23 2013-09-17 Ranbaxy Laboratories Limited Intermediates for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors
HU230987B1 (hu) * 2010-11-29 2019-08-28 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására
CN103313983B (zh) * 2011-01-18 2016-06-29 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 在碱存在下制备他汀类化合物的方法
CN103848790B (zh) * 2012-12-05 2016-08-03 安徽省庆云医药化工有限公司 瑞舒伐他汀酯的晶型及其制备方法
CN103724278B (zh) * 2013-12-12 2019-03-29 江苏阿尔法药业有限公司 他汀类中间体及其衍生物的制备方法
CN113461619A (zh) 2014-02-06 2021-10-01 株式会社Api 瑞舒伐他汀钙及其中间体的生产方法
CN105153040B (zh) * 2015-10-15 2018-04-13 江苏师范大学 瑞舒伐他汀钙新晶型及其制备方法
CN105461636A (zh) * 2015-12-30 2016-04-06 安徽美诺华药物化学有限公司 一种瑞舒伐他汀甲酯的合成方法

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4645858A (en) 1982-03-22 1987-02-24 G. D. Searle & Co. Pentanedioic acid derivatives
DE3741509A1 (de) 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
KR900701778A (ko) 1988-10-06 1990-12-04 예안 크라머, 한스 루돌프 하우스 피리미디닐- 치환된 하이드록시산, 락톤 및 에스테르, 및 이를 함유하는 약학적 조성물
US5026698A (en) * 1988-11-02 1991-06-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine type mevalonolactones
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5278313A (en) 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
DK0577040T3 (da) 1992-07-02 1998-02-02 Hoechst Ag Fremgangsmåde til fremstilling af (3R,5S)6-hydroxy-3,,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansyre-tert.-butylester
IL128862A (en) 1995-07-17 2007-12-03 Warner Lambert Co [R - (R * R *)] - 2 - (4 - fluorophenyl) - ß, d - dihydroxy - 5 - (1 - methyl - ethyl) 3 - phenyl - 4 - [(phenamino) carbonyl)] - 1H - Pyrol - 1 - Patenoic acid Hydrogen salt Hydrogen crystalline (Atorostatin) Crystalline hydrate
US6278001B1 (en) 1995-11-28 2001-08-21 L'oréal Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping
FR2741620B1 (fr) 1995-11-28 1997-12-26 Oreal Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline
WO1997049681A1 (en) 1996-06-24 1997-12-31 Astra Aktiebolag (Publ) Polymorphic compounds
SI20070A (sl) 1998-09-18 2000-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
CA2320163C (en) 1998-12-10 2008-09-23 Kaneka Corporation Process for producing simvastatin
GB9900339D0 (en) 1999-01-09 1999-02-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9903472D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
WO2001022962A1 (en) 1999-09-30 2001-04-05 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
PT1235799E (pt) 1999-11-17 2005-05-31 Teva Pharma Forma polimorfica de atorvastatina-calcio
GB0001621D0 (en) 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU2000254249A1 (en) 2000-03-28 2001-10-08 Biocon India Limited Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-
GB0011120D0 (en) * 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
GB0011163D0 (en) 2000-05-10 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compound
NL1015744C2 (nl) * 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
JP3737801B2 (ja) 2000-10-05 2006-01-25 テバ ジョジセルジャール レースベニュタールシャシャーグ プラバスタチンラクトン及びエピプラバスタチンを実質的に含まないプラバスタチンナトリウム、並びにそれを含む組成物
US6777552B2 (en) * 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
AU3289102A (en) 2000-11-16 2002-06-11 Teva Pharma Hydrolysis of (R(R*,R*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino) carbonyl)-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
NL1017548C2 (nl) 2001-03-09 2002-09-10 Synthon Bv Een lactonisatie proces.
IN190564B (ja) 2001-04-11 2003-08-09 Cadila Heathcare Ltd
JP2004536813A (ja) 2001-06-06 2004-12-09 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー キラルジオールスルホンおよびジヒドロキシ酸ＨＭＧＣｏＡレダクタ−ゼ阻害剤
WO2003006439A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-23 Astrazeneca Uk Limited Preparation of aminopyrimidine compounds
TR200302281T2 (tr) * 2001-08-16 2004-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Statinlerin kalsiyum tuzu formlarını hazırlamak için işlemler
CN1545502A (zh) 2001-08-22 2004-11-10 �������⻯ѧƷ�ع����޹�˾ 吲哚衍生物的制备方法
EP1465667A4 (en) 2001-09-24 2007-06-27 Merck & Co Inc SCREENING AND SELECTION PROCEDURE FOR STATIN COMBINATIONS
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
GB0204129D0 (en) 2002-02-21 2002-04-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
KR100511533B1 (ko) * 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
BR0311195A (pt) 2002-05-21 2005-02-22 Ranbaxy Lab Ltd Processo de preparação de rosuvastatina
EP1375493A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
HUP0500851A3 (en) 2002-12-10 2008-02-28 Ranbaxy Lab Ltd Process for the preparation of rosuvastatin
DK1578731T3 (da) * 2002-12-16 2010-02-15 Astrazeneca Uk Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af pyrimidinforbindelser
BRPI0409292A (pt) 2003-04-11 2006-04-11 Lek Pharmaceuticals processo para a preparação de sal de cálcio amorfo de atorvastatina
WO2004103977A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of pyrimidine derivatives
GB0312896D0 (en) * 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
AU2003247327A1 (en) 2003-07-15 2005-01-28 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanyi Ve Ticaret A.S. Process for the preparation of amortphous atorvastatin calcium without interconversion of any crystalline form
CA2657076A1 (en) 2003-08-28 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin calcium
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) * 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
WO2005040134A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous rosuvastatin calcium
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
DE10352659B4 (de) 2003-11-11 2007-09-13 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Statinen und Tetrahydropyranonderivate zur Verwendung in dem Verfahren
US7777034B2 (en) 2003-11-24 2010-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
ES2364143T3 (es) 2003-12-02 2011-08-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Estandar de referencia para caracterización de rosuvastatina.
WO2005054207A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of pyrimidine derivatives
CA2550742A1 (en) 2003-12-24 2005-07-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
CZ200486A3 (cs) 2004-01-16 2005-08-17 Zentiva, A.S. Způsob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny
EP1709008A1 (en) 2004-01-19 2006-10-11 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof
WO2005077917A1 (en) 2004-01-19 2005-08-25 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous salts of rosuvastatin
US7241800B2 (en) * 2004-03-17 2007-07-10 Mai De Ltd. Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium
GB0406757D0 (en) 2004-03-26 2004-04-28 Avecia Ltd Process and compounds
US7161004B2 (en) 2004-06-21 2007-01-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Processes to produce intermediates for rosuvastatin
CA2573857A1 (en) 2004-07-13 2006-02-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A process for the preparation of rosuvastatin involving a tempo-mediated oxidation step
WO2006035277A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Novel processes for preparing amorphous rosuvastatin calcium and a novel polymorphic form of rosuvastatin sodium
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
JP2008528542A (ja) 2005-01-31 2008-07-31 チバ ホールディング インコーポレーテッド ロスバスタチンカルシウム塩の結晶形
CA2498978A1 (en) 2005-02-28 2006-08-28 Apotex Pharmachem Inc. An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
JP4614238B2 (ja) * 2006-07-14 2011-01-19 ルネサスエレクトロニクス株式会社 Ｒｆ電力増幅装置
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013530215A (ja) * 2010-07-01 2013-07-25 ユーハン・コーポレイション ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びその中間体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
IS8478A (is) 2006-05-22
AU2004285750A1 (en) 2005-05-12
ES2404693T3 (es) 2013-05-28
CN101654453A (zh) 2010-02-24
CA2543358A1 (en) 2005-05-12
EP1682536B1 (en) 2013-02-27
AU2004285750B2 (en) 2008-03-13
IL175086A0 (en) 2006-08-20
US9371291B2 (en) 2016-06-21
NZ547094A (en) 2009-05-31
SA04250425B1 (ar) 2009-08-11
HK1092462A1 (en) 2007-02-09
ZA200603173B (en) 2007-07-25
RU2006117337A (ru) 2007-12-10
RU2372349C2 (ru) 2009-11-10
NO20062263L (no) 2006-05-19
CN1898233B (zh) 2012-06-13
TWI344957B (en) 2011-07-11
PL1682536T3 (pl) 2013-08-30
CN101654453B (zh) 2012-07-04
CY1114145T1 (el) 2016-07-27
SI1682536T1 (sl) 2013-07-31
EP2272842A1 (en) 2011-01-12
JP2008024712A (ja) 2008-02-07
GB0324791D0 (en) 2003-11-26
UY28577A1 (es) 2005-06-30
TW200523256A (en) 2005-07-16
US20070255060A1 (en) 2007-11-01
MY146002A (en) 2012-06-15
UA83076C2 (en) 2008-06-10
US20110301348A1 (en) 2011-12-08
BRPI0415681A (pt) 2006-12-19
CN1898233A (zh) 2007-01-17
KR20060132829A (ko) 2006-12-22
JP2008044948A (ja) 2008-02-28
EP1682536A1 (en) 2006-07-26
DK1682536T3 (da) 2013-05-06
AR046191A1 (es) 2005-11-30
PT1682536E (pt) 2013-05-06
WO2005042522A1 (en) 2005-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2007509119A (ja) ロスバスタチン（ｅ）−７−’４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−’メチル（メチルスルホニル）アミノ！ピリミジン−５−イル！（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩、および、それらの結晶質の中間体の製造方法
EP1873148B1 (en) Pharmaceutical compositions containing crystalline salts of 7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid
CA2356212C (en) Crystalline bis[(e)-7- [ 4-(4- fluorophenyl)- 6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin -5-yl] (3r,5s)-3, 5-dihydroxyhept -6-enoic acid]calcium salt
ZA200602263B (en) Polymorphic forms of a known antihyperlipemic agent
MXPA06004553A (en) Process for the manufacture of the calcium salt of rosuvatatin (e)-7-`4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-`methyl (methylsulfonyl) amino ! pyrimidin -5-yl ! (3r, 5s) -3, 5-dihydroxyhept-6-enoic acid and crystalline intermediates thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070111

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20070515

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20070926