RU2372349C2 - Способ получения кальциевой соли розувастатина - (е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3r,5s)-3, 5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты и его кристаллических промежуточных соединений - Google Patents

Способ получения кальциевой соли розувастатина - (е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3r,5s)-3, 5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты и его кристаллических промежуточных соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2372349C2
RU2372349C2 RU2006117337/04A RU2006117337A RU2372349C2 RU 2372349 C2 RU2372349 C2 RU 2372349C2 RU 2006117337/04 A RU2006117337/04 A RU 2006117337/04A RU 2006117337 A RU2006117337 A RU 2006117337A RU 2372349 C2 RU2372349 C2 RU 2372349C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
isopropyl
compound
methyl
amino
Prior art date
Application number
RU2006117337/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006117337A (ru
Inventor
Тецуо ОКАДА (JP)
Тецуо Окада
Джон ХОРБЕРИ (GB)
Джон ХОРБЕРИ
Дейвид Дермот Патрик ЛАФФАН (GB)
Дейвид Дермот Патрик Лаффан
Original Assignee
АстраЗенека Ю-Кей Лимитед
Сионоги энд Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29595716&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2372349(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by АстраЗенека Ю-Кей Лимитед, Сионоги энд Компани Лимитед filed Critical АстраЗенека Ю-Кей Лимитед
Publication of RU2006117337A publication Critical patent/RU2006117337A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2372349C2 publication Critical patent/RU2372349C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к улучшенному способу получения кальциевой соли розувастатина - (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, полезной в качестве ингибитора HMG-CoA-редуктазы. Способ включает кислотный гидролиз ацетальной защитной группы в соединении формулы (7) ! ! где А представляет собой ацетальную или кетальную защитную группу и R представляет собой (2-6С)алкил, и выделение полученного кристаллического соединения формулы (8); б) возможно перекристаллизацию соединения формулы (8); в) гидролиз сложноэфирной группы в соединении (8) с получением гидроксикарбоксилатного производного (9) (где М представляет собой водород или противоион металла, отличного от кальция) или соединения формулы (1); и ! ! Изобретение также относится к кристаллическим промежуточным соединениям формул 7, 8 и 10. 14 н. и 3 з.п. ф-лы, 8 ил.

Description

Данное изобретение относится к улучшениям химического способа, конкретнее химического способа получения кальциевой соли (E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (1) (проиллюстрирована ниже), который является полезным в изготовлении фармацевтического препарата, полезного в лечении, в том числе, гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии и атеросклероза. Данное изобретение относится также к кристаллическим промежуточным соединениям, полезным в данном химическом способе.
Figure 00000001
Натриевая соль (3) и кальциевая соль (1) соединения (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (именуемого дальше в данном описании как "Агент") были раскрыты в европейском патенте 0521471. В этом патенте также описан способ синтеза кальциевой соли (1) через сложный дигидроксиэфир) (2) и натриевую соль (3), как показано ниже на схеме 1. Кальциевую соль, полученную таким путем, затем собирают и сушат, и дальше ее можно подвергать обработке в соответствии с тем, как требуется.
Figure 00000002
В международной патентной заявке WO 00/49014 описан альтернативный путь получения кальциевой соли (1), также через натриевую соль (3), из соединения трет-бутил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат (ВЕМ) (4), который проиллюстрирован на приведенной ниже схеме 2:
Figure 00000003
Как описано в WO 00/49014, превращение ВЕМ (4) в кальциевую соль (1) можно выполнить через метиламинную соль (5) так, как показано на схеме 2. Выделение этой промежуточной кристаллической метиламинной соли позволяет провести очистку путем перекристаллизации перед окончательным образованием (аморфной) кальциевой соли. Однако образование метиламинной соли вводит в этот способ дополнительную стадию, что обычно является нежелательным для процесса получения (например, вследствие дополнительных затрат и возможности внесения дополнительных примесей).
Превращение ВЕМ (4) в натриевую соль (3) на схеме 2 происходит в две стадии, как видно ниже из схемы 3.
Figure 00000004
Путем обработки соляной кислотой ацеталь гидролизуют до диола (6) (называемого в данном описании BED), затем путем обработки гидроксидом натрия этот сложный эфир гидролизуют с образованием натриевой соли (3) исходной карбоновой кислоты. В способе, описанном в WO 00/49014, промежуточное соединение BED (6) не выделяют. Аналогичный сложный метиловый эфир (2) был описан в европейском патенте 0521471 в виде сиропа, и поэтому, по аналогии, нельзя было ожидать, что выделение BED (6) даст данному способу какие-либо преимущества.
Однако неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что BED и другие аналоги сложного (1-6С)алкилового эфира обычно представляют собой кристаллические соединения, которые можно предпочтительно выделять и перекристаллизовывать, таким образом устраняя необходимость выделения промежуточной соли, такой как метиламинная соль, для выполнения очистки.
Поэтому в настоящем изобретении предложен способ получения кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, включающий:
а) кислотный гидролиз ацетальной защитной группы в соединении формулы (7)
Figure 00000005
где А представляет собой ацетальную или кетальную защитную группу и R представляет собой (1-6С)алкил, и выделение полученного кристаллического соединения формулы (8)
Figure 00000006
б) возможно перекристаллизацию соединения формулы (8);
в) гидролиз сложноэфирной группы в соединении (8) с получением дигидроксикарбоксилатного производного (9) (где М представляет собой водород или противоион металла, отличного от кальция) или соединения формулы (1); и
Figure 00000007
г) где необходимо, превращение соединения формулы (9) в соединение формулы (1).
В другом аспекте изобретения предложены кристаллические соединения формулы (8).
Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что некоторые соединения формулы (7), которые представляют собой аналоги ВЕМ (4), также являются кристаллическими и сами являются полезными промежуточными соединениями, которые в случае необходимости могут быть перекристаллизованы для улучшения качество вещества. Данные кристаллические соединения являются новыми, и каждое независимо составляет другой аспект изобретения.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложен кристаллический метил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 9,5, 13,6 и 17,5.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический метил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 5,7, 9,5, 13,6, 17,5, 19,9 и 22,4.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический метил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 5,7, 8,7, 9,5, 13,6, 17,5, 19,0, 19,9, 20,8, 21,8 и 22,4.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический метил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую, как показано на Фиг.1.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический этил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 15,9, 18,4 и 19,5.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический этил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 15,9, 18,4, 19,5, 23,0, 24,3 и 25,0.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический этил-(E)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 5,9, 8,0, 12,2, 15,9, 18,4, 19,5, 19,7, 23,0, 24,3 и 25,0.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический этил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую, как показано на Фиг.2.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический изопропил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 7,8, 11,6 и 15,5.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический изопропил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 6,9, 7,0, 7,8, 8,7, 11,6 и 15,5.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический изопропил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 6,9, 7,0, 7,8, 8,7, 10,4,11,6, 13,0, 14,7, 15,5 и 20,2.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический изопропил-(E)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую, как показано на Фиг.3.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический н-гексил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 5,3, 7,1 и 18,9.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический н-гексил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 5,3, 7,1, 14,2, 14,8, 18,9 и 21,4.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический н-гексил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 5,3, 7,1, 11,4, 14,2, 14,8, 18,9, 20,1,20,4 и 21,4.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический н-гексил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую, как показано на Фиг.4.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический этил-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 8,1; 11,3 и 19,9.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический этил-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 8,1, 11,3, 12,4, 19,9, 21,0 и 22,1.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический этил-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил1(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 4,3, 8,1, 11,3, 12,4, 15,1, 19,9, 21,0, 21,7, 22,1 и 23,5.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический этил-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую, как показано на Фиг.5.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический изопропил-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-
[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 9,8, 17,3 и 21,1.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический изопропил-(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 9,8, 12,2, 17,3, 19,6, 20,1 и 21,1.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический изопропил-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 9,8, 12,2, 13,6, 17,3, 18,5, 19,6, 20,1, 21,1, 22,4 и 23,3.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический изопропил-(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-
[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую, как показано на Фиг.6.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический трет-бутил-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 18,2, 19,9 и 20,8.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический трет-бутил-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-
[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 9,8, 18,2, 19,9, 20,6, 20,8 и 26,3.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический трет-бутил-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-
[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 9,8, 17,4, 18,2, 19,4, 19,9, 20,6, 20,8, 22,1, 25,1 и 26,3.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический трет-бутил-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую, как показано на Фиг.7.
В качестве еще одного аспекта изобретения предложен кристаллический полиморф соединения ВЕМ (4).
Спектры дифракции рентгеновских лучей на порошке определяли путем закрепления образца кристаллической формы на держателях Siemans с монокристаллической кремниевой пластиной (SSC) и распределения этого образца тонким слоем с помощью предметного стекла. Образец вращали при 30 оборотах в минуту (чтобы улучшить статистические данные) и облучали рентгеновскими лучами с длиной волны 1,5406 ангстрем (1,5406×10-10 м), генерируемыми медной длиннофокусной трубкой с тонкой фокусировкой (long-fine focus tube), работающей при 40 кВ и 40 мА. Коллимированные рентгеновские лучи пропускали через механизм автоматического изменения щелерасходимости, установленный на V20 (длина пути 20 мм), и отраженное излучение направляли через антирассеивающую щель размером 2 мм и детекторную щель размером 0,2 мм. Образец экспонировали в течение 4 секунд на шаг 0,02 градуса угла 2-тета (непрерывный режим сканирования) в диапазоне угла 2-тета от 2 градусов до 40 градусов в режиме тета-тета. Время счета составило 2 часа 6 минут и 40 секунд. Данная установка была оснащена сцинтилляционным счетчиком в качестве детектора. Контроль и сбор данных осуществляли с помощью персонального компьютера DECpc LPv 433sx, работая на программном обеспечении Diffrac AT (Socabim).
Следует понимать, что значения угла 2-тета картины дифракции рентгеновских лучей на порошке могут немного меняться от одной установки к другой или от одного образца к другому, и поэтому приведенные значения не должны быть истолкованы как абсолютные. Также следует понимать, что относительные интенсивности пиков могут меняться в соответствии с ориентацией тестируемого образца, так что интенсивности в линиях XRD (дифракции рентгеновских лучей), включенные в данное описание, являются иллюстративными и не предназначены для использования при абсолютном сравнении.
Кристаллические формы, полученные по настоящему изобретению, являются по существу свободными от других кристаллических и некристаллических форм каждого соединения формулы 7 или 8. Следует понимать, что термин "по существу свободный от других кристаллических и некристаллических форм" означает, что требуемая кристаллическая форма содержит менее 50%, предпочтительно менее 10%, более предпочтительно менее 5% любой другой формы данного соединения.
Пригодные значения для ацетальной защитной группы А являются такими, как описано в ЕР 0319847. Предпочтительным значением для А является изопропилиден, так что соединение формулы (7) представляет собой соединение формулы (7а)
Figure 00000008
Удобно, когда в соединениях формул 7, 7а и 8 R представляет собой (2-6С)алкил. Более удобно, когда R представляет собой (2-5С)алкил.
Соответственно, R выбран из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, пентила и н-гексила.
Предпочтительно R выбран из метила, этила, изопропила, трет-бутила и н-гексила.
Более предпочтительно R выбран из этила, изопропила и трет-бутила.
В другом аспекте изобретения предложен способ получения кальциевой соли (E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, включающий:
а) кислотный гидролиз ацетальной защитной группы в соединении формулы (7а)
Figure 00000009
где R представляет собой этил, изопропил или трет-бутил, и выделение полученного кристаллического соединения формулы (8)
Figure 00000010
б) возможно перекристаллизацию соединения формулы (8);
в) гидролиз сложноэфирной группы в соединении (8) с получением дигидроксикарбоксилатного производного (9) (где М представляет собой водород или противоион металла, отличного от кальция) или соединения формулы (1); и
Figure 00000011
г) где необходимо, превращение соединения формулы (9) в соединение формулы (1).
В другом аспекте изобретения предложен способ получения кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, включающий:
Figure 00000012
а) гидролиз сложноэфирной группы в кристаллическом соединении формулы (8) (где R является таким, как определено выше) с получением дигидроксикарбоксилатного производного (9) (где М представляет собой водород или противоион металла, отличного от кальция) или соединения формулы (1); и
Figure 00000013
б) где необходимо, превращение соединения формулы (9) в соединение формулы (1).
Соединение формулы (8) в этом аспекте изобретения может быть получено любым удобным способом, например способами, которые описаны и на которые ссылаются выше в данном описании.
В другом аспекте изобретения предложено применение кристаллического соединения формулы (7а) в качестве промежуточного соединения в получении аморфной кальциевой соли бис[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты].
В другом аспекте изобретения предложено применение кристаллического соединения формулы (8) в качестве промежуточного соединения в получении аморфной кальциевой соли бис[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты].
При некоторых условиях для гидролиза ацетальной группы А в соединении формулы (7) одновременно может быть гидролизована также группа R, что может привести к образованию кристаллического лактона (10) [(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-
[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота-(3,6)-лактон, также описанный как N-(4-(4-фторфенил)-5-{(Е)-2-[(2S,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил]этенил}-6-изопропилпиримидин-2-ил)-N-метилметансульфонамид]. Ниже это соединение описывается как "лактон".
Figure 00000014
Пригодными условиями для превращения соединений формулы (7), например (7а), в соединение формулы (10) являются, например, обработка водной кислотой (такой как соляная кислота) и удаление воды путем азеотропной перегонки толуола или МТВЕ (метил-трет-бутилового эфира). Вместо соединения (8) можно выделить кристаллический лактон (10), и затем превратить его в соединение формулы (9) или формулы (1) путем гидролиза в водном основании.
Поэтому в другом аспекте изобретения предложен способ получения кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, включающий:
а) кислотный гидролиз ацетальной защитной группы в соединении формулы (7)
Figure 00000015
где А представляет собой ацетальную или кетальную защитную группу и R представляет собой (1-6С)алкил, и выделение полученного кристаллического соединения формулы (10)
Figure 00000014
б) возможно перекристаллизацию соединения формулы (10);
в) гидролиз соединения формулы (10) с получением дигидроксикарбоксилатного производного (9) (где М представляет собой противоион металла, отличного от кальция) или соединения формулы (1); и
Figure 00000016
г) где необходимо, превращение соединения формулы (9) в соединение формулы (1).
Стадию (в) предпочтительно выполнять путем гидролиза в водном основании, таком как основания щелочных металлов, например гидроксид натрия (М представляет собой Na) или гидроксид калия (М представляет собой К).
В другом аспекте изобретения предложен способ получения кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, включающий
Figure 00000014
а) гидролиз сложноэфирной группы кристаллического соединения формулы (10) с получением дигидроксикарбоксилатного производного (9) (где М представляет собой противоион металла, отличного от кальция) или соединения формулы (1); и
Figure 00000017
б) где необходимо, превращение соединения формулы (9) в соединение формулы (1).
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота-(3,6)-лактон, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 7,9, 15,9 и 20,3.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота-(3,6)-лактон, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 7,9, 11,9, 15,9, 20,3, 21,7 и 22,5.
В другом аспекте изобретения предложен кристаллический (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота-(3,6)-лактон, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую, как показано на Фиг.8.
Следует понимать, что способ выделения аморфной кальциевой соли Агента, описанный в WO 00/49014, или способ осаждения аморфной формы кальциевой соли Агента из (по существу) водного раствора другой солевой формы, описанный в WO 2004/014872, обычно ведет к тому, что часть кальциевой соли Агента остается в отработанных растворах, таких как маточные растворы, остающиеся после того, как отфильтрована осажденная соль. Даже очень незначительная часть такого остатка может представлять значительные финансовые потери, если данный способ применять многократно в промышленном масштабе. Любое уменьшение такого остатка потенциально приводит также к экологической пользе, уменьшению степени обработки, которая требуется промышленным отходам перед тем, как их можно будет утилизировать.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что этих потерь можно избежать путем такой обработки указанных отработанных растворов (таких как маточные растворы), чтобы остаточную кальциевую соль Агента можно было выделить в виде кристаллического лактона, возможно перекристаллизовать и затем снова обработать с получением требуемой кальциевой соли Агента. Таким образом, лактон имеет значение в качестве технологической добавки для выделения аморфной формы Агента.
Поэтому в другом аспекте изобретения предложен способ получения аморфной кальциевой соли бис[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты], включающий выделение кристаллического (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота-(3,6)-лактона из раствора и его последующее превращение в аморфную форму кальциевой соли бис[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты].
В другом аспекте изобретения предложено применение лактона (такого, как определено выше в данном описании) в качестве технологической добавки для выделения аморфной кальциевой соли бис[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты].
В другом аспекте изобретения предложено применение лактона (такого, как определено выше в данном описании) в качестве технологической добавки для извлечения аморфной кальциевой соли бис[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] из отработанных растворов.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение лактона (такого, как определено выше в данном описании) в качестве промежуточного соединения в получении аморфной кальциевой соли бис[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты].
Для выделения кристаллического лактона из отработанных растворов, таких как маточные растворы, может быть использован МТВЕ. МТВЕ также является пригодным растворителем для перекристаллизации лактона.
Применение соединения формулы (I), полученного способом по данному изобретению, можно продемонстрировать путем стандартных тестов и клинических исследований, включая те из них, которые описаны в ЕРА 521471.
Другой аспект изобретения включает соединение формулы (I), полученное способом по данному изобретению, описанным выше.
Другой аспект изобретения включает соединение формулы (I), получаемое способом по данному изобретению, как описано выше.
Другой аспект изобретения представляет собой способ лечения болезненного состояния, когда благотворным является ингибирование HMG СоА (гидроксиметилглутарил-кофермент А) редуктазы, который включает введение теплокровному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I), полученного способом по данному изобретению. Изобретение относится также к применению соединений формулы (I), полученных способом по данному изобретению, в получении лекарства для применения при определенном болезненном состоянии.
Соединение по данному изобретению может быть введено теплокровному животному, в частности человеку, нуждающемуся в таком соединении, для лечения заболевания, в которое вовлечена HMG СоА-редуктаза, в форме традиционной фармацевтической композиции. Поэтому в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), полученное способом по данному изобретению, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
Такие композиции могут быть введены стандартным способом при болезненном состоянии, которое требуется лечить, например, путем перорального, местного, парентерального, трансбуккального, назального, вагинального или ректального введения или путем ингаляции. С этой целью соединение формулы (I) может быть приготовлено в виде препарата известными в данной области способами в форме, например, таблеток, капсул, водных или масляных растворов, суспензий, эмульсий, кремов, мазей, гелей, назальных спреев, суппозиториев, тонко диспергированных порошков или аэрозолей для ингаляции и, для парентерального применения (включая внутривенное, внутримышечное или инфузию), в форме стерильного водного или масляного раствора или суспензий или стерильных эмульсий. Предпочтительным путем введения является пероральный. Человеку соединение формулы (1) вводят в суточной дозе, находящейся, например, в диапазонах, описанных в ЕРА 521471. Эти суточные дозы можно давать в виде разделенных доз в соответствии с тем, как требуется, при этом точное принимаемое количество и путь введения зависят от массы, возраста и пола пациента, которого лечат, и от конкретного болезненного состояния, которое лечат согласно принципам, известным в данной области.
Согласно другому аспекту изобретения предложен способ получения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента, который включает смешивание соединения формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Теперь данное изобретение будет проиллюстрировано нижеследующими примерами. 1H ЯМР анализировали, используя Bruker DPX400, работающий при напряженности поля 400 МГц, и, если не оговорено особо, проводили в дейтерохлороформе. Химические сдвиги приведены в миллионных долях относительно тетраметилсилана. Кратности пиков показаны следующим образом: s=синглет, d=дублет, sept=септет, q=квартет, t=триплет, dd=дублет дублетов, dt=дублет триплетов, m=мультиплет.
Следует понимать, что кристаллические соединения формул (7) и (8) и кристаллический лактон дополнительно могут быть охарактеризованы другими методами, известными в данной области.
Краткое описание графических материалов
На Фиг.1 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке метил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетата.
На Фиг.2 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке этил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетата.
На Фиг.3 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке изопропил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетата.
На Фиг.4 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке н-гексил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетата.
На Фиг.5 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке этил-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноата.
На Фиг.6 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке изопропил-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноата.
На Фиг.7 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке трет-бутил-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноата.
На Фиг.8 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота-(3,6)-лактона.
Основная методика синтеза соединения формулы (7)
Пример для R, представляющего собой изопропил: изопропил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат
Бис(триметилсилил)амид натрия (80,47 мл, 1,0 М в тетрагидрофуране (THF) добавляли по каплям к охлажденному раствору дифенил-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-илметил]фосфиноксида (40,43 г, 75 мМ) в THF (477,1 мл) при температуре -65°С на протяжении 30 минут, поддерживая температуру на уровне -65°С.К
данному раствору на протяжении 35 минут по каплям добавляли изопропил-2-[(4R,6S)-6-формил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил]ацетат в толуоле (21,68 г), поддерживая температуру на уровне -65°С. Содержимое резервуара выдерживали при температуре -65°С в течение 15 минут, затем на протяжении 80 минут давали равномерно нагреваться до 10°С. Добавляли воду (40,4 мл) и затем уксусную кислоту (6,87 г, 114 ммоль) с получением двухфазного светло-желтого раствора. Затем эту смесь подвергали дистилляции при атмосферном давлении, убирая примерно 485 мл продуктов дистилляции. Этот раствор последовательно промывали водой (84 мл), 7,0%-ным (мас./мас.) бикарбонатом натрия (92,6 г), 1,8%-ным (мас./мас.) бикарбонатом натрия (91,1 г) и водой (63,5 мл). Полученную органическую фазу подвергали дистилляции под вакуумом при 270 мбар (2,7·104 Па), оставляя в перегонной колбе примерно 95 мл раствора (убирая примерно 229 мл продуктов дистилляции). В колбу заливали метанол (202 мл) при температуре 50°С и данный раствор подвергали дистилляции при атмосферном давлении, убирая примерно 134 мл продуктов дистилляции. К раствору добавляли дополнительную порцию метанола (229 мл) при температуре 50°С и эту смесь охлаждали до 40°С на протяжении 30 минут. Эту смесь охлаждали до 25°С на протяжении 30 минут, до 0-5°С на протяжении 30 минут, затем охлаждали до -8°С на протяжении 20 минут и выдерживали при этой температуре в течение 30 минут. Твердое вещество собирали путем вакуумной фильтрации, промывали двумя порциями охлажденного (-8°С) метанола (2×80,6 мл), затем сушили в вакуум-сушильном шкафу при температуре 50°С, 200 мбар (2,0·104 Па), выход равен 28,9 г (68,3%).
Аналоги с различными сложноэфирными группами R можно получить так же, как приведено выше, используя подходящие исходные вещества, за следующими исключениями.
Для этильного производного: после гашения уксусной кислотой смесь упаривали досуха на силикагеле (Merck, 230-400 меш) и помещали на небольшой слой диоксида кремния. Элюирование выполняли 25-27,5%-ным этилацетатом в изогексане. Затем выделенный продукт подвергали кристаллизации из метанола (150 мл) в соответствии с тем, как описано в вышеизложенном способе.
Для метильного производного: после первой обработки бикарбонатом натрия сырой продукт упаривали досуха на диоксиде кремния. Очистку выполняли на силикагеле так же, как для этильного производного (элюируя 14-, 16- и 20%-ным этилацетатом в изогексане). Продукт подвергали кристаллизации из метанола.
Методика для соединения формулы 7, где R представляет собой н-гексил
Гидрид натрия (141 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 3,5 ммоль) за один раз добавляли к н-гексанолу (15 мл) при температуре окружающей среды. После того как прекращалось получающееся в результате этого бурное вспенивание, прозрачный раствор встряхивали в течение 30 минут. К данному раствору за один раз добавляли N-этил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат (2 г, 3,6 ммоль). Через 90 минут к данной реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (263 мг, 3,6 ммоль) и этот раствор оставляли при температуре окружающей среды на 16 часов. Растворитель удаляли на роторном испарителе (с масляным насосом) и затем проводили растворение в этилацетате. Данный раствор упаривали досуха на силикагеле и очищали на диоксиде кремния путем элюирования 20%-ным этилацетатом в изогексане. Полученное бледно-желтое масло подвергали кристаллизации из метанола так, как описано выше.
Аналитические данные: для R-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетата
R 1Н ЯМР (млн-1)
Изопропил 1,15 (q, 1 H), 1,24 (dd, 6H), 1,27 (dd, 6H), 1,40 (s, 3H), 1,49 (s, 3Н), 1,55 (dt, 1H), 2,34 (dd, 1H), 2,50 (dd, 1H), 3,38 (sept, 1H), 3,51 (s, 3Н), 3,57 (s, ЗН), 4,32 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,04 (sept, 1H), 5,47 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,08 (t, 2H), 7,65 (dd, 2H)
Этил 1,14 (q, 1H), 1,25-1,29 (m, 9H), 1,40 (s, 3Н), 1,49 (s, ЗН), 1,56 (dt, 1H), 2,37 (dd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 3,38 (sеpt, 1H), 3,51 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 4,21-4,12 (m, 2H), 4,37-4,30 (m, 1H), 4,46-4,41 (m, 1H), 5,47 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,08 (t, 2H), 7,65 (dd, 2H)
Метил 1,14(q,1H),1,27(dd,6H),1,40(s,3H),1,49(s,3H),1,56(dt, 1H), 2,38 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 3,37 (sept, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,37-4,30 (m, 1H), 4,46-4,41 (m, 1H), 5,47 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,08 (t, 2H), 7,65 (dd, 2H)
н-Гексил 0,89 (t, 3H), 1,15 (q, 1H), 1,27 (dd, 6H), 1.37-1,29 (m, 7H), 1,40 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,66-1,57 (m, 2H), 2,38 (dd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 3,37 (sept, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 4,36-4,29 (m, 1H), 4,46-4,41 (m, 1H), 5,47 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,08 (t, 2H), 7,65 (dd, 2H)
Основная методика для соединений формулы (8)
Пример для изопропильного аналога
К теплому раствору изопропил-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноата (10 г, 17 ммоль) в ацетонитриле (69 мл) при температуре 35°С по каплям на протяжении 100 минут добавляли соляную кислоту (17,24 мл, 0,02 М). Эту смесь встряхивали в течение еще 80 минут, затем на протяжении 30 минут оставляли охлаждаться до 25°С. К этой смеси добавляли хлорид натрия (9,26 г) в воде (23 мл), встряхивали в течение 15 минут, затем оставляли отстаиваться в течение 16 часов. Отделяли органический слой, а водный слой экстрагировали ацетонитрилом (15 мл). Объединенные органические слои досуха упаривали и остаток подвергали перекристаллизации из толуола (40 мл). Твердое вещество сушили вакуум-сушильном шкафу при температуре 40°С, 620 мбар (6,2·104 Па), выход 7,06 г (79,3%).
Аналоги с различными сложноэфирными группами R можно получить так же, как приведено выше, за следующими исключениями: для этильного производного, продукт не подвергали кристаллизации из толуола:
соответствующий раствор упаривали досуха и очищали на диоксиде кремния с получением маслянистого твердого вещества, которое затем обрабатывали смесью изогексан:толуол в соотношении 1:1 и фильтровали путем вакуумной фильтрации.
Аналитические данные: для R-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноата
R 1Н ЯМР (млн-1)
трет-Бутил 1,27 (d, 6Н), 1,42 (dt, 1 H), 1,47 (s, 9H), 1,58-1,50 (m, 1 H), 2,38 (d, 2H), 3,37 (sept, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,65 (bs, 1H), 3,80 (bs, 1H), 4,18-4,15 (m, 1H), 4,48-4,44 (m, 1H), 5,46 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,09 (t, 2H), 7,65 (dd, 2H)
Изопропил 1,27-1,25 (m, 12H), 1,45 (dt, 1H), 1,60-1,51 (m, 1H), 2,43 (d, 2H), 3,37 (sept, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,57 (bs, 1H), 3,73 (bs, 1H), 4,21-4,19 (m, 1H), 4,47-4,44 (m, 1H), 5,06 (sept, 1H), 5,46 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,09 (t,2H), 7,65 (dd,2H)
Этил 1,30-1,24 (m, 9H), 1,45 (dt, 1H), 1,60-1,52 (m, 1H), 2,46 (d, 2H), 3,37 (sept, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,51 (bs, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,70 (bs, 1H), 4,19 (q, 2H), 4,23-4,17 (m, 1H), 4,47-4,45 (m, 1H), 5,46 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,09 (t, 2H), 7,65 (dd, 2H)
Методика получения лактона (3R,5S) (a)
Кальциевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (30,0 г) растворяли в ацетонитриле (300 мл) и добавляли насыщенный рассол (50 мл). Затем этот раствор охлаждали до температуры 0-5°С. Смесью 4 н. HCl (15 мл) и насыщенного рассола (35 мл) доводили рН до 4,0. Чтобы растворить твердое вещество, добавляли дополнительную порцию воды (15 мл), получая в результате две прозрачные фазы. Отделяли водный слой (112 мл), и органическую фазу сушили сульфатом магния. Данный раствор подвергали дистилляции при атмосферном давлении до тех пор, пока не было удалено примерно 100 мл ацетонитрила, затем постепенно добавляли толуол (250 мл), поддерживая объем в перегонной колбе на уровне 200 мл. Это приводило к накоплению примерно 390 мл продуктов дистилляции при конечной верхней температуре 106°С. Данный раствор оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи и затем его нагревали до температуры дефлегмации в течение двух часов. Смесь охлаждали до температуры 0-5°С и полученное твердое вещество фильтровали, промывали толуолом (2×20 мл) и сушили при 35°С под вакуумом.
1H ЯМР, δ: 1,28-1,26 (m, 6Н), 1,69-1,62 (m, 1H), 1,94-1,88 (m, 1H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,72 (dd, 1H), 3,33 (септет, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 4,34-4,30 (m, 1H), 5,26-5,21 (m, 1H), 5,49 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,11 (t, 2H), 7,62 (dd, 2H).
Методика получения лактона (3R,5S) (б)
трет-Бутил-(6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]этенил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат (20,0 г) растворяли в ацетонитриле (140 мл) при температуре 40°С, затем охлаждали до 35°С перед постепенным добавлением соляной кислоты (0,02 M, 35 мл) при температуре 35°С. Полученный раствор перемешивали при температуре 35°С до завершения реакции, затем охлаждали до 25°С.Добавляли ацетонитрил (8 мл) и гидроксид натрия (1,0 M, 38 мл) при температуре 25°С и полученную смесь перемешивали при этой температуре до завершения реакции. Добавляли хлорид натрия (18,8 г), и данную смесь охлаждали до 0°С. Затем к перемешиваемой реакционной смеси при температуре 0°С добавляли хлорид натрия, насыщенный соляной кислотой (1 M), до тех пор, пока значение рН не достигало 4. Данную двухфазную систему оставляли отстаиваться при температуре 0°С и нижнюю водную фазу выбрасывали. К органической фазе добавляли толуол (250 мл) и эту смесь подвергали дистилляции при атмосферном давлении до тех пор, пока не получали смесь, достигшую температуры 105°С.Затем данный раствор нагревали в азеотропных условиях еще в течение 6 часов при 105°С. Перед выделением кристаллического лактона, смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Это вещество промывали метил-трет-бутиловым эфиром (100 мл), затем сушили в вакуум-сушильном шкафу при температуре 22°С в атмосфере азота с получением 12,8 г сухого лактона.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО d6), δ: 1,23 (d+d, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 2,40 (ddd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 3,36 (spt, 1H)*, 3,46 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,57 (dd, 1H), 6,76 (dd, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,70 (dd, 2H).
*Частично затененный
Методика превращения лактона в кальциевую соль (1)
К перемешиваемому раствору N-(4-(4-фторфенил)-5-{(Е)-2-[(2S,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил]этенил}-6-изопропилпиримидин-2-ил)-N-метилметансульфонамида (16 г) в ацетонитриле (148 мл) при температуре 20°С добавляли водный гидроксид натрия (4% мас./мас., 38 мл). Реакция продолжалась при температуре 25°С в течение 2,5 часов при перемешивании. Чтобы довести рН этого раствора до приблизительно рН 10,5, добавляли водную соляную кислоту (29 мл, 0,1 M). Воды (71 мл) добавляли столько, чтобы совокупный объем воды и соляной кислоты (0,1 M) (с предыдущей стадии доведения рН) составлял 100 мл. Затем добавляли толуол (125 мл) и эту смесь перемешивали при температуре 40°С в течение 30 минут, после чего ей давали отстаиваться в течение 1 часа при температуре 40°С. Затем при температуре 40°С водную фазу отделяли от органической фазы. Затем водную фазу подвергали дистилляции при пониженном давлении (53 мбар (5,3·103 Па), ≤40°С) до тех пор, пока не уменьшали объем до 135 мл. Добавляли воду (35 мл), доводя общий объем до 170 мл. Данный раствор нагревали до температуры 40°С, после чего на протяжении 20 минут добавляли раствор дигидрата хлорида кальция (3,05 г) в воде (29,5 мл), поддерживая реакционную смесь при температуре 38-41°С.
Данную реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 15 минут при температуре 40°С, затем охлаждали до температуры 20°С и перемешивали при этой температуре в течение еще 15 минут. Полученную суспензию фильтровали, промывали водой (3×53 мл) и сушили с получением кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (17,13 г).
Синтез исходных веществ
Изопропил-2-[(4R,6S)-6-формил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил]ацетат
В толуол (373,3 мл) при температуре -60°С нагнетали газообразный хлор (2469,6 мл, 118 ммоль). Затем к этому охлажденному раствору на протяжении 30 минут по каплям добавляли диметилсульфид (11,67 мл, 121 ммоль), сохраняя температуру содержимого на уровне -60°С. После выдерживания в течение 30 минут при этой температуре в резервуар на протяжении 30 минут по каплям добавляли изопропил-2-[(4R,6S)-6-формил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил]ацетат (24,56 г, 95 ммоль) в толуоле (46,7 мл), поддерживая внутреннюю температуру на уровне -60°С. Данную реакционную смесь встряхивали при температуре -60°С в течение 30 минут, после чего на протяжении 30 минут по каплям добавляли триэтиламин (26,36 г, 261 ммоль), давая внутренней температуре подняться до -50°С. Затем на протяжении 75 минут реакционной смеси давали равномерно нагреваться до температуры 25°С. Полученную суспензию перемешивали в течение 30 минут при температуре 25°С, затем добавляли воду (77 мл) и эту смесь встряхивали в течение 30 минут. Отделяли водный слой и контролировали рН (значение рН должно находиться в диапазоне от 7,5 до 8,5). Полученную органическую порцию промывали водой (23,3 мл) и отделяли органическую порцию для вакуумной дистилляции при 150 мбар (1,5·104 Па). Дистилляцию продолжали до тех пор, пока не было удалено примерно 350 мл толуола. В колбу добавляли толуол (350 мл) и повторяли вакуумную дистилляцию при 150 мбар (1,5·104 Па), удаляя примерно 350 мл толуола. Полученный раствор переносили в колбу, содержащую активированные молекулярные сита с размером пор 4 ангстрема (4∙10-10 м) и оставляли на ночь при температуре окружающей среды. Этот раствор непосредственно использовали для сопряженной стадии.
Аналоги с различными сложноэфирными группами R могут быть получены так же, как приведено выше, за следующими исключениями: в случае метильного аналога дистилляции выполняли при гораздо более глубоком вакууме (и поэтому при более низких температурах).
Изопропил-2-[(4R,6S)-6-формил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил1ацетат
Это соединение может быть получено путем использования методик, описанных в ЕР 0319847. Аналоги с различными сложноэфирными группами R могут быть получены сходным способом.
Дифенил-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-илметил]фосфиноксид
Это соединение может быть получено так, как описано в заявке на патент WO 00/49014.

Claims (17)

1. Способ получения кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, включающий:
а) кислотный гидролиз ацетальной защитной группы в соединении формулы (7)
Figure 00000018

где А представляет собой ацетальную или кетальную защитную группу и R представляет собой (2-6С)алкил, и выделение полученного кристаллического соединения формулы (8);
Figure 00000019

б) возможно перекристаллизацию соединения формулы (8);
в) гидролиз сложноэфирной группы в соединении (8) с получением гидроксикарбоксилатного производного (9) (где М представляет собой водород или противоион металла, отличного от кальция) или соединения формулы (1); и
Figure 00000020

г) где необходимо, превращение соединения формулы (9) в соединение формулы (1).
2. Способ по п.1, где соединение формулы (7) представляет собой соединение формулы (7а).
Figure 00000021
3. Способ получения кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-цигидроксигепт-6-еновой кислоты из кристаллического соединения формулы (8), как определено на стадиях (в) и (г) в п.1.
4. Способ по любому из пп.1-3, где R представляет собой этил, изопропил или трет-бутил.
5. Кристаллическое соединение формулы 7, которое представляет собой метил-(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)-амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6R)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 9,5, 13,6 и 17,5.
6. Кристаллическое соединение формулы 7, как оно определено в п.1, которое представляет собой этил-(Е)-(6- {2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 15,9, 18,4 и 19,5.
7. Кристаллическое соединение формулы 7, как оно определено в п.1, которое представляет собой изопропил-(Е)-(6-{2- [4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 7,8, 11,6 и 15,5.
8. Кристаллическое соединение формулы 7, как оно определено в п.1, которое представляет собой н-гексил-(Е)-(6-{ 2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 5,3, 7,1 и 18,9.
9. Кристаллическое соединение формулы 8, как оно определено в п.1, которое представляет собой этил-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 8,1, 11,3 и 19,9.
10. Кристаллическое соединение формулы 8, как оно определено в п.1, которое представляет собой изопропил-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 9,8, 17,3 и 21,1.
11. Способ получения кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, включающий:
а) кислотный гидролиз ацетальной защитной группы в соединении формулы (7)
Figure 00000022

где А представляет собой ацетальную или кетальную защитную группу и R представляет собой (1-6С)алкил, и выделение полученного кристаллического соединения формулы (10):
Figure 00000023

б) возможно перекристаллизацию соединения формулы (10);
в) гидролиз соединения формулы (10) с получением дигидроксикарбоксилатного производного (9) (где М представляет собой противоион металла, отличного от кальция) или соединения формулы (1); и
Figure 00000024

г) где необходимо, превращение соединения формулы (9) в соединение формулы (1).
12. Способ по п.11, где соединение формулы (7) представляет собой соединение формулы (7а)
Figure 00000025
13. Кристаллический (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота-(3,6)-лактон, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 2-тета, равном 7,9, 11,9, 15,9, 20,3, 21,7 и 22,5.
14. Способ получения аморфной кальциевой соли бис[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты], включающий выделение кристаллического соединения по п.13 из раствора и последующее его превращение в аморфную форму кальциевой соли бис[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты].
15. Применение соединения по п.13 в качестве технологической добавки для выделения аморфной кальциевой соли бис[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты].
16. Применение соединения по п.13 в качестве технологической добавки для извлечения аморфной кальциевой соли бис[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] из отработанных растворов.
17. Применение соединения по п.13 в качестве промежуточного соединения в получении аморфной кальциевой соли бис[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты].
RU2006117337/04A 2003-10-24 2004-10-22 Способ получения кальциевой соли розувастатина - (е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3r,5s)-3, 5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты и его кристаллических промежуточных соединений RU2372349C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0324791.3A GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-10-24 Chemical process
GB0324791.3 2003-10-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006117337A RU2006117337A (ru) 2007-12-10
RU2372349C2 true RU2372349C2 (ru) 2009-11-10

Family

ID=29595716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006117337/04A RU2372349C2 (ru) 2003-10-24 2004-10-22 Способ получения кальциевой соли розувастатина - (е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3r,5s)-3, 5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты и его кристаллических промежуточных соединений

Country Status (29)

Country Link
US (2) US20070255060A1 (ru)
EP (2) EP1682536B1 (ru)
JP (3) JP2007509119A (ru)
KR (1) KR20060132829A (ru)
CN (2) CN101654453B (ru)
AR (1) AR046191A1 (ru)
AU (1) AU2004285750B2 (ru)
BR (1) BRPI0415681A (ru)
CA (1) CA2543358A1 (ru)
CY (1) CY1114145T1 (ru)
DK (1) DK1682536T3 (ru)
ES (1) ES2404693T3 (ru)
GB (1) GB0324791D0 (ru)
HK (1) HK1092462A1 (ru)
IL (1) IL175086A0 (ru)
IS (1) IS8478A (ru)
MY (1) MY146002A (ru)
NO (1) NO20062263L (ru)
NZ (1) NZ547094A (ru)
PL (1) PL1682536T3 (ru)
PT (1) PT1682536E (ru)
RU (1) RU2372349C2 (ru)
SA (1) SA04250425B1 (ru)
SI (1) SI1682536T1 (ru)
TW (1) TWI344957B (ru)
UA (1) UA83076C2 (ru)
UY (1) UY28577A1 (ru)
WO (1) WO2005042522A1 (ru)
ZA (1) ZA200603173B (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
CN100349877C (zh) 2001-07-13 2007-11-21 阿斯特拉曾尼卡英国有限公司 氨基嘧啶化合物的制备方法
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
DE60330050D1 (de) 2002-12-16 2009-12-24 Astrazeneca Uk Ltd Verfahren zur herstellung von pyrimidinverbindungen
GB0312896D0 (en) * 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
HU227120B1 (hu) * 2005-05-26 2010-07-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás rosuvastatin kalciumsójának elõállítására új intermediereken keresztül
CN101208307B (zh) 2005-06-24 2012-10-17 力奇制药公司 制备不含杂质的无定型罗苏伐他汀钙的方法
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
US8455640B2 (en) 2006-05-03 2013-06-04 Msn Laboratories Limited Process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2086945B1 (en) 2006-10-09 2016-01-06 MSN Laboratories Private Limited Novel process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2079712A2 (en) * 2006-10-31 2009-07-22 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing rosuvastatin calcium
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
AU2008212622B2 (en) * 2007-02-08 2011-01-27 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparation of rosuvastatin calcium
WO2009009153A1 (en) * 2007-07-12 2009-01-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Purification of rosuvastatin intermediate by thin film evaporation and chemical method
EP2022784A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-11 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of methyl ester of rosuvastatin
US8793497B2 (en) * 2008-05-09 2014-07-29 Qualcomm Incorporated Puzzle-based authentication between a token and verifiers
EP2298745B1 (en) 2008-05-27 2014-09-03 Changzhou Pharmaceutical Factory Preparation method of rosuvastatin calcium and its intermediates
EA021942B1 (ru) 2009-01-15 2015-10-30 Эгиш Дьёдьсердьяр Зрт. Способ изготовления солей розувастатина
EP2387561A4 (en) 2009-01-19 2012-07-25 Msn Lab Ltd IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGH-PURITY (3R, 5S) -7-β-CYCLOPROPYL-4- (4-FLUOROPHENYL) QUINOLIN-3-YL-3,5-DIHYDROXY-6 (E) -HEPTENOIC ACID, INCLUDING ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS
WO2011021058A1 (en) * 2009-08-17 2011-02-24 Aurobindo Pharma Limited Process for the manufacture of rosuvastatin calcium using crystalline rosuvastatin ethyl ester
EP2336116A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2011086584A2 (en) 2010-01-18 2011-07-21 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof
CN102219749B (zh) * 2010-04-14 2013-07-17 上海京新生物医药有限公司 一种制备瑞苏伐他汀钙的方法
AU2011243948B2 (en) 2010-04-23 2014-07-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Novel intermediates for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors
EP2588474A4 (en) * 2010-07-01 2014-07-23 Yuhan Corp PROCESS FOR PREPARING HMG-COA REDUCTASE INHIBITORS AND INTERMEDIATES THEREOF
HU230987B1 (hu) 2010-11-29 2019-08-28 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására
MX357470B (es) * 2011-01-18 2018-07-11 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Procedimiento para la preparación de estatinas en presencia de base.
CN103848790B (zh) * 2012-12-05 2016-08-03 安徽省庆云医药化工有限公司 瑞舒伐他汀酯的晶型及其制备方法
CN103724278B (zh) * 2013-12-12 2019-03-29 江苏阿尔法药业有限公司 他汀类中间体及其衍生物的制备方法
US9695130B2 (en) 2014-02-06 2017-07-04 Api Corporation Rosuvastatin calcium and process for producing intermediate thereof
CN105153040B (zh) * 2015-10-15 2018-04-13 江苏师范大学 瑞舒伐他汀钙新晶型及其制备方法
CN105461636A (zh) * 2015-12-30 2016-04-06 安徽美诺华药物化学有限公司 一种瑞舒伐他汀甲酯的合成方法

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4645858A (en) 1982-03-22 1987-02-24 G. D. Searle & Co. Pentanedioic acid derivatives
DE3741509A1 (de) 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
KR900701778A (ko) 1988-10-06 1990-12-04 예안 크라머, 한스 루돌프 하우스 피리미디닐- 치환된 하이드록시산, 락톤 및 에스테르, 및 이를 함유하는 약학적 조성물
US5026698A (en) * 1988-11-02 1991-06-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine type mevalonolactones
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5278313A (en) 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
DE59307409D1 (de) 1992-07-02 1997-10-30 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von (3R,5S)6-Hydroxy-3,5-0-isopropyliden-3,5-dihydroxy-hexansäure-tert.-butylester
DE69616808T2 (de) 1995-07-17 2002-05-29 Warner Lambert Co Kristallines (r-(r*,r*))-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrol-1-heptancarbonsäure hemi calcium salz (atorvastatin)
FR2741620B1 (fr) 1995-11-28 1997-12-26 Oreal Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline
US6278001B1 (en) 1995-11-28 2001-08-21 L'oréal Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping
ATE234282T1 (de) 1996-06-24 2003-03-15 Novartis Pharma Gmbh Polymorphe verbindungen
SI20070A (sl) 1998-09-18 2000-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
EP1533308B1 (en) 1998-12-10 2014-01-15 Kaneka Corporation A process for producing a simvastatin precursor
GB9900339D0 (en) 1999-01-09 1999-02-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9903472D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
WO2001022962A1 (en) 1999-09-30 2001-04-05 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
WO2001036384A1 (en) 1999-11-17 2001-05-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
GB0001621D0 (en) 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
WO2001072706A1 (en) 2000-03-28 2001-10-04 Biocon India Limited Synthesis of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
GB0011120D0 (en) * 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
GB0011163D0 (en) 2000-05-10 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compound
NL1015744C2 (nl) * 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
PL361230A1 (en) 2000-10-05 2004-10-04 Biogal Gyogyszergyar Rt. Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same
US6777552B2 (en) * 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
PT1341785E (pt) 2000-11-16 2009-01-16 Teva Pharma Hidrólise de ésteres de ácidos r(r*,r*)-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1h-pirrole-1-heptanóico com hidróxido de cálcio
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
NL1017548C2 (nl) 2001-03-09 2002-09-10 Synthon Bv Een lactonisatie proces.
IN190564B (ru) 2001-04-11 2003-08-09 Cadila Heathcare Ltd
DE02737324T1 (de) * 2001-06-06 2004-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Verfahren zur herstellung chiraler diolsulfone und inhibitoren von dihydroxysäure-hmg-coa-reduktase
CN100349877C (zh) 2001-07-13 2007-11-21 阿斯特拉曾尼卡英国有限公司 氨基嘧啶化合物的制备方法
CA2450820C (en) * 2001-08-16 2011-03-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
JP2005503393A (ja) 2001-08-22 2005-02-03 チバ　スペシャルティ　ケミカルズ　ホールディング　インコーポレーテッド インドール誘導体の製造方法
CA2459926A1 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Screening and selection methods for statin drug combinations
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
GB0204129D0 (en) 2002-02-21 2002-04-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
KR100511533B1 (ko) * 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
AR039836A1 (es) 2002-05-21 2005-03-02 Ranbaxy Lab Ltd Proceso para la preparacion de un aldehido de pirimidina util para la preparacion de rosuvastatina
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
HUP0500851A3 (en) 2002-12-10 2008-02-28 Ranbaxy Lab Ltd Process for the preparation of rosuvastatin
DE60330050D1 (de) 2002-12-16 2009-12-24 Astrazeneca Uk Ltd Verfahren zur herstellung von pyrimidinverbindungen
BRPI0409292A (pt) 2003-04-11 2006-04-11 Lek Pharmaceuticals processo para a preparação de sal de cálcio amorfo de atorvastatina
WO2004103977A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of pyrimidine derivatives
GB0312896D0 (en) * 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
AU2003247327A1 (en) 2003-07-15 2005-01-28 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanyi Ve Ticaret A.S. Process for the preparation of amortphous atorvastatin calcium without interconversion of any crystalline form
WO2005023778A2 (en) 2003-08-28 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of rosuvastatin calcium
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
WO2005040134A1 (en) 2003-10-22 2005-05-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous rosuvastatin calcium
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
DE10352659B4 (de) 2003-11-11 2007-09-13 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Statinen und Tetrahydropyranonderivate zur Verwendung in dem Verfahren
TW200526596A (en) 2003-11-24 2005-08-16 Teva Pharma Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
EP1689723B1 (en) 2003-12-02 2011-04-27 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reference standard for characterization of rosuvastatin
WO2005054207A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of pyrimidine derivatives
KR20060135712A (ko) 2003-12-24 2006-12-29 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 높은 ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 비율을 지닌 스타틴의 제조방법
CZ200486A3 (cs) 2004-01-16 2005-08-17 Zentiva, A.S. Způsob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny
EP1709008A1 (en) 2004-01-19 2006-10-11 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof
EP1737828A1 (en) 2004-01-19 2007-01-03 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous magnesium salts of rosuvastatin
US7241800B2 (en) * 2004-03-17 2007-07-10 Mai De Ltd. Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium
GB0406757D0 (en) 2004-03-26 2004-04-28 Avecia Ltd Process and compounds
US7161004B2 (en) 2004-06-21 2007-01-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Processes to produce intermediates for rosuvastatin
WO2006017357A1 (en) 2004-07-13 2006-02-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A process for the preparation of rosuvastatin involving a tempo-mediated oxidation step
WO2006035277A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Novel processes for preparing amorphous rosuvastatin calcium and a novel polymorphic form of rosuvastatin sodium
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
US7932387B2 (en) 2005-01-31 2011-04-26 Basf Se Crystalline forms of rosuvastatin calcium salt
CA2498978A1 (en) 2005-02-28 2006-08-28 Apotex Pharmachem Inc. An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
JP4614238B2 (ja) * 2006-07-14 2011-01-19 ルネサスエレクトロニクス株式会社 Ｒｆ電力増幅装置
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process

Also Published As

Publication number Publication date
UY28577A1 (es) 2005-06-30
ZA200603173B (en) 2007-07-25
US9371291B2 (en) 2016-06-21
BRPI0415681A (pt) 2006-12-19
IS8478A (is) 2006-05-22
GB0324791D0 (en) 2003-11-26
WO2005042522A1 (en) 2005-05-12
NZ547094A (en) 2009-05-31
AR046191A1 (es) 2005-11-30
JP2008044948A (ja) 2008-02-28
CN1898233B (zh) 2012-06-13
PL1682536T3 (pl) 2013-08-30
RU2006117337A (ru) 2007-12-10
CN101654453A (zh) 2010-02-24
TWI344957B (en) 2011-07-11
KR20060132829A (ko) 2006-12-22
SA04250425B1 (ar) 2009-08-11
UA83076C2 (en) 2008-06-10
PT1682536E (pt) 2013-05-06
CN1898233A (zh) 2007-01-17
TW200523256A (en) 2005-07-16
NO20062263L (no) 2006-05-19
MY146002A (en) 2012-06-15
US20070255060A1 (en) 2007-11-01
AU2004285750A1 (en) 2005-05-12
CY1114145T1 (el) 2016-07-27
IL175086A0 (en) 2006-08-20
EP1682536A1 (en) 2006-07-26
CN101654453B (zh) 2012-07-04
US20110301348A1 (en) 2011-12-08
EP1682536B1 (en) 2013-02-27
EP2272842A1 (en) 2011-01-12
JP2008024712A (ja) 2008-02-07
SI1682536T1 (sl) 2013-07-31
CA2543358A1 (en) 2005-05-12
AU2004285750B2 (en) 2008-03-13
DK1682536T3 (da) 2013-05-06
JP2007509119A (ja) 2007-04-12
HK1092462A1 (en) 2007-02-09
ES2404693T3 (es) 2013-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2372349C2 (ru) Способ получения кальциевой соли розувастатина - (е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3r,5s)-3, 5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты и его кристаллических промежуточных соединений
US6589959B1 (en) Crystalline bis[(e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid]calcium salt
US6841554B2 (en) Crystalline salts of 7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid
EP1663989B1 (en) CRYSTALLINE FORM OF BIS (E)-7- 4-(4-FLUOROPHENYL)-6-IS OPROPYL-2- METHYL(METHYLSULFONYL)AMINO PYRIMIDIN-5-YL&r sqb;(3R,5S)-3,5-DIHYDROXYHEPT-6 -ENOICACID CALCIUM SALT
US20070105882A1 (en) Polymorphic forms of a known antihyperlipemic agent
EP2513065B1 (en) Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof
MXPA06004553A (en) Process for the manufacture of the calcium salt of rosuvatatin (e)-7-`4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-`methyl (methylsulfonyl) amino ! pyrimidin -5-yl ! (3r, 5s) -3, 5-dihydroxyhept-6-enoic acid and crystalline intermediates thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20121023