CN105153040B - 瑞舒伐他汀钙新晶型及其制备方法 - Google Patents

瑞舒伐他汀钙新晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙新晶型及其制备方法，该晶型的X射线粉末衍射在衍射角度2θ±0.2为：9.099、11.273、12.425、13.93、15.815、17.28、18.311、18.899、21.802、22.232、23.122时具有特征衍射峰。方法如下：将CaCl2与乙酸乙酯配置成混悬液A，加入无定型态瑞舒伐他汀钙，配置成混合溶液，室温下搅拌10~14 h至瑞舒伐他汀钙析晶完全，生成混悬液B；过滤、洗涤，得到白色固体，干燥至恒重。本发明的瑞舒伐他汀钙新晶型，保留了瑞舒伐他汀钙的所有药理特性，在体内具有与原有晶型相同的功效，可用于治疗原发性高胆固醇血症和混合性脂血障碍。

Description

瑞舒伐他汀钙新晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙新晶型及其制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙中文名为双-[(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-羟基庚-6-烯酸]钙盐（2：1），其结构式如下所示：
。
瑞舒伐他汀钙是日本盐野义公司研制开发，于1998年4月转让给阿斯利康公司，2003年8月被美国FDA批准上市，其商品名为“CRESTOR”（中文商品名：可定）。瑞舒伐他汀钙可降低LDL-胆固醇、总胆固醇和甘油三酸酯，增加HDL-胆固醇，适用于经饮食控制和其它非药物治疗仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常症，也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗。瑞舒伐他汀钙具有高效、低毒、副作用小等优点，一经上市就以其出色的疗效迅速占领市场，被称为“超级他汀”。
欧洲专利申请号EP0521471A1公开了瑞舒伐他汀钙无定型态的制备方法，通过将瑞舒伐他汀钠盐溶解在水中，加入氯化钙并过滤收集沉淀制备得到。
国际专利申请号WO 0042024A1公开了瑞舒伐他汀钙的一种结晶形式，并将之称为A晶型。制备方法如下：将无定形态的药物悬浮在含有一种或多种有机溶剂的水溶液中，将该混合物加热，使药物完全溶解，然后将该溶液冷却，之后分理处A晶型。
国际专利申请号WO 2005023779A1公开了瑞舒伐他汀钙另一种结晶形式，称之为B晶型，其制备方法如下：将无定形态药物加入水中，加热搅拌，生成凝胶状物质，继续搅拌至完全结晶，得到B晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的，稳定的瑞舒伐他汀钙新晶型及其制备方法，通过引入CaCl2为瑞舒伐他汀钙在溶液中结晶提供模板，成功制备出一种结晶性较好的瑞舒伐他汀钙新晶型。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种瑞舒伐他汀钙新晶型，所述瑞舒伐他汀钙新晶型为含水晶型，其含水量为6%，该晶型的X射线粉末衍射在衍射角度2θ(±0.2)为：9.099、11.273、12.425、13.93、15.815、17.28、18.311、18.899、21.802、22.232、23.122时具有特征衍射峰。
所述瑞舒伐他汀钙新晶型1H-NMR数据为：1.2 (d, 3H)\1.3 (m, 1H)、1.5(m,1H)、2.0 (dd, 1H) 、3.4 (s, 3H) 、3.5 (s, 3H) 、3.8 (m, 1H) 、4.2 (q, 1H) 、5.5 (dd,1H) 、6.5 (dd, 1H) 、7.3 (m, 2H) 、7.7 (m, 2H)。
一种瑞舒伐他汀钙新晶型的制备方法，步骤如下：
（1）将CaCl2与乙酸乙酯配置成混悬液A，其中CaCl2浓度为1~3 mg/mL；
（2）向混悬液A中加入无定型态瑞舒伐他汀钙，配置成混合溶液，其中无定型态瑞舒伐他汀钙浓度为100~200 mg/mL；
（3）将混合溶液在室温下，搅拌10~14 h，至瑞舒伐他汀钙析晶完全，生成混悬液B；
（4）将混悬液B过滤，并用甲醇和水的混合溶剂洗涤，去除CaCl2，得到白色固体；
（5）将所得白色固体充分干燥至恒重，得到瑞舒伐他汀钙新晶型。
所述步骤（4）中甲醇与水的混合溶剂中甲醇和水的体积比为9:1∼4:6。
本发明的有益效果：1、本发明的瑞舒伐他汀钙新晶型的纯度高，杂质含量低。2、本发明设计的制备方法操作简单，制备条件温和，容易控制。
3、本发明设计的制备方法，重现性好，可以稳定的获得目标产物晶型。4、本发明的瑞舒伐他汀钙新晶型，保留了瑞舒伐他汀钙的所有药理特性，在体内具有与原有晶型相同的功效，可用于治疗原发性高胆固醇血症和混合性脂血障碍。
附图说明
图1为本发明实施例3制备得到的瑞舒伐他汀钙新晶型的X射线粉末衍射图。
图2为本发明实施例3制备得到的瑞舒伐他汀钙新晶型的差示扫描量热(DSC) 图。
图3为本发明实施例3制备得到的瑞舒伐他汀钙新晶型的。1H-NMR (DMSO-D6)图谱。
图4为本发明实施例3制备得到的瑞舒伐他汀钙新晶型的扫描电镜(SEM)图。
具体实施方式
实施例1
将1 mgCaCl2与1 mL乙酸乙酯配置成混悬液，向混悬液中加入100 mg无定型态瑞舒伐他汀钙。将混合液在室温下，搅拌10 h，至瑞舒伐他汀钙析晶完全，将混悬液过滤，并用甲醇+水（9:1）混合溶剂洗涤，得到白色固体。将所得固体充分干燥，得到瑞舒伐他汀钙新晶型94.2 mg，产率94.2 %。
实施例2
将2.4 mgCaCl2与1 mL乙酸乙酯配置成混悬液，向混悬液中加入150 mg无定型态瑞舒伐他汀钙。将混合液在室温下，搅拌10 h，至瑞舒伐他汀钙析晶完全，将混悬液过滤，并用甲醇+水（4:6）混合溶剂洗涤，得到白色固体。将所得固体充分干燥，得到瑞舒伐他汀钙新晶型137 mg，产率91.3 %。
实施例3
将3 mgCaCl2与1 mL乙酸乙酯配置成混悬液，向混悬液中加入200 mg无定型态瑞舒伐他汀钙。将混合液在室温下，搅拌12 h，至瑞舒伐他汀钙析晶完全，将混悬液过滤，并用甲醇+水（5:5）混合溶剂洗涤，得到白色固体。将所得固体充分干燥，得到瑞舒伐他汀钙新晶型187 mg，产率93.5 %。
实施例4
将8mg CaCl2与7 mL乙酸乙酯配置成混悬液，向混悬液中加入1 g无定型态瑞舒伐他汀钙。将混合液在室温下，搅拌14 h，至瑞舒伐他汀钙析晶完全，将混悬液过滤，并用甲醇+水（8:2）混合溶剂洗涤，得到白色固体。将所得固体充分干燥，得到瑞舒伐他汀钙新晶型921 mg，产率92.1 %。
实施例5
将9mgCaCl2与6 mL乙酸乙酯配置成混悬液，向混悬液中加入1 g无定型态瑞舒伐他汀钙。将混合液在室温下，搅拌14 h，至瑞舒伐他汀钙析晶完全，将混悬液过滤，并用甲醇+水（7:3）混合溶剂洗涤，得到白色固体。将所得固体充分干燥，得到瑞舒伐他汀钙新晶型914 mg，产率91.4 %。
取实施例3得到的白色结晶性粉末进行结构分析，其结果如下：
X射线粉末衍射结果如图1，其特征衍射峰位置为：
峰号 2-Theta d I%
1 9.099 9.7106 18.4
2 11.273 7.8428 100
3 12.425 7.1177 34.6
4 13.93 6.3522 33.4
5 15.815 5.5989 27.5
6 17.28 5.1276 12.5
7 18.311 4.8409 19.4
8 18.899 4.6916 19.6
9 21.802 4.0732 14.3
10 22.232 3.9953 22.2
11 23.122 3.8435 23.1
水分含量为：6%
其差示扫描量热分析图（DSC）如图2所示40∼115 C的吸热峰为晶型失水所产生，156∼180 C的吸热峰为晶型熔化所产生；
1H-NMR (DMSO-D6)图谱如图3所示，数据为：1.2 (d, 3H)\1.3 (m, 1H)、1.5(m,1H) 、2.0 (dd, 1H) 、3.4 (s, 3H) 、3.5 (s, 3H) 、3.8 (m, 1H) 、4.2 (q, 1H) 、5.5(dd, 1H) 、6.5 (dd, 1H) 、7.3 (m, 2H) 、7.7 (m, 2H)。
其扫描电镜(SEM)图如图4所示，图中片状结晶体为瑞舒伐他汀钙新晶型的结晶形貌。
实施例1、2、4、5的结构分析结果与实施例3的结构分析结果无明显差别。
本发明的瑞舒伐他汀钙新晶型，保留了瑞舒伐他汀钙的所有药理特性，在体内具有与原有晶型相同的功效，可用于治疗原发性高胆固醇血症和混合性脂血障碍。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (1)

1.一种瑞舒伐他汀钙新晶型的制备方法，其特征在于步骤如下：
（1）将CaCl2与乙酸乙酯配置成混悬液A，其中CaCl2浓度为1~3 mg/mL；
（2）向混悬液A中加入无定型态瑞舒伐他汀钙，配置成混合溶液，其中无定型态瑞舒伐他汀钙浓度为100~200mg/mL；
（3）将混合溶液在室温下，搅拌10~14 h，至瑞舒伐他汀钙析晶完全，生成混悬液B；
（4）将混悬液B过滤，并用甲醇和水的混合溶剂洗涤，得到白色固体；
（5）将所得白色固体充分干燥至恒重，得到瑞舒伐他汀钙新晶型；
所述瑞舒伐他汀钙新晶型为含水晶型，其含水量为6%，该晶型的X射线粉末衍射在衍射角度2θ±0.2为：9.099、11.273、12.425、13.93、15.815、17.28、18.311、18.899、21.802、22.232、23.122时具有特征衍射峰；
所述步骤（4）中甲醇与水的混合溶剂中甲醇和水的体积比为9:1∼4:6。
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GR01 Patent grant
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EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20151216

Assignee: Xuzhou zhuosen Biotechnology Co.,Ltd.

Assignor: Jiangsu Normal University

Contract record no.: X2022980021018

Denomination of invention: New crystal form of rosuvastatin calcium and its preparation method

Granted publication date: 20180413

License type: Common License

Record date: 20221111

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Assignee: Xuzhou zhuosen Biotechnology Co.,Ltd.

Assignor: Jiangsu Normal University

Contract record no.: X2022980021018

Date of cancellation: 20230625

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