CN102459196A - 用于制备罗苏伐他汀的新方法，可用于制备罗苏伐他汀的中间体化合物，以及用于制备所述中间体化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在制备罗苏伐他汀或其药用盐中使用的新中间体化合物，涉及用于制备所述新中间体化合物的方法，并且涉及用于从所述中间体制备罗苏伐他汀或其药用盐的方法。本发明的制备方法具有以优异的收率提供罗苏伐他汀半钙盐的效果。

Description

用于制备罗苏伐他汀的新方法,可用于制备罗苏伐他汀的中间体化合物,以及用于制备所述中间体化合物的方法
技术领域
本发明涉及在罗苏伐他汀(rosuvastatin)或其药用盐的制备中使用的新中间体化合物，用于制备所述新中间体化合物的方法，以及用于由所述新中间体制备药用罗苏伐他汀的方法。
背景技术
通常将通过抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的活性的机制而显示出降胆固醇作用的药物称作“他汀(statin)”。它们之中，所开发的最早的第一代化合物的实例包括作为发酵产物的辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)和普伐他汀(pravastatin)，并且第二代化合物的实例包括作为合成药物的阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)和匹伐他汀(pitavastatin)。
在这些之中，罗苏伐他汀钙具有下面给出的结构式并且以商标CRESTORTM在市场上销售。
Figure BDA0000116092160000011
欧洲专利申请公布号EP 0521471公开了(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸(罗苏伐他汀)及其钠盐和半钙盐(hemicalcium salt)，以及用于制备它们的方法。根据该专利文献，罗苏伐他汀及其药用盐通过以下方式获得：将(3R)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基亚正膦基己酸甲酯与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-5-嘧啶甲醛缩合，之后将3-羟基基团脱保护，将5-氧代基团不对称还原并水解。
此外，WO 00/49014还公开了用于制备罗苏伐他汀及其药用盐的方法，如下面给出的反应方案1中所示。在WO 00/49104中通过以下方式获得该化合物及其药用盐：使N-(5-((二苯基磷酰基)甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(在下文中，称为“DPPO”)与2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯(在下文中，称为“BFA”)在碱的存在下反应，从而制备BEM，之后将保护基移除。
[反应方案1]
Figure BDA0000116092160000021
此外，WO 04/52867公开了一种用于制备罗苏伐他汀及其药用盐的方法，所述方法包括将1-氰基-(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-氧代-5-三苯基亚正膦基戊烷与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶甲醛缩合，之后脱保护，将4-氧代基团不对称还原并水解。
WO 07/007119公开了一种用于制备罗苏伐他汀的方法，所述方法基于使用手性钛催化剂的不对称醛醇缩合反应。
此外，WO 07/125547，如在下面给出的反应方案2中所示，公开了一种用于制备罗苏伐他汀或其药用盐的方法，所述方法包括使N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基磺酰基)甲基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(12)与2-((4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸叔丁酯(BFA)反应以制备BEM，并且之后移除保护基。
[反应方案2]
Figure BDA0000116092160000031
然而，因为目前已知的用于罗苏伐他汀半钙盐的制备的方法展现出低收率和低纯度，因此对于开发用于制备罗苏伐他汀的药用盐的备选方法存在持续的需要。
发明内容
技术问题
因此，本发明意欲提供一种用于制备罗苏伐他汀或其药用盐的方法，所述方法与已知方法比较更加环境友好，在方法上更简单，从经济的角度更有效率，并且在收率和纯度方面更高；本发明还提供应用于所述方法的新手性中间体化合物，以及用于制备所述新手性中间体化合物的方法。
技术方案
本发明提供一种用于制备式3的化合物的方法，所述方法包括使式1的化合物与式2的化合物在碱的存在下反应以制备式3的化合物，
[式1]
Figure BDA0000116092160000032
[式2]
Figure BDA0000116092160000041
[式3]
Figure BDA0000116092160000042
在式1中，R1表示
Figure BDA0000116092160000043
其中Y表示氮或硫原子并且R1a表示氢、C1-C4烷基或苯基。
根据本发明的式2的化合物是可商购的或者可以通过已知方法制备(例如，参见US 37314)。所使用的式2的化合物的量可以相对于式1的化合物以过量存在，但是相对于1当量的式1的化合物优选在1.0至1.35当量，并且更优选1.05至1.15当量的范围内。
在根据本发明用于制备式3的化合物的方法中，反应温度为优选在-90至0℃，并且更优选-80至-40℃的范围内。再更优选地，将反应温度保持在-90至-30℃的温度约2至4小时并且之后逐渐地提升至0℃。
在根据本发明用于制备式3的化合物的方法中，碱意指能够移除式1的化合物中磺酰基与被保护的羟基之间的碳的氢的碱，并且其实例包括氨基碱如(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或(三甲基甲硅烷基)氨基钾；丁基锂、氢化钠、烷基金属和金属氢化物。在这些之中，(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)或(三甲基甲硅烷基)氨基钾是优选的，并且NaHMDS是更优选的。这里，相对于1当量的式1的化合物所使用的碱的量在1.0至1.2当量，例如，优选1.05至1.12当量的范围内。
在根据本发明用于制备式3的化合物的方法中，优选在无水条件下，优选在氮气或氩气气氛下进行反应。反应溶剂优选为醚溶剂、芳族溶剂或其混合物，并且更优选四氢呋喃(THF)或THF与甲苯的混合物。
此外，本发明提供式1的化合物：
[式1]
其中R1表示
Figure BDA0000116092160000052
其中Y表示氮或硫原子并且R1a表示氢、C1-C4烷基或苯基。
此外，本发明提供式3的2-((4R，6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯。
[式3]
Figure BDA0000116092160000053
此外，本发明提供一种用于制备式4的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(1)在酸的存在下移除2-((4R，6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯的二羟基保护基；(2)在碱的存在下降解步骤(1)的产物的α，α-二甲基苯基乙酯基，之后在酸的存在下中和以制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸；和(3)通过相继与烷基胺和提供药用盐的反应物反应而将步骤(2)的产物转化为式4的化合物。
[式4]
Figure BDA0000116092160000061
其中R2表示药用阳离子。
如这里所使用的，术语“药用阳离子”是指碱金属或碱土金属离子和铵离子。药用阳离子的具体实例包括钠、钾、钙和镁。钙是特别优选的。
在根据本发明用于制备式4的化合物的方法中，2-((4R，6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯优选通过根据本发明的用于制备式3的化合物的方法制备。
在根据本发明用于制备式4的化合物的方法的步骤(1)中，酸是指用于移除普通羟基保护基的酸，并且其实例包括盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和三氟乙酸。盐酸是优选的。所使用的酸的量可以依赖于单价、二价或三价酸而变化。例如，当酸是作为单价酸的盐酸时，相对于1当量的作为起始材料的2-((4R，6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯，所使用的酸的量优选在0.02至0.05当量的范围内。
在根据本发明用于制备式4的化合物的方法的步骤(2)中，碱是指用于将普通酯基降解为醇和酸所使用的碱，并且其实例包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙。优选的是氢氧化钠。所使用的碱的量可以依赖于单价、二价或三价碱而变化。例如，当碱是作为单价碱的氢氧化钠时，相对于1当量的步骤(1)的产物，所使用的碱的量优选在2至5当量的范围内。
在根据本发明用于制备式4的化合物的方法的步骤(2)中，酸为优选盐酸、硫酸、三氟乙酸、磷酸等。
在根据本发明用于制备式4的化合物的方法的步骤(3)中，烷基胺的实例包括甲胺、乙胺、正丁胺和叔丁胺。优选的是甲胺。
在根据本发明用于制备式4的化合物的方法的步骤(3)中，提供药用盐的反应物是指氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙等。氯化钙是优选的。根据本发明用于制备式4的化合物的方法的步骤(3)不限于以上所例示的反应物并且也可以通过已知方法进行，例如，WO 00/49014、KR10-0648160、WO 2007/125574等中所描述的方法。
在根据本发明用于制备式4的化合物的方法中，在步骤(2)中加入酸以制备罗苏伐他汀的步骤以及通过步骤(3)制备式4的化合物(罗苏伐他汀阳离子盐)的步骤倾向于提高式4的化合物的纯度，并且因此可以将这些步骤省略。
在根据本发明用于制备式4的化合物的方法中，反应溶剂优选为醚溶剂如四氢呋喃；有机溶剂如乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇；或者它们与水的混合溶剂。
在根据本发明用于制备式4的化合物的方法中，可以由本领域技术人员考虑反应速率和副反应的进行而适当地选择反应温度。例如，反应温度为优选在0至50℃的范围内，并且更优选室温。
根据本发明用于制备罗苏伐他汀半钙盐的方法如反应方案3中所示。
[反应方案3]
Figure BDA0000116092160000081
此外，本发明提供用于制备式1的化合物的方法，所述式1的化合物在罗苏伐他汀半钙盐的制备中用作本发明的起始材料，所述方法包括以下步骤：
(1)使式5的化合物与乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯在强碱的存在下反应以制备式7的化合物；
(2)将在步骤(1)中制备的式7的化合物用还原剂处理，所述还原剂通过与式7的化合物的羟基顺式加成(syn addition)而进行立体选择性还原，从而制备式8的化合物；
(3)使式8的化合物与2，2-二甲氧基丙烷在酸催化剂的存在下反应以制备式9的化合物；
(4)使式9的化合物与式10的化合物反应以制备式11的化合物；和
(5)用氧化剂处理式11的化合物以制备式1的化合物。
[式5]
Figure BDA0000116092160000082
[式7]
Figure BDA0000116092160000091
[式8]
Figure BDA0000116092160000092
[式9]
Figure BDA0000116092160000093
[式10]
R1-S-M
[式11]
Figure BDA0000116092160000094
[式1]
Figure BDA0000116092160000095
其中X表示卤素(碘、溴或氯)；R3表示C1-C4烷基；M表示选自碱金属或碱土金属的金属；并且R1表示其中Y表示氮或硫原子并且R1a表示氢、(C1-C4)烷基或苯基。
在根据本发明用于制备式1的化合物的方法中，乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-酯)酯和式5的化合物是可商购的或者可以通过已知方法制备。
在根据本发明的用于制备式1的化合物的方法的步骤(1)中，式5的化合物：乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯的摩尔比最优选在1∶4至1∶3.5的范围内。步骤(1)的强碱选自双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、(三甲基甲硅烷基)氨基钾、二异丙基氨基锂和丁基锂。在这些之中，双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或(三甲基甲硅烷基)氨基钾是优选的，并且双(三甲基甲硅烷基)氨基锂是更优选的。这里，相对于1当量的式5的化合物，所使用的碱的量在1.0至1.2当量，例如，优选1.05至1.12当量的范围内。反应温度在优选-90至0℃，并且更优选-80至-40℃的范围内。甚至更优选地，将反应温度保持在-90至-30℃的温度约2至4小时，并且之后逐渐地升高至0℃。反应溶剂可以是单一的溶剂或两种以上溶剂的混合物。例如，可以在醚溶剂、芳族溶剂或其混合物中进行反应。溶剂的特别优选的实例包括THF，以及THF与甲苯的混合物。
在根据本发明用于制备式1的化合物的方法中，在步骤(2)中与甲氧基乙基硼烷结合使用的还原剂是选自例如硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂的金属硼氢化物。甲氧基乙基硼烷与硼氢化钠的混合物是优选的。优选以步骤(1)的产物：硼氢化钠∶甲氧基乙基硼烷＝1∶2∶2的摩尔比使用还原剂。反应溶剂可以是选自乙醚、二正丁醚和四氢呋喃的单一溶剂，或其与选自甲醇或乙醇的溶剂的混合物。在这些之中，四氢呋喃与甲醇的混合溶剂是优选的。反应温度在优选-90至0℃，并且更优选-80至-40℃的范围内。甚至更优选地，将反应温度保持在-90至-30℃的温度约2至4小时，并且之后逐渐地升高至0℃。
在根据本发明用于制备式1的化合物的方法中，步骤(3)的酸催化剂可以选自例如甲磺酸、对甲苯磺酸，和对甲苯磺酸的吡啶盐。优选的是甲磺酸。相对于1当量的步骤(2)的产物，所使用的酸催化剂的量优选在0.02至0.05当量的范围内。相对于1当量的步骤(2)的产物，所使用的步骤(3)的2，2-二甲氧基丙烷的量优选在3至5当量的范围内。反应溶剂可以是，例如，丙酮、1，4-二氧杂环己烷、二氯甲烷、四氢呋喃等。丙酮是优选的。反应温度为优选20至30℃的室温。
在根据本发明用于制备式1的化合物的方法中，步骤(4)中的式10的化合物可以通过已知方法制备，如通过使式“R1-SH”的可商购的硫醇化合物与甲醇钠在有机溶剂中在0℃下反应。例如，1-苯基-1H-四唑-5-硫醇钠通过使1-苯基-1H-四唑-5-硫醇与甲醇钠以1∶1.1的摩尔比在甲醇中在0℃下反应而制备。
在根据本发明用于制备式1的化合物的方法中，步骤(4)的反应温度在优选0至120℃，并且更优选80至120℃的范围内。反应溶剂为优选二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)、甲苯或其混合物。
在根据本发明用于制备式1的化合物的方法中，在步骤(5)中所使用的氧化剂可以是30％过氧化氢与四水合七钼酸铵的混合物，或者间氯过苯甲酸与四水合七钼酸铵的混合物，并且优选为30％过氧化氢与四水合七钼酸铵的混合物。所使用的反应溶剂可以是二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇、乙醇或异丙醇。在这些之中，二氯甲烷是优选的。反应温度在-40℃至50℃，并且优选-10℃至25℃的范围内。
此外，本发明提供式7的化合物、式8的化合物、式9的化合物和式11的化合物，它们是在式1的化合物的制备中所使用的新中间体：
[式7]
Figure BDA0000116092160000111
[式8]
Figure BDA0000116092160000112
[式9]
[式11]
Figure BDA0000116092160000114
其中X表示卤素(氯、溴或碘)，并且R1表示
Figure BDA0000116092160000115
其中Y表示氮或硫原子并且R1a表示氢、(C1-C4)烷基或苯基。
在反应方案4中给出了根据本发明用于制备式1的化合物的方法。
[反应方案4]
有益效果
用于使用本发明的新中间体制备罗苏伐他汀的方法在方法上简单，从经济角度有效率，并且在收率和纯度方面高。
发明实施方式
在下文中，将参考以下实例更详细地描述本发明，但是本发明不限于此。
除非另外特别指出，在下文中所使用的反应物和溶剂购自Aldrich。
在下文中给出的1H-NMR数据使用Bruker DPX 400测得。
实施例1：6-氯-5-羟基-3-氧代己酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(7a)的制 备
将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(190.8g)溶解在主反应容器中的四氢呋喃(1400ml)中，之后冷却至-75℃并用氮气吹扫。将乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(219.2g)装入分离的反应容器中并且通过加入四氢呋喃(300ml)将其溶解，并且将该溶液在40分钟内逐渐地滴加至主反应容器中，之后搅拌1小时。将(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(50g)加入并溶解在四氢呋喃(50ml)中，并且将所得到的溶液在20分钟内逐渐地滴加至主反应容器中，之后搅拌5小时。其后，将乙酸(124ml)逐渐滴加至其中，并且将温度逐渐地升高至0℃。将乙酸乙酯(1500ml)和纯净水(1500ml)加入其中，之后搅拌10分钟，并且将有机层分离。将所分离的有机层相继用饱和氯化钠水溶液(1500mlx2)、饱和碳酸氢钠水溶液(1500ml)和纯净水(1500ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并且之后在减压下浓缩以给出粗标题化合物(299.0g)。将粗化合物的一部分通过硅胶柱(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7(v/v))提纯以获得以下NMR数据。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.18(m，5H)，4.35-4.30(m，1H)，3.65-3.60(m，2H)，3.42(s，2H)，3.01(m，1H)，2.80-2.75(m，2H)，1.99(s，2H)，1.50-1.46(m，6H)
实施例2：6-溴-5-羟基-3-氧代己酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(7b)的制 备
Figure BDA0000116092160000132
除了使用(S)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯(50g)代替(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(50g)以外，以与实施例1中相同的方式进行流程。获得粗标题化合物(290.0g)。将粗化合物的一部分通过硅胶柱(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7(v/v))提纯以获得以下NMR数据。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.20(m，5H)，4.40-4.36(m，1H)，3.69-3.65(m，2H)，3.43(s，2H)，3.02(m，1H)，2.81-2.77(m，2H)，2.00(s，2H)，1.50-1.46(m，6H)
实施例3：(3R，5S)-6-氯-3，5-二羟基-己酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(8a) 的制备
Figure BDA0000116092160000141
将实施例1中制备的粗化合物6-氯-5-羟基-3-氧代己酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(7a，298g)溶解在四氢呋喃(2000ml)与甲醇(1000ml)的混合溶剂中，并且将该溶液冷却至-75℃。在相同的温度下，将甲氧基二乙基硼烷(78.8ml)在20分钟内逐渐地滴加至该溶液中，之后搅拌40分钟。其后，将硼氢化钠(25.0g)分为5份加入，之后搅拌5小时，并且将乙酸(96ml)逐渐滴加至其中。将混合物升温至室温并使其保持在其下。将乙酸乙酯(1800ml)和3％过氧化氢水溶液(1500ml)装入至反应区，之后搅拌30分钟并萃取。将水层用乙酸乙酯(1000ml)反向萃取，并且将有机层合并并用饱和碳酸氢钠水溶液(1500ml)洗涤三次。将残留物在无水硫酸镁上干燥并且之后在减压下浓缩以给出粗标题化合物(13.6g)。将粗化合物的一部分通过硅胶柱(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7(v/v))提纯以获得以下NMR数据。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.18(m，5H)，4.27-4.23(m，1H)，4.17-4.07(m，1H)，3.75(s，1H)，3.63-3.51(m，2H)，3.07(t，2H)，2.45(d，2H)，1.78-1.63(m，2H)，1.50-1.46(m，6H)
实施例4：(3R，5S)-6-溴-3，5-二羟基-己酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(8b) 的制备
Figure BDA0000116092160000151
除了使用实施例2中所制备的粗化合物6-溴-5-羟基-3-氧代己酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(7b，80.0g)代替6-氯-5-羟基-3-氧代己酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(7a，80.0g)以外，以与实施例3中相同的方式进行流程。获得粗标题化合物(12.0g)。将粗化合物的一部分通过硅胶柱(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7(v/v))提纯以获得以下NMR数据。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.18(m，5H)，4.27-4.23(m，1H)，4.17-4.07(m，1H)，3.75(s，1H)，3.63-3.51(m，2H)，3.07(t，2H)，2.45(d，2H)，1.78-1.63(m，2H)，1.50-1.46(m，6H)
实施例5：2-((4R，6S)-6-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基) 乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯的制备
Figure BDA0000116092160000152
将实施例3中所制备的粗化合物(3R，5S)-6-氯-3，5-二羟基-己酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(21.1g)溶解在丙酮中(210ml)，并且将2，2-二甲氧基丙烷(65.6ml)和甲磺酸(0.2ml)滴加至其中，之后在室温下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯(320ml)稀释并相继用饱和碳酸氢钠水溶液(320ml)、饱和氯化钠水溶液(320ml)和纯净水(320ml)洗涤。将所分离的有机层在无水硫酸镁上干燥，并且之后在减压下浓缩以给出粗标题化合物(23.7g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.18(m，5H)，4.30-4.27(m，1H)，4.14-4.10(m，1H)，3.54-3.40(m，2H)，3.15-3.06(m，2H)，2.52-2.34(dd，2H)，1.74-1.50(m，2H)，1.48-1.20(m，12H)
实施例6：2-((4R，6S)-6-(溴甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基) 乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯的制备
Figure BDA0000116092160000161
除了使用实施例4中制备的粗化合物(3R，5S)-6-溴-3，5-二羟基-己酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(21.0g)代替实施例3中制备的粗化合物(3R，5S)-6-氯-3，5-二羟基-己酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(21.1g)以外，以与实施例5中相同的方式进行流程。获得粗标题化合物(22.5g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.20(m，5H)，4.32-4.29(m，1H)，4.17-4.13(m，1H)，3.57-3.44(m，2H)，3.18-3.09(m，2H)，2.53-2.37(dd，2H)，1.74-1.52(m，2H)，1.48-1.22(m，12H)
实施例7：1-苯基-1H-四唑-5-硫醇钠(10a)的制备
Figure BDA0000116092160000162
将1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(30.0g)溶解在甲醇(200ml)中并且在0℃下将甲醇钠(10.0g)加入其中。将反应液在室温下搅拌1小时并浓缩去除溶剂(50ml)，并且将二异丙醚(400ml)加入其中，之后搅拌1小时。将所沉淀的固体过滤并用二异丙醚(400ml)洗涤以给出标题化合物(30.1g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03-7.99(m，2H)，7.49-7.44(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)
实施例8：1-叔丁基四唑-5-硫醇钠(10b)的制备
Figure BDA0000116092160000171
除了使用1-叔丁基-1H-四唑-5-硫醇(15.8g)代替1-苯基-1H-四唑-5-硫醇，以与实施例7中相同的方式进行流程。获得标题化合物(16.1g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42(s，9H)
实施例9：1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-硫醇钠(10c)的制备
Figure BDA0000116092160000172
除了使用1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-硫醇(16.4g)代替1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(30.0g)，以与实施例7中相同的方式进行流程。获得标题化合物(17.4g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69-7.60(m，2H)，7.49-7.44(m，2H)，3.8(s，3H)
实施例10：苯并[d]噻唑-2-硫醇钠(10d)的制备
除了使用苯并[d]噻唑-2-硫醇(16.3g)代替1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(30.0g)，以与实施例7中相同的方式进行流程。获得标题化合物(16.6g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.21(m，1H)，8.11-8.02(m，1H)，7.52-7.44(m，2H)
实施例11：2-((4R，6S)-2，2-二甲基-6-((1-苯基-1H-四唑-5-基硫代)甲 基)-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(11a)的制备
将实施例5中制备的2-((4R，6S)-6-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(30g)溶解在二甲基甲酰胺(150ml)中，并且将实施例7中制备的1-苯基-1H-四唑-5-硫醇钠(33.9g)加入其中。将反应液升温至90℃并且之后搅拌24小时。将反应液冷却至室温，并将二异丙醚(600ml)和纯净水(600ml)加入其中。将有机层分离，用纯净水(600ml)、10％碳酸氢钠水溶液(600ml)、饱和氯化铵水溶液(600ml)和饱和氯化钠水溶液(600ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，并且之后在减压下浓缩以给出标题化合物(40.8g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.52(m，5H)，7.28-7.16(m，5H)，4.26-4.21(m，2H)，3.66-3.59(m，1H)，3.39-3.34(m，1H)，3.10-2.96(dd，2H)，2.47-2.41(m，1H)，2.34-2.28(m，1H)，1.71-1.67(m，1H)，1.46-1.24(m，13H)
实施例12：2-((4R，6S)-6-((1-叔丁基-1H-四唑-5-基硫代)甲基)-2，2-二甲 基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(11b)的制备
Figure BDA0000116092160000191
除了使用在实施例8中制备的1-叔丁基四唑-5-硫醇钠(3.6g)代替1-苯基-1H-四唑-5-硫醇钠，并且使用3.5g的2-((4R，6S)-6-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯代替30g的该化合物以外，以与实施例11中相同的方式进行流程。获得标题化合物(4.6g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.22(m，5H)，4.26-4.21(m，2H)，3.69-3.59(m，1H)，3.32-3.31(m，1H)，3.08-2.95(dd，2H)，2.47-2.41(m，1H)，2.34-2.28(m，1H)，1.71-1.67(m，1H)，1.46-1.24(m，22H)
实施例13：2-((4R，6S)-2，2-二甲基-6-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基硫 代)甲基)-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(11c)的制 备
除了使用3.5g的2-((4R，6S)-6-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯代替30g的该化合物，并且使用实施例9中制备的1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-硫醇钠(3.7g)代替1-苯基-1H-四唑-5-硫醇钠以外，以与实施例11中相同的方式进行流程。获得标题化合物(4.7g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.21(m，9H)，4.32-4.28(m，2H)，3.72(s，3H)，3.62-3.59(m，1H)，3.39-3.32(m，1H)，3.10-2.95(dd，2H)，2.47-2.41(m，1H)，2.34-2.28(m，1H)，1.71-1.67(m，1H)，1.46-1.24(m，13H)
实施例14：2-((4R，6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基)-2，2-二甲基 -1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(11d)的制备
Figure BDA0000116092160000201
除了使用3.5g的2-((4R，6S)-6-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯代替30g的该化合物，并且使用在实施例10中制备的苯并[d]噻唑-2-硫醇钠(3.8g)代替1-苯基-1H-四唑-5-硫醇钠以外，以与实施例11中相同的方式进行流程。获得标题化合物(4.6g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18-8.05(m，1H)，8.05-7.92(m，1H)，7.60-7.21(m，7H)，4.33-4.29(m，2H)，3.61-3.59(m，1H)，3.41-3.38(m，1H)，3.15-2.94(dd，2H)，2.51-2.49(m，1H)，2.31-2.28(m，1H)，1.69-1.65(m，1H)，1.45-1.23(m，13H)
实施例15：2-((4R，6S)-2，2-二甲基-6-((1-苯基-1H-四唑-5-基磺酰基)甲 基)-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(1a)的制备
Figure BDA0000116092160000202
将实施例11中制备的2-((4R，6S)-2，2-二甲基-6-((1-苯基-1H-四唑-5-基硫代)甲基)-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(19.6g)溶解在二异丙基乙醇(200ml)中，并且将30％过氧化氢(44.8ml)与四水合七钼酸铵(4.8g)的混合溶液在0℃下加入其中。将反应液升温至室温并且搅拌30小时。之后，将乙酸乙酯(400ml)和纯净水(400ml)加入反应液，之后分离有机层，并且将10％硫代硫酸钠(200ml)加入至有机层，之后搅拌30分钟。将有机层分离，用饱和氯化钠水溶液(300ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，并且之后在减压下浓缩以给出标题化合物(20.3g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66-7.58(m，5H)，7.30-7.21(m，3H)，7.19-7.14(m，2H)，4.50-4.44(m，1H)，4.22-4.08(m，1H)，3.46-3.32(m，2H)，3.08-2.95(m，2H)，2.43-2.37(m，1H)，2.29-2.23(m，1H)，1.68-1.38(m，8H)，1.30-1.15(m，6H)
实施例16：2-((4R，6S)-6-((1-叔丁基-1H-四唑-5-基磺酰基)甲基)-2，2- 二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(1b)的制备
Figure BDA0000116092160000211
除了使用实施例12中制备的2-((4R，6S)-6-((1-叔丁基-1H-四唑-5-基硫代)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(3.5g)代替2-((4R，6S)-2，2-二甲基-6-((1-苯基-1H-四唑-5-基硫代)甲基)-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(19.6g)以外，以与实施例15中相同的方式进行流程。获得标题化合物(3.6g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.22(m，5H)，4.30-4.25(m，2H)，3.72-3.61(m，1H)，3.42-3.31(m，1H)，3.15-2.98(dd，2H)，2.52-2.45(m，1H)，2.35-2.30(m，1H)，1.69-1.65(m，1H)，1.45-1.21(m，22H)
实施例17：2-((4R，6S)-2，2-二甲基-6-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基磺 酰基)甲基)-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(1c)的 制备
Figure BDA0000116092160000221
除了使用实施例13中制备的2-((4R，6S)-2，2-二甲基-6-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基硫代)甲基)-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(4.8g)代替2-((4R，6S)-2，2-二甲基-6-((1-苯基-1H-四唑-5-基硫代)甲基)-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(19.6g)以外，以与实施例15中相同的方式进行流程。获得标题化合物(5.1g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.19(m，9H)，4.42-4.38(m，2H)，3.72(s，3H)，3.69-3.59(m，1H)，3.42-3.39(m，1H)，3.20-2.98(dd，2H)，2.57-2.51(m，1H)，2.24-2.28(m，1H)，1.73-1.67(m，1H)，1.47-1.21(m，13H)
实施例18：2-((4R，6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2，2-二甲基 -1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(1d)的制备
Figure BDA0000116092160000222
除了使用实施例14中制备的2-((4R，6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(4.8g)代替2-((4R，6S)-2，2-二甲基-6-((1-苯基-1H-四唑-5-基硫代)甲基)-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(19.6g)以外，以与实施例15中相同的方式进行流程。获得标题化合物(5.0g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41-8.31(m，1H)，8.12-8.02(m，1H)，7.60-7.21(m，7H)，4.33-4.29(m，2H)，3.61-3.59(m，1H)，3.41-3.38(m，1H)，3.14-2.96(dd，2H)，2.55-2.51(m，1H)，2.31-2.28(m，1H)，1.71-166(m，1H)，148-1.21(m，13H)
实施例19：2-((4R，6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲 磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2- 甲基-1-苯基丙-2-基)酯(3)的制备
Figure BDA0000116092160000231
将实施例15中制备的2-((4R，6S)-2，2-二甲基-6-((1-苯基-1H-四唑-5-基磺酰基)甲基)-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(25.75g)和N-(4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(15.55g)溶解在四氢呋喃(60ml)中，之后在氮气气氛下冷却至-78℃，并且在10分钟内将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(四氢呋喃中的0.5M溶液120)加入其中，之后在相同的温度下搅拌2小时。之后，将混合物搅拌4小时同时升温至0℃。将饱和氯化铵水溶液(250ml)加入至反应液，之后搅拌10分钟，并且将乙酸乙酯(500ml)加入其中。将有机层分离并且相继用纯净水(250ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)和饱和氯化钠水溶液(250ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，并且之后在减压下浓缩。将所得到的固体与异丙醚一起搅拌，过滤并收集。将该固体在真空烘箱中干燥过夜(50℃，200毫巴)以给出标题化合物(26.06g，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66-7.63(m，2H)，7.29-7.05(m，7H)，6.52-6.48(dd，1H)，5.48-5.43(dd，1H)，4.43-4.37(m，1H)，4.32-4.21(m，1H)，3.60(s，3H)，3.53(s，3H)，3.39-3.36(m，1H)，3.12-2.99(dd，2H)，2.50-2.27(m，2H)，1.51-1.37(m，14H)，1.28-1.10(m，7H)
实施例20：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧 啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸半钙盐(罗苏伐他汀半钙盐)的制备
Figure BDA0000116092160000241
将实施例19中制备的2-((4R，6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯(15.38g)溶解在四氢呋喃(80ml)中，并将0.1M盐酸水溶液(19.21ml)加入其中，之后搅拌24小时同时加热至40℃。将反应液冷却至室温并且将0.5M氢氧化钠水溶液(81ml)在5分钟之内加入其中，之后搅拌4小时。将乙酸乙酯(250ml)与纯净水(250ml)加入至反应液，并且将有机层分离，用饱和氯化钠(150ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且之后在减压下浓缩以给出(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钠盐。
将所获得的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钠盐溶解在乙腈(100ml)中，并且将纯净水(190ml)和1.0M盐酸水溶液(81ml)在0℃下加入其中，之后搅拌1小时。将二异丙醚(250ml)加入至反应液，之后分离有机层，并且将乙腈(81ml)和40％甲胺水溶液(7.3ml)在0℃下加入其中，之后在室温下搅拌3小时。将反应液在0℃下搅拌1小时，并且将所沉淀的固体过滤，用乙腈(100ml)洗涤并且之后在减压下在50℃下干燥4小时以给出(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸甲胺盐(10.25g)。将纯净水(60ml)加入固体，之后将2M氢氧化钠水溶液(10ml)加入其中，之后搅拌1小时，并在减压下将反应溶剂蒸出。将纯净水(100ml)另外加入其中，之后是另一次在减压下的蒸馏。向所得到的油中加入纯净水(60ml)，并将溶解在纯净水(10ml)中的无水氯化钙(3.0g)加入其中，之后搅拌1小时。将所沉淀的固体过滤并用纯净水(100ml)冲洗以给出标题化合物(8.5g，77％)。在1％甲醇中[α]D 20为+7.2，并且如通过使用以下手性柱的HPLC方法所证实的，手性纯度为99.9％ee。
手性HPLC法
柱：Chiracel OJ-R[三(4-甲基苯甲酸)纤维素酯](4.6mmx50mm，5μm)
流动相：乙腈与0.1％三氟乙酸的混合物(250∶750)
检测器：UV分光光度计(测量波长：242nm)
流速：0.5mL/分钟
柱温：35℃
注射体积：10μl
分析时间：75分钟
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72-7.68(m，2H)，7.27(t，2H)，6.49(d，1H)，5.52(dd，1H)，4.20-4.18(m，1H)，3.74(m，1H)，3.53(s，3H)，3.43-3.41(m，4H)，2.14-2.09(m，1H)，2.00-1.96(m，1H)，1.51-1.48(m，1H)，1.32-1.28(m，1H)，1.21-1.17(m，6H)。
比较例1：WO 00/49014中所述的由N-(5-((二苯基磷酰基)甲基)-4-(4- 氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(DPPO)制备罗苏伐他汀半 钙盐
将N-(5-((二苯基磷酰基)甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(20g)在40℃下溶解在四氢呋喃(240ml)中，并且之后通过反复施加真空和氩气五次去活。在氩气气氛下将该溶液冷却至-78℃，并且将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(四氢呋喃中1.0M溶液39ml)在10分钟内加入其中。将滴液漏斗用四氢呋喃(10ml)洗涤，之后搅拌1小时，并且将2-((4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸叔丁酯(84.5ml的约13.5％w/w甲苯溶液)在20分钟内分为几部分加入其中。将滴液漏斗用甲苯(20ml)洗涤，并将混合物在-78℃下搅拌另外15分钟，并且之后搅拌同时在约1.5小时内升温至10℃。向反应液加入20％乙酸水溶液(15ml)，之后搅拌10分钟。
通过在大气压下在93℃下蒸馏(夹套110℃)将混合物浓缩从而收集全部馏出物(270ml)。将浓缩混合物冷却至40℃，并将水(40ml)加入其中。之后，将混合物进一步搅拌5分钟并使其沉淀15分钟。将较低的水相丢弃，加入7％(w/w)碳酸氢钠水溶液(40ml)，并且将混合物搅拌5分钟，之后沉淀15分钟。将较低的水相丢弃，加入水(30ml)，并且将混合物进一步搅拌5分钟，并且使其沉淀15分钟。将水相丢弃。
将有机相装入含有甲苯(20ml)的蒸馏设备中，并且在大气压下在116℃下蒸馏(夹套125至130℃)以收集86ml的馏出物。在真空处理之后，另外在111℃的温度下收集17ml的馏出物。释放真空，并且将浓缩混合物冷却至80℃。将温MeOH(140ml，50℃)在高速搅拌下加入其中，之后冷却至20℃，历时30分钟。将所得到的悬浮液进一步冷却至2℃历时30分钟，并且通过过滤收集固体，用冷MeOH(60ml，2℃)洗涤，以干燥的状态收集，并且在真空烘箱中干燥过夜(50℃，200毫巴)以获得BEM(14.61g)作为所需的化合物。将BEM(5.0g)与乙腈(35ml)的混合物在40℃下在惰性气氛下搅拌。在30分钟内向所得到的溶液加入0.02M盐酸(9.5ml)，并且将温度保持在35至42℃。将混合物在40℃下搅拌3小时并且之后冷却至25℃。在搅拌下在25℃下将1.0M氢氧化钠溶液(9.5ml)加入其中并且将混合物在25℃下搅拌另外1小时。加入氯化钠(4.7g)并且将混合物在1小时内冷却至-5℃。将1M盐酸溶液(9.5ml)和氯化钠(2.4g)在-5℃下加入其中以获得3.4至4.0的pH，并且在相同温度下将混合物搅拌5分钟。使混合物在-5℃下沉淀10分钟以获得两层。将较低的层分离并丢弃。将-5℃下的乙腈(65ml)加入至余下的溶液，并且通过过滤器将混合物过滤。将水中的40％甲胺溶液(1.1ml)在-5℃加入，并且将混合物在40分钟内升温至30℃。将该温度保持90分钟。其后，将混合物冷却至0℃历时40分钟，并且将该温度保持90分钟。通过过滤收集所得到的固体，并且用乙腈(2x12ml)洗涤。将该固体在35℃下在真空下干燥(3.5g)。在20℃下将2M氢氧化钠水溶液(5.44ml)加入至搅拌下的甲胺盐(6.0g)在除气的水(30ml)中的混合物，并且将混合物搅拌1小时。将混合物过滤，并且在减压下在40℃下浓缩直至收集了24ml的馏出物。将水(24ml)加入至其中，并且再次将混合物在减压下在40℃下浓缩直至收集了24ml的馏出物。将水(30ml)加入其中，并且在20℃下滴加二水合氯化钙(1.03g)在水中的溶液(6ml)。将混合物搅拌45分钟，并且将所得到的固体过滤。用水(36ml)洗涤该固体并且在真空下在40℃下干燥以给出(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸半钙盐(5.27g，48％)。
实验例：罗苏伐他汀半钙盐的产率
在如在本发明的详细描述中所述的，表示根据本发明用于制备罗苏伐他汀半钙盐的方法的反应方案3的方法，与表示用于制备罗苏伐他汀半钙盐的已知方法的反应方案1(WO 00/49014，参见比较例1)和反应方案2(WO 07/125547)的方法之间，比较罗苏伐他汀半钙盐的总产率。结果在下面的表1中给出。
[表1]
  实施例   比较例1(WO 00/49014)   WO 07/125547
  收率   69％   48％   41％
即，根据本发明的罗苏伐他汀半钙盐的新中间体化合物和使用所述新中间体化合物的制备方法，与作为对应的已知制备方法的WO00/49014(在本说明书中通过反应方案1表示的部分)和WO 07/125547(在本说明书中通过反应方案2表示的部分)比较，展现出在罗苏伐他汀半钙盐的收率上的21％和28％的增加。

Claims (17)

1.一种用于制备式3的化合物的方法，所述方法包括使式1的化合物与式2的化合物在碱的存在下反应以制备式3的化合物，
[式1]
Figure FDA0000116092150000011
其中R1表示
Figure FDA0000116092150000012
或
Figure FDA0000116092150000013
其中Y表示氮或硫原子并且R1a表示氢、C1-C4烷基或苯基，
[式2]
Figure FDA0000116092150000014
[式3]
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应在-90至0℃的温度进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述碱选自(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或(三甲基甲硅烷基)氨基钾。
4.式1的化合物：
[式1]
Figure FDA0000116092150000021
其中R1表示
Figure FDA0000116092150000022
其中Y表示氮或硫原子并且R1a表示氢、C1-C4烷基或苯基。
5.式3的2-((4R，6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯，
[式3]
6.一种用于制备式4的化合物的方法，所述方法包括：
(1)在酸的存在下移除2-((4R，6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯的二羟基保护基；
(2)在碱的存在下降解步骤(1)的产物的α，α-二甲基苯基乙酯基，之后在酸的存在下中和以制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸；和
(3)通过相继与烷基胺和提供药用盐的反应物反应而将步骤(2)的产物转化为式4的化合物，
[式4]
其中R2表示药用阳离子。
7.根据权利要求6所述的方法，其中通过权利要求1或2所述的方法制备2-((4R，6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述药用盐是钙盐。
9.一种用于制备式1的化合物的方法，所述方法包括：
(1)使式5的化合物与乙酸(2-甲基-1-苯基丙-2-基)酯在强碱的存在下反应以制备式7的化合物；
(2)将在步骤(1)中制备的式7的化合物用还原剂处理，所述还原剂通过与式7的化合物的羟基顺式加成而进行立体选择性还原，从而制备式8的化合物；
(3)使式8的化合物与2，2-二甲氧基丙烷在酸催化剂的存在下反应以制备式9的化合物；
(4)使式9的化合物与式10的化合物反应以制备式11的化合物；和
(5)将式11的化合物用氧化剂处理以制备式1的化合物，
[式5]
Figure FDA0000116092150000032
[式7]
[式8]
Figure FDA0000116092150000041
[式9]
Figure FDA0000116092150000042
[式10]
R1-S-M
[式11]
[式1]
Figure FDA0000116092150000044
其中X表示卤素；R3表示C1-C4烷基；M表示选自碱金属或碱土金属的金属；并且R1表示
Figure FDA0000116092150000045
其中Y选自氮原子或硫原子，并且R1a表示氢、(C1-C4)烷基或苯基。
10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(1)的所述强碱选自双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或(三甲基甲硅烷基)氨基钾。
11.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(2)的所述还原剂是甲氧基乙基硼烷与硼氢化钠的混合物。
12.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(3)的所述酸催化剂选自甲磺酸和对甲苯磺酸。
13.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(5)的所述氧化剂为30％过氧化氢和四水合七钼酸铵。
14.式7的化合物：
[式7]
其中X表示卤素。
15.式8的化合物：
[式8]
Figure FDA0000116092150000052
其中X表示卤素。
16.式9的化合物：
[式9]
Figure FDA0000116092150000053
其中X表示卤素。
17.式11的化合物：
[式11]
Figure FDA0000116092150000054
其中R1表示
Figure FDA0000116092150000055
其中Y表示氮或硫原子，并且R1a表示氢、(C1-C4)烷基或苯基。
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