CN103974946A - 制备他汀前体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备己酸衍生他汀的合成前体的方法以及所述前体在医药制造中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及制备己酸衍生他汀的合成前体的方法以及所述前体在医药制造中的用途。
发明背景
通式为(1)的己酸衍生他汀或其盐能够抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)，因此被用作降血脂和降胆固醇药剂。
这些他汀类的例子有阿托伐他汀，其R1是结构式为(A)的原子团；西立伐他汀，其R1是结构式为(C)的原子团；氟伐他汀，其R1是结构式为(F)的原子团；匹伐他汀，其R1是结构式为(P)的原子团；罗素伐他汀，其R1是结构式为(R)的原子团。
为了引进上述分子的手性部分，通式为(2)的中间体起着关键的作用。
在通式为(2)的化合物中，X代表卤素，R2和R3各自分别独立代表含有例如1-12个碳原子的烷基，R2和R3可以与它们结合的碳原子共同形成一个环。基团R4是羧酸保护基团。为了制备的目的，R4必须是一个在形成他汀类结构后易于被移除的基团。在这方面已经被证明是合适的基团有仲丁基、叔丁基、异丙基及其类似物。在WO 02/06266中公开了制备结构式为(2)的化合物(其中R4是甲基)的过程，从通式为(3)的化合物(X如上文所述)开始，通过与市售的二甲氧基丙烷反应(制备)。
遗憾的是，在随后旨在获取他汀类的化学反应中，对甲基的保护并不恰当。鉴于此，并考虑到制备优选的更容易去除杂质的可供替代的酯，WO 02/06266中公开了降低副反应和/或稳定性的方法。然而，这种方法需要3个额外的反应步骤，即甲酯的水解，产生的酸的活化和转变为酯。因此，需要一个改良的方法来合成通式为(2)、且其R4不是甲基的化合物。
发明详述
在本发明的第一方面，提供了制备通式为(2)的化合物
的方法，所述方法包括将通式为(3)的化合物
与通式为R4-OH的醇和缩醛剂接触。
在本发明的语境中，X指的是卤素原子，如溴、氯、氟或碘，优选的是溴或氯。R2和R3各自分别独立地代表含有例如1-12个碳原子的烷基(优选的是1-6个碳原子)、含有例如1-12个碳原子的烯基(优选的是1-6个碳原子)、含有例如3-7个碳原子的环烷基、含有例如3-7个碳原子的环烯基、含有例如6-10个碳原子的芳基或含有例如7-12个碳原子的芳烷基，每个R2和R3都可以被取代并且R2和R3可以与它们结合的碳原子共同形成一个环。R2基团和R3基团例如是卤素或含有例如1-10个碳原子的烃基，任选地包括一个或多个杂原子，如Si、N、P、O、S、F、Cl、Br或I。在实践中，R2和R3都是甲基是最优选的。在通式为(2)的化合物中，R4是含有2-6个碳原子的烷基或烯基。这些相对较小的取代基是有利的，因为它们具有高的所谓的“碳经济”，比如与采用更复杂的保护基团相比它们使用的有机材料更少。适合的例子有烯丙基、异-丁烯基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、乙基、2-甲基-3-戊基、4-甲基-1-戊基、4-甲基-2-戊基、正-丙基、异-丙基或乙烯基。醇R4-OH可以按化学计量量添加，但也可以更大量使用，甚至醇R4-OH也可以作为溶剂出现。
在一个实施方式中，该方法在酸(如无机酸或有机酸)存在时被实施。适合的酸有乙酸、甲酸、氢溴酸、盐酸、甲基磺酸、硫酸、对-甲苯磺酸和其类似物。
在另一个实施方式中，上述的缩醛剂是乙缩醛、烷氧基-烯烃或酮。适合的缩醛剂的例子有丙酮、环己酮、环戊酮、二甲氧基丙烷、2-乙氧基丙烯、2-甲氧基丙烯和3-戊酮。
本发明的第一方面的方法可以在温度为-20℃到150℃的范围实施，优选地在0℃到100℃的范围，更优选地在10℃到70℃的范围。适合的反应时间是从10min到48h，优选地是从30min到24h，更优选地是从1h到18h。
在另一个实施方式中，通式为(2)的化合物被分离。这可以通过加入水或者水溶液和任选的中和步骤(通过加入碱，如碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物及其类似物)来实现。由此得到的混合物的有机相可以和水相分离，任选地，能够通过用水或水溶性洗涤来进一步纯化有机相。通式为(2)的化合物从有机相中的最终分离是通过结晶、沉淀、蒸发有机相或其组合来实现的。由此产生的通式为(2)的化合物可以任选地重结晶或者通过蒸馏纯化。
通式为(3)的原始材料可以根据技术人员已知的步骤进行制备，如在EP1404844中所描述的。本发明的第一方面的方法的优势在于:不同种类的R4基团能够在单一的步骤中引入，而不需要执行多个步骤，比如首先制备甲酯，水解上述甲酯和引入一个可替代的酯基。这些额外的步骤具有以下缺点:降低了总产量、引入了不需要的杂质和/或通过外消旋作用降低了光学纯度。因此通过本发明的方法获得的通式为(2)的产物以前所未有的高产量和高纯度被分离。例如，由于本发明的方法，在最终产物中没有或者几乎没有发现甲醇(一种已知其在药物制备中的有害作用的杂质)。因此，根据本发明的方法在制备通式为(2)或由(2)衍生而来的他汀类(如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀或罗素伐他汀)产物时，甲醇的典型含量是10ppm到500ppm，优选地是5ppm到200ppm，更优选地是1ppm到50ppm，最优选地是10ppb到500ppb。
在本发明的第二个方面，公开了根据本发明的第一个方面获得的通式为(2)的化合物在制造抗血脂药物方面的用途。适当地，通式为(2)的化合物被转变为结构式为(1)的他汀，其R1是如上所述的原子团(A)、(C)、(F)、(P)或(R)。
在本发明的第二个方面的第一个实施方式中，通式为(2)的化合物与通式为R5-S-Y的硫醇化合物反应以产生通式(2)的X是-SR5并且R2、R3和R4是如上所述基团的化合物。在通式为R5-S-Y的化合物中，Y代表氢离子(质子)或者另外的阳离子类似物，例如，碱金属离子(如钠离子、钾离子或锂离子)或铵离子(如季铵阳离子)或鏻离子(如季鏻阳离子)。R5是适用于比如一锅法或者改良的Julia-Kocienski烯化反应的芳基。合适的芳基，例如在P.R.Blakemore,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,2002,2563中有描述。优选的芳基包括四唑、被取代的苯基和苯并咪唑类型的化合物。优选的芳基的详细例子包括吡啶-2-基、嘧啶-2-基、苯并噻唑-2-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-苯基-1H-四唑-5-基、1-叔丁基-1-H-四唑-5-基、3,5-双(三氟甲基)苯基-1-基、1-甲基咪唑-2-基、苯并咪唑-2-基、4-甲基-1,2,4-三唑-3-基和异-喹啉-1-基。最优选的芳基是1-甲基-1H-四唑-5-基、1-苯基-1H-四唑-5-基、1-叔丁基-1H-四唑-5-基、苯并咪唑-2-基和3,5-双(三氟甲基)苯基-1-基。在溶剂存在或者不存在的条件下，都能进行获得通式(2)的X是-SR5的化合物的反应。合适的溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMP)、环丁砜、乙腈、聚乙烯醚类(烷基封端或未封端的不同链长的单、寡或聚乙二醇醚)或其它极性非质子溶剂或醇类(如甲醇、乙醇、2-异丙醇)或卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷)，任选地与非极性溶剂(如甲苯或甲基-叔丁基-醚(MTBD))联合使用。在相转移催化剂存在时，还可以使用由水相和有机相组成的双相溶剂体系，所述相转移催化剂如季铵盐或季鏻盐(如卤化四烷基铵，例如四丁基溴化铵)或冠醚(如18-冠醚-6)。试剂的量可以从大范围选择。优选地使用提高速率的过量硫醇化合物，因为在和卤甲基的衍生物反应结束后剩余的过量硫醇能够通过用高pH的水洗涤而很容易去除。硫醇与卤素化合物的摩尔量之比通常是约0.5:1或者更高，优选地是1:1或者更高，更优选地是1.1:1或者更高。通常，硫醇与卤素化合物的量之比通常是约3:1或者更低，优选地是2:1或者更低，最优选地是1.5:1或者更低。优选地，回收过量的硫醇进行再利用，这对于本发明的硫醇而言是很容易实现的。能够用这种方法制备通式(2)的X是-SR5的硫醚化合物是出人意料的，因为在卤素的β-位的烷氧基取代基存在的条件下，对卤甲基(特别是氯甲基)的亲核攻击已知是极其困难的[参见a)Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl),vol.V/4,1960,p.700；b)M.E.Jung et al,J.Org.Chem.1998,63,347-355和其引用的ref.17；c)D.G.Bourke et al.,Aust.J.Chem.1996,49,425-434]。在所述的烷氧基取代基是环醚片段(如1,3-二氧六环片段)的一部分时更是如此，如在结构式为(2)的化合物的举例中所述。
在第二个实施方式中，用本领域已知的方式氧化在第一个实施例中得到的通式(2)的X是-SR5的硫醚化合物，如用过氧化氢或其它的氧化剂如过酸(例如3-氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、单过氧邻苯二甲酸)、漂白剂、t-BuOCl、过硼酸盐、N-氧化物、高锰酸盐、铬酸盐、氯酸盐、溴酸盐、高氯酸盐、高碘酸盐、叔丁基过氧化氢、硫酸氢钾(oxone)、过氧化硫酸氢盐和空气/氧气。如果需要，氧化可以在适当的催化剂存在下进行，例如金属钒、铈、锰、镍、铁、铜、锇、钼、钨、铼或钌的盐或氧化物，或在空气/氧气的情况下的有机催化剂如异-丁醛，或在漂白剂的情况下的四甲基哌啶N-氧化物(TEMPO)。由此分别产生的是通式(2)的X为-S(O)2R5的砜，其中R2、R3、R4和R5正如上文所述。氧化通常在溶剂中进行，例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈、乙酸、甲苯、水、NMP、DMSO、DMF、四氢呋喃(THF)或MTBE。在相转移催化剂(例如季铵盐或季鏻盐(如卤化四烷基铵，例如溴化四丁基铵)或冠醚(如18-冠醚-6))存在下，也可以使用由水相和有机相组成的双相溶剂体系。其他类型合适的溶剂包括离子液体，例如酸(例如六氟磷酸或四氟硼酸或三氟甲磺酸)的1,3-二烷基咪唑盐或N-烷基吡啶盐或具有(CF3SO2)2N—作为对应阴离子的离子液体。通常，约-20℃或更高的反应温度是有效的。优选地，应用约0℃或更高的反应温度，更优选地应用接近室温(18-25℃，如约20℃)的温度。约150℃或者更低的温度对于引入氧化通常是有效的。通常，反应温度是约100℃或者更低，更优选地是约60℃或者更低，最优选地是约40℃或者更低。氧化剂与硫醚的摩尔量之比通常是约1:1或者更高，优选地是2:1或者更高，更优选地是3:1或者更高。通常，最终的氧化剂与硫醚的量之比通常是约20:1或者更低，优选地是10:1或者更低，最优选地是5:1或者更低。通式(2)的X是-S(O)2R5的砜能够通过如下方法来分离：用水来萃取过量氧化剂/催化剂，随后通过蒸发去除溶剂。如果使用能与水混溶的溶剂(如乙醇或非质子极性溶剂)作为反应介质，在上述操作之前，将反应混合物在水相和有机相之间分配，从而将溶剂萃取到水相。如果使用离子液体作为反应介质，则可以通过用与离子液体不混溶的有机溶剂萃取，然后蒸发溶剂来分离砜。或者可以通过沉淀或结晶，例如通过加入(或将溶剂改变为)反溶剂(如己烷、庚烷、异辛烷或水)来从反应混合物中分离砜。如果需要的话，可以通过色谱法或者重结晶实现进一步纯化。
在第三个实施方式中，用醛R6-CH＝O处理通式(2)的X是-S(O)2R5的砜，其中选择R6是为了获得有用的他汀类化合物(包括匹伐他汀、罗素伐他汀、氟伐他汀和西立伐他汀)的合适前体，或者R6是这些片段的合适前体(参见WO2002/098854和WO2001/096311)。醛R6-CH＝O的优选的例子为4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-(甲氧基甲基)烟碱醛、3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲醛、2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛和N-(4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺，因为这些醛分别是西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和罗素伐他汀的前体。该反应优选地在碱存在下进行，其中碱的优选的例子是氢化锂、氢化钾、氢化钠、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠、六甲基二硅胺基钾、固体氢氧化钾、固体氢氧化钠、金属醇盐(如甲醇钠、甲醇锂和甲醇钾)、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、双-三甲基硅烷基胺基锂、双-三甲基硅烷基胺基钠、双-三甲基硅烷基胺基钾、氨基钠、P4-tBu和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)及其类似物。
将根据Julia-Kocienski olefination烯化反应得到的产物(4)分离和纯化，然后进行去保护以产生通式(1)的己酸衍生的伐他汀类或其盐，其中R1基团是结构式(C)、(F)、(P)或(R)。或者可以在不经过中间产物(4)的分离和/或纯化的情况下进行去保护。根据技术人员已知的步骤，例如通过使用酸，如在US6,844,437或WO 2007/000121中描述的盐酸，来进行去保护。
实施例
实施例1
(4R,6S)-6-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁酯
(式2；X＝Cl,R2＝R3＝-CH3,R4＝-CH(CH3)CH2CH3)
将(4R,6S)-6-(氯甲基)-4-羟基四氢吡喃-2-酮(EP1404844，200g，1.22mol)溶解到1.9L仲丁醇中。向上述混合物中加入5.6mL醋酸。将反应混合物在60℃下搅拌24h，然后冷却至20-25℃。然后，在0.5h内加入240mL二甲氧基丙烷(1.6当量，1.96mol)。搅拌3.5h后，加入500mL10m/m％的NaHCO3水溶液(加入后pH约为8)、800mL水和800mL乙酸乙酯。搅拌上述混合物15min，然后将各相分离。用500mL水再次洗涤有机相。蒸发有机相，将其重新溶解在500mL乙酸乙酯中并用500mL水洗涤。分离有机相并用Na2SO4干燥。蒸发后，得到297.5g褐色液体状的标题中的产物(基于(4R,6S)-6-(氯甲基)-4-羟基四氢吡喃-2-酮的产率为87％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.88(d,1H),4.40-4.25(m,1H),4.16-3.99(m,1H),3.46(ddd,2H),2.55-2.30(m,2H),1.78(dt,1H),1.67-1.50(m,2H),1.47(s,3H),1.39(s,3H),1.34-1.16(m,4H),0.90(t,3H)。
实施例2
(4R,6S)-6-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸1,3-二甲基丁基酯
(式2；X＝Cl,R2＝R3＝-CH3,R4＝-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)
将4.8g甲基磺酸加入到500mL4-甲基-2-戊醇中。然后在20-25℃条件下，将(4R,6S)-6-(氯甲基)-4-羟基四氢吡喃-2-酮(EP1404844，164.7g，1.22mol)在约1h时间内分次加入，在这个过程中起始材料被溶解。将反应混合物在20-25℃下搅拌18h，然后在0.5h内加入2,2-二甲氧基丙烷(156.2g，1.5mol)。搅拌反应混合物0.5h。然后加入250mL饱和的NaHCO3水溶液并分离各相。用250mL饱和的NaHCO3水溶液洗涤有机相。蒸发有机相得到307.0g棕色油状的标题中的化合物(基于(4R,6S)-6-(氯甲基)-4-羟基四氢吡喃-2-酮的实验，未被修正的产率约为100％)。所述油状物未经进一步纯化被用于接下来的反应中。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.10-4.90(m,1H),4.40-4.28(m,1H),4.16-3.99(m,1H),3.52(dd,1H),2.412.51(m,2H),1.78(dt,1H),1.62-1.57(m,2H),1.47(s,3H),1.41(s,3H),1.34-1.16(m,6H),0.85-1.00(m,6H)。
实施例3
2-(4R,6S)-6-((苯并噻唑-2-基硫)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁基酯
向反应器中加入(4R,6S)-6-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁酯(式2；X＝Cl,R2＝R3＝-CH3,R4＝-CH(CH3)CH2CH3；297.5g；1.07mol)和1160mL N-甲基吡咯烷酮。向该溶液中加入2-巯基-1H-苯并噻唑(214g；1.2当量，1.28mol)，NaHCO3(117g；1.3当量，1.39mol)和0.69g四正丁基溴化铵。在90℃条件下搅拌反应混合物23h。然后冷却反应混合物至室温，用1.5L甲基-叔丁基-醚稀释上述混合物，然后用1L饱和的NaHCO3水溶液洗涤。用2×700mL饱和的NaHCO3水溶液和2×700mL水再次洗涤有机相。用20g活性炭处理产生的棕色有机层。过滤去除碳后，浓缩有机相，产生了黄色油状的标题中的产物。产量为301.8g(69％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(d,1H),7.76(d,1H),7.49-7.39(m,1H),7.36-7.28(m,1H),4.96-4.77(m,1H),4.40-4.21(m,2H),3.53(add,2H),2.46(ddd,2H),1.84(dt,1H),1.65-1.49(m,2H),1.46(s,3H),1.39(s,3H),1.36-1.22(m,1H),1.20(dd,3H),0.89(m,3H)。
实施例4
2-(4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸1,3-二甲基丁基酯
向反应器中加入(4R,6S)-6-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸1,3-二甲基丁基酯(61.2g；0.20mol)和60mL N-甲基吡咯烷酮。向该溶液中加入2-巯基-1H-苯并噻唑(36.7g；1.1当量，0.22mol)，NaHCO3(21.0g；1.25当量，0.25mol)和0.2g四正丁基溴化铵。在110-115℃条件下搅拌反应混合物28h。冷却反应混合物至20-25℃，然后加入300mL甲基-叔丁基-醚。过滤沉淀的盐并用100mL甲基-叔丁基-醚洗涤该盐。用200mL饱和的NaHCO3水溶液洗涤合并的滤液。产生的棕色有机相用2g活性炭处理并用Na2SO4干燥。过滤去除碳和Na2SO4后，浓缩有机相，产生了黄色油状的标题中的产物。产量为80.0g(91％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,1H),7.60(d,1H),7.50-7.38(m,1H),7.33-7.25(m,1H),5.09-4.95(m,1H),4.40-4.20(m,2H),3.51(ddd,2H),2.46(ddd,2H),1.84(dt,1H),1.68-1.49(m,2H),1.46(s,3H),1.40(s,3H),1.36-1.22(m,1H),1.23-1.18(m,4H),0.90-0.87(m,6H)。
实施例5
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁基酯
A)使用m-CPBA的过程
在0℃下，将2-(4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁基酯(2.48g；6.0mmol)和1.9g NaHCO3(22.8mmol；3.8当量)加入到50mL二氯甲烷中。然后缓慢加入4.1g m-CPBA(16.8mmol；2.8当量)，保持温度始终低于5℃(轻微放热)。加入完成后，允许温度上升至20-25℃并继续搅拌18h。用50mL二氯甲烷稀释混合物，过滤除去沉淀的盐。用2×100mL10w/w％的NaHSO3水溶液和4×100mL5w/w％的Na2CO3水溶液洗涤有机相。用Na2SO4干燥后，二氯甲烷被蒸发。在异丙醇中搅拌产生的粘稠油状物即可得到白色固体状的标题中的化合物(0.54g，产率20％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(d,1H),8.01(d,1H),7.70-7.51(m,2H),4.85(m,1H),4.59(ddt,1H),4.40-4.24(m,1H),3.87(dd,1H),3.42(dd,1H),2.45-2.35(m,2H),1.71(d,1H),1.43(d,2H),1.36-1.33(m,4H),1.18(dd,3H),0.87(dt,3H),0.78(s,3H)。
B)使用Na
2
WO
4
·2H
2
O和30％H
2
O
2
的过程
将2-(4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁基酯(4g；9.8mmol)溶解到20mL甲醇中，加入Na2WO4·2H2O(0.3g，10mol％)。然后，在1h内加入3mL30％H2O2溶液，保持温度始终低于25℃，并用4M NaOH使pH保持在约8.5。加入完成后，搅拌混合物18h。过滤分离沉淀出的固体。将所述固体溶解在乙酸乙酯中，并用10w/w％的Na2SO3水溶液洗涤2次。蒸发有机相，将产生的固体从异丙醇中重结晶即可得到白色固体状的标题中的化合物(2.46g，产率57％)。NMR与使用m-CPBA的过程A给出的相同。
C)使用Na
2
WO
4
·2H
2
O和30％H
2
O
2
的过程(270g规模)
向反应器中加入2-(4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁基酯(270g；0.66mol)，Na2WO4·2H2O(21.7g，10mol％)和1940mL甲醇。在2h内向该混合物中加入222mL30％H2O2溶液(3.3当量)，保持温度始终在20℃，并用4M NaOH使pH保持在8。加入完成后，搅拌混合物23h。过滤沉淀的产物并用100mL甲醇洗涤。向沉淀物中加入500mL水以沉淀更多的固体并过滤产物。对合并的固体进行干燥得到164g粗产物。将粗产物从异丙醇中重结晶即可得到125g标题中的化合物。将滤液浓缩至约150mL可得到另外19g标题中的化合物。共计得到144g标题中的化合物(产率为41％)。
实施例6
2-(4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸1,3-二甲基丁基酯
在0℃下，将2-(4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸1,3-二甲基丁基酯(32.8g；75mmol)和NaHCO3(23.9g；285mmol；3.8当量)加入到300mL二氯甲烷中。然后缓慢加入m-CPBA(51.8g；210mmol；2.8当量)，保持温度始终低于5℃(轻微放热)。加入完成后，允许温度上升至20-25℃并继续搅拌18h。3h后，加入100mL二氯甲烷。18h后，再次加入100mL二氯甲烷，过滤除去沉淀的盐并用100mL二氯甲烷洗涤。用2×250mL10w/w％的NaHSO3水溶液和4×250mL5w/w％的Na2CO3水溶液洗涤有机相。用Na2SO4干燥后，蒸发二氯甲烷得到缓慢凝固的油状的标题中的化合物(35.1g，产率98％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(d,1H),7.95(d,1H),7.58-7.40(m,2H),5.07-4.98(m,1H),4.60-4.42(m,1H),4.30-4.18(m,1H),3.90(ddd,1H),3.50-3.40(dt,1h),2.42(ddd,2H),1.76(dt,1H),1.68-1.54(m,2H),1.37(s,3H),1.27(s,3H),1.30-1.21(m,1H),1.19-1.15(m,4H),0.89-0.86(m,6H)。
实施例7
2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁基酯
将N-(4-(4-氟苯基)-5-甲酰-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲烷磺胺(5.7g；16.3mmol)和2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁基酯(8.0g；18.1mmol)加入到104mL四氢呋喃中。加热反应混合物直至所有组分都溶解，然后冷却至-70℃。在此温度(-70℃)下，在1h内加入27.2mL NaHMDS溶液(20％在四氢呋喃中，共27.2mmol，1.5当量)。当配料完全加入后，在-70℃条件下搅拌反应混合物1h。HPLC分析显示形成了68％的产物。用100mL10w/w％NH4Cl水溶液终止反应，分离水相并用100mL10w/w％NH4Cl水溶液洗涤有机相2次。然后，用pH为12的水(用1M的NaOH水溶液)洗涤有机相3次。蒸发有机相，从异丙醇中重结晶残余物得到固体状的标题中的化合物酯。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(dd,2H),7.01(t,2H),6.45(dd,1H),5.40(dd,1H),4.81(m,1H),4.44-4.18(m,2H),3.54-3.47(m,3H),3.47-3.38(m,3H),3.35-3.25(m,1H),2.37(ddd,2H),1.59-1.43(m,4H),1.41(s,3H),1.33(s,3H),1.20,(dd,6H),1.14(d,3H),0.83(t,3H)。
实施例8
罗素伐他汀-钙
将2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁基酯(2.0g；3.46mmol)加入到40mL甲醇中。加热混合物到35℃直至完全溶解。冷却溶液至20℃，在2h内加入9mL0.2N HCl。搅拌混合物18h，然后在15min内加入1N NaOH直至pH为12。搅拌1h后，加入0.2g硅藻土并过滤混合物。浓缩溶液至约15g，加入10mL水，再次浓缩混合物至15g。然后再加入10mL水。在1h内，向所得到的透明溶液中分次加入7mL4.5w/w％的Ca(OAc)2·H2O(1.2当量)水溶液。加入后立即产生白色沉淀物。1h后过滤沉淀并干燥，得到1.34g(2.68mmol)浅黄色固体状的罗素伐他汀的钙盐(产率77％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.72(dd,2H),7.29(t,2H),6.51(d,1H),5.54(dd,1H),4.21(dd,1H),3.80-3.61(m,1H),3.55(s,3H),3.51-3.41(m,4H),2.09(dd,1H),1.92(dd,1H),1.57-1.42(m,1H),1.36-1.25(m,1H),1.22(dd,6H)。
Claims (8)
1.制备通式为(2)的化合物
的方法，其包括在酸存在时，将通式为(3)的化合物、
通式为R4-OH的醇和乙缩醛或烷氧基-烯烃或酮接触，其中X是卤素，R2和R3各自独立地代表含有1-12个碳原子的烷基、含有1-12个碳原子的烯基、含有3-7个碳原子的环烷基、含有3-7个碳原子的环烯基、含有6-10个碳原子的芳基或含有7-12个碳原子的芳烷基，其中R2和R3中的每一个都可以被取代并且R2和R3可以与它们结合的碳原子共同形成一个环，其特征在于R4是含有2-6个碳原子的烷基或烯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R4是烯丙基、异-丁烯基、正丁基、仲丁基、叔丁基、乙基、2-甲基-3-戊基、4-甲基-1-戊基、4-甲基-2-戊基、正丙基、异丙基或乙烯基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述乙缩醛是二甲氧基丙烷，所述烷氧基-烯烃是2-乙氧基丙烯或2-甲氧基丙烯，所述酮是丙酮或环己酮或环戊酮或3-戊酮。
4.根据权利要求3所述的方法，其中X是溴或氯，R2和R3是甲基。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述方法得到的通式为(2)的化合物
在制造抗血脂药中的用途，其中X是卤素，R2和R3各自独立地代表含有1-12个碳原子的烷基、含有1-12个碳原子的烯基、含有3-7个碳原子的环烷基、含有3-7个碳原子的环烯基、含有6-10个碳原子的芳基或含有7-12个碳原子的芳烷基，其中R2和R3中的每一个都可以被取代并且R2和R3可以与它们结合的碳原子共同形成一个环，其特征在于R4是含有2-6个碳原子的烷基或烯基。
6.根据权利要求5的用途，其中所述通式为(2)的化合物与通式为R5-S-Y的硫醇化合物反应，其中Y是碱金属离子、氨离子或氢离子，R5是芳基，以产生其中X是-SR5的通式(2)的化合物。
7.根据权利要求6的用途，其中氧化所述X是-SR5的通式(2)的化合物被氧化以产生其中X是-S(O)2R5的通式(2)的化合物。
8.根据权利要求7的用途，其中用醛处理所述X是-S(O)2R5的通式(2)的化合物并随后去保护，其中所述醛选自4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-(甲氧基甲基)烟碱醛、3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲醛、2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛和N-(4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺，以分别产生西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀或罗素伐他汀。
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