CN101128449A - 制备多西他赛的方法 - Google Patents

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CN101128449A CNA2006800059812A CN200680005981A CN101128449A CN 101128449 A CN101128449 A CN 101128449A CN A2006800059812 A CNA2006800059812 A CN A2006800059812A CN 200680005981 A CN200680005981 A CN 200680005981A CN 101128449 A CN101128449 A CN 101128449A
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Abstract

本发明涉及可通过以下步骤由紫杉醇制备多西他赛的方法：a)脱乙酰化紫杉醇；b)分别在7、10和2′位保护游离的羟基官能团，c)在3′位的胺脱苯甲酰化成源于10－脱乙酰巴卡丁的伯胺，其在7、10和2′位的羟基官能团被保护，d)使用叔丁氧羰基官能化该胺以得到通式(I)的多西他赛衍生物，其中X表示保护基或氢原子，然后如果需要的话，e)在除去初始保护的羟基官能团以得到多西他赛。

Description

制备多西他赛的方法
技术领域
本发明涉及一种由紫杉醇制备多西他赛的方法。
背景技术
已经广泛公开了制备多西他赛的方法。然而，所有方法都没有以容易得到的起始物质开始，或者不易工业化。
紫杉醇在市场上广泛供应，除了其治疗价值外，其优势还在于可以成为易于得到的、稳定并且可再生纯度的起始物料。
国际专利申请WO 96/23780公开了制备紫杉醇伯胺的方法，并且公开了其转化为紫杉醇或其他紫杉烷衍生物，尤其是多西他赛。然而，没有公开制备在7、10和2′位的羟基上保护的10-脱乙酰紫杉醇的伯胺，并且没有公开这种胺到在7、10和2′位保护的多西他赛的试验。所述方法难以实现工业化。
发明内容
现已发现，并且作为本发明的主题，多西他赛可通过以下步骤由紫杉醇制备：
a)下式紫杉醇的脱乙酰化：
Figure A20068000598100071
b)分别在7、10和2′位保护游离的羟基官能团，
c)在3′位进行胺脱苯甲酰化以得到源于10-脱乙酰巴卡丁的伯胺，其在7、10和2′位的羟基官能团被保护，
d)使用叔-丁氧羰基官能化该胺以得到下式的多西他赛衍生物：
Figure A20068000598100072
其中X表示保护基或氢原子，
e)然后，在合适的情况下，除去初始保护的羟基官能团以得到下式多西他赛：
较好的是，步骤a)中的脱乙酰通过碱性介质中的过氧化物的作用进行。
使用的过氧化物选自工业上通常使用的过氧化物并且没有影响分子的其余部分。尤其选自过氧化氢、叔丁基过氧化物、间氯过苯酸和单过氧化苯二甲酸盐。优选使用过氧化氢。
碱优选选自碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物。在非限制性方法中，碱更特别选自碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钡、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙和氢氧化镁。
该反应在水或有机溶剂，例如醚(如四氢呋喃)、醇(如甲醇或乙醇)、酮(如丙酮)，或在氯化溶剂(如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿)中进行，在0-50℃的温度，并且优选在20-25℃的温度下进行。反应有利地在氮气气氛下进行。
分别在7、10和2′位使用保护基X对羟基的保护可根据紫杉烷化学中任何已知的方法进行，并且保护基的引入和除去没有影响分子的其余部分。羟基保护基尤其可选自甲硅烷基，例如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、或三芳基甲硅烷基，其中烷基含有直链或支链中的1-4个碳原子，并且芳基优选苯基，例如三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基，或氯化基团，例如三氯烷氧羰基，例如三氯乙氧羰基，尤其是2，2，2-三氯乙氧羰基，或三氯甲基丙氧羰基，尤其是2-(2-三氯甲基丙氧基)羰基。三烷基硅烷、二烷基芳基硅烷、烷基二芳基硅烷或三芳基硅烷的卤代(例如氯代)优选在氮碱的存在下，例如三乙胺、二甲氨基吡啶、吡啶或咪唑，在有机溶剂中进行，例如酰胺(如二甲基甲酰胺)。反应优选在氮气气氛中进行。
步骤c)中胺官能团到胺的脱苯甲酰化可根据Kingston在Tetrahedron Letters，40，189-192(1999)中所述的方法进行，通过引用的方式将其并入此处，尤其使用碱金属或碱土金属醇盐，例如甲醇镁或乙醇镁。优选使用甲醇镁。
根据本发明另一实施方案，步骤c)中胺官能团到胺的脱苯甲酰化还可通过还原量的Schwartz试剂的作用进行，Cp2ZrHCl(盐酸二茂锆)，其中Cp指的是环戊二烯基，然后将得到的亚胺水解。反应有利地在例如醚(例如四氢呋喃)的溶剂中在15-25℃的温度下进行，优选在氮气气氛下进行。
亚胺的水解在溶于选自醇和醚的质子溶剂中的含水无机酸介质中进行。无机酸可选自盐酸和氢溴酸。质子溶剂可有利地选自醇(例如乙醇、甲醇等)和醚(例如四氢呋喃和二氧六环)。可以理解的是，当在7、10和2′位的羟基使用甲硅烷基保护的紫杉烷衍生物上进行操作时，所述基团同时在水解反应中除去。
步骤d)中使用叔丁氧羰基官能化该胺可根据由胺官能团形成氨基甲酸酯的已知方法进行，其没有影响分子的其余部分。尤其可以使用下式的伯胺与叔丁氧羧酸酐((CH3)3COCO)2O反应：
Figure A20068000598100091
其中X表示定义如上的保护基或表示氢原子，在通常没有影响分子其余部分的条件下进行。所述方法尤其通过加入焦碳酸二叔丁酯在通过加入氢氧化钠控制pH在7.5在例如甲醇的醇中进行，或者在水/酯(例如水/乙酸乙酯)含水介质中在碳酸盐或碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)的存在下进行。
根据本发明，用作起始物料的紫杉醇优选根据包括三个连续步骤的“一锅”反应由10-脱乙酰巴卡丁制备：保护在7位的羟基、乙酰化10位上的羟基，和结晶得到的巴卡丁III衍生物，然后采用下式(4S，5R)-3-N-苯甲酰基-2RS-甲氧基-4-苯基-1，3-呃唑烷-5-羧酸缩合
Figure A20068000598100101
然后通过在13位酯化所得到的下式10-巴卡丁III衍生物：
Figure A20068000598100102
其中Z为保护基，以得到下式衍生物
Figure A20068000598100103
其中Z为保护基，然后将环状侧链的呃唑烷开环，并且同时由其保护基释放7位的羟基，并任选纯化由此得到的紫杉醇。
保护基Z选自通常用于紫杉烷化学的保护基，其引入和除去没有影响分子的其余部分。对于X，如上所述尤其为羟基保护基。
由10-脱乙酰巴卡丁制备用作起始物料的紫杉醇的操作条件公开在国际专利申请WO 94/07878中。
具体实施方式
以下实施例用于本发明的非限制性实例。
实施例
10-脱乙酰紫杉醇的制备
在氮气气氛下，在20℃将紫杉醇(6.9克，8.08毫摩尔)溶解于500毫升三颈烧瓶中的138毫升四氢呋喃中。向反应混合物中加入30％过氧化氢水溶液(溶液冷却至5℃)(138毫升，1.22摩尔，＞155当量)，然后加入碳酸氢钠(13.2克，0.16毫摩尔，19当量)。搅拌24小时后，反应混合物用二氯甲烷(500毫升)稀释。有机相使用水(500毫升)洗涤。水相用250毫升二氯甲烷萃取一次。然后有机相通过硫酸镁干燥、过滤并减压蒸发。被吸收在二氯甲烷中的残余物通过色谱(96/4，二氯甲烷/甲醇)纯化以得到6.5克(99％)预期产物。
TLC：Rf＝0.4(93/7 CH2Cl2/MeOH)。
2’，7，10-三(三乙基甲硅烷基)紫杉醇的制备
在氮气气氛下，将三乙基硅烷氯化物(206微升，1.23毫摩尔，10当量)和咪唑(100毫克，1.47毫摩尔，12当量)加入到10毫升三颈烧瓶中溶于1毫升无水二甲基甲酰胺的10-脱乙酰紫杉醇(100毫克，0.123毫摩尔)中。反应混合物在57℃加热7小时。冷却至室温后，将混合物用20毫升乙酸乙酯稀释。有机相用水(20毫升)洗涤，使用硫酸镁，过滤并减压蒸发。粗产物通过色谱纯化(90/10然后80/20环己烷/乙酸乙酯)。合并的组分减压浓缩(106毫克)以得到106毫克(75％)预期产物。
TLC：Rf＝0.3(80/20环己烷/乙酸乙酯)。
质谱m/z＝1176.53[M+Na]+
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：0.39-0.85(m，27H，9×CH3)；0.95-1.02(m，J 8H，9×CH2)；1.18和1.22(2s，6H，CH3-16和CH3-17)；1.68(s，3H，CH319)；1.69(s，1H，OH-1)；1.86(s，3H，CH3-18)；1.92(m，1H，H6-B)；2.13-2.39(m，2H，CH2-14)；2.53(s，3H，AcO-4)；2.54(m，1H，H6-A)°；3.86(d，1H，J＝7.0Hz，H3)；4.20-4.32(2d，2H，J＝8.4Hz，H20)；4.40(m，1H，H7)；4.69(d，1H，J＝2.0Hz，H2’)；4.93(d，1H，J＝8.1Hz，H5)；5.16(s，1H，H10)；5.66-5.70(m，2H，H2+H3’)；6.22(t，1H，H13)；7.14(d，1H，J＝8.7Hz，NH)；7.32-7.43(m，7H，m-PhCONH，Ph)；7.45-7.53(m，3H，m-PhCOO和p-PhCONH)；7.60(t，1H，J＝7.4Hz，p-PhCOO)；7.77(d，2H，J＝7.1Hz，o-PhCONH)；8.12(d，2H，J＝7.2Hz，o-PhCOO)。
N-脱苯甲酰-10-脱乙酰紫杉醇的制备
在氮气气氛下，Schwartz试剂(Cp2ZrHCl；41.5毫克，0.161毫摩尔，3当量)加入到10毫升圆底烧瓶中溶于620微升无水四氢呋喃的2’，7，10-三(三乙基甲硅烷基)紫杉醇(62毫克，0.0537毫摩尔)的溶液中。在24℃搅拌1小时后，反应混合物均匀。另外搅拌30分钟后，将混合物倒入15毫升冷(4℃)环己烷中。形成白色膜。加入冷环己烷(10毫升)。将混合物保持在4℃1小时30分钟然后过滤。将滤液浓缩干燥然后溶于3.1毫升甲醇。加入1N盐酸溶液(268微升，0.268毫摩尔，5当量)。搅拌3小时后，另外加入2当量1N盐酸(107微升，0.107毫摩尔，2当量)。将混合物用环己烷(20毫升)稀释。有机相用水(20毫升)洗涤。加入5毫升乙酸乙酯以打破洗涤期间形成的乳液。有机相用5毫升碳酸氢钠溶液(5％)洗涤。水相用15毫升二氯甲烷萃取3次。合并有机相，使用硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩。粗产物通过色谱(93/7，二氯甲烷/甲醇)纯化。将合并的组分减压浓缩，得到27毫克(71％)预期产物。
TLC：Rf＝0.3(93/7 CH2Cl2/MeOH).
质谱：m/z＝708.26[M+H]+
m/z＝730.23[M+Na]+
多西他赛的制备
脱保护化合物(25毫克，0.035毫摩尔)溶于10毫升圆底烧瓶中的3.5毫升乙酸乙酯和3.5毫升碳酸氢钠饱和水溶液。加入焦碳酸二叔丁酯(15.4毫克，0.071毫摩尔，2eq)。搅拌5小时30分钟后，反应混合物用7毫升乙酸乙酯稀释。有机相用水(7毫升)洗涤2次。合并有机相，使用硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩。粗产物通过色谱(95/5，二氯甲烷/甲醇)纯化。将合并的组分减压浓缩，得到22毫克(78％)预期产物。
TLC：Rf＝0.2(93/7 CH2Cl2/MeOH)。
质谱：m/z＝830.13[M+Na]+
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：1.13和1.24(2s，6H，CH3-16和CH3-17)；1.34(s，9H，tBu)；1.74(s，1H，OH-1)；1.75(s，3H，CH3-19)；1.85(s，3H，CH3-18)；1.81-1.87(m，1H，H6-B)；2.27(d，2H，J＝8.4Hz，CH2-14)；2.37(s，3H，AcO-4)；2.54-2.62(m，1H，H6-A)°；3.42(broad s，1H，OH-2’)；3.91(d，1H，J＝7.0Hz，H3)；4.18-4.32(m，4H，H20，H7和OH-10)；4.62(s，1H，H2’)；4.94(d，1H，J＝7.9Hz，H5)；5.21(s，1H，H10)；5.25(d，1H，J＝8.5Hz，H3’)；5.45(d，1H，J＝9.4Hz，NH)；5.67(d，1H，J＝7.0Hz，H2)；6.21(t，1H，J＝8.6Hz，H13)；7.30-7.42(m，5H，Ph)；7.48-7.52(m，2H，J＝7.5Hz，m-PhCOO)；7.61(t，1H，J＝7.4Hz，p-PhCOO)；8.11(d，2H，J＝7.4Hz，o-PhCOO)。

Claims (18)

1.一种由紫杉醇制备多西他赛的方法，特征在于采用以下步骤：
a)下式紫杉醇的脱乙酰化：
Figure A2006800059810002C1
b)分别在7、10和2′位保护游离的羟基官能团，
c)在3′位的胺脱苯甲酰化成源于10-脱乙酰巴卡丁的伯胺，其在7、10和2′位的羟基官能团被保护，
d)使用叔丁氧羰基官能化该胺以得到下式的多西他赛衍生物：
Figure A2006800059810002C2
其中X表示保护基或氢原子，然后在合适的情况下，
e)除去初始保护的羟基官能团以得到下式多西他赛：
Figure A2006800059810002C3
2.根据权利要求1的方法，特征在于用作起始物料的紫杉醇由10-脱乙酰巴卡丁根据包括三个连续步骤的“一锅”反应制备：保护在7位的羟基、乙酰化10位上的羟基，结晶得到巴卡丁III衍生物，然后缩合下式(4S，5R)-3-N-苯甲酰基-2RS-甲氧基-4-苯基-1，3-呃唑烷-5-羧酸，
Figure A2006800059810003C1
通过在13位上酯化得到的下式10-巴卡丁III衍生物，
Figure A2006800059810003C2
其中Z为保护基，以得到下式衍生物：
Figure A2006800059810003C3
其中Z为保护基，然后将环状侧链的呃唑烷开环，并且同时由其保护基释放7位的羟基，并任选纯化由此得到的紫杉醇。
3.如权利要求1或2所述的方法，特征在于脱乙酰化通过碱性介质中的过氧化物的作用进行。
4.如权利要求3所述的方法，特征在于过氧化物选自过氧化氢、叔丁基过氧化物、间氯过苯酸和单过氧化苯二甲酸盐。
5.如权利要求3和4中一项所述的方法，特征在于所述碱选自碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物。
6.如权利要求5所述的方法，特征在于所述碱选自碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钡、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙和氢氧化镁。
7.如权利要求1-6中一项所述的方法，特征在于羟基保护基选自甲硅烷基和三氯烷氧羰基。
8.如权利要求7所述的方法，特征在于所述的甲硅烷基选自三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、或三芳基甲硅烷基，其中烷基含有1-4个碳原子直链或支链，并且芳基代表苯基，优选三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基，并且其中三氯烷氧羰基选自三氯乙氧羰基或三氯甲基丙氧羰基。
9.如权利要求1-8中一项所述的方法，特征在于步骤c)中胺官能团到胺的脱苯甲酰化在碱金属或碱土金属醇盐的作用下进行。
10.如权利要求9所述的方法，特征在于所述醇盐选自甲醇镁和乙醇镁。
11.如权利要求1-8中一项所述的方法，特征在于步骤c)中胺官能团到胺的脱苯甲酰化通过还原量的Schwartz试剂Cp2ZrHCl的作用进行，其中Cp指的是环戊二烯基，然后将得到的亚胺水解。
12.如权利要求11所述的方法，特征在于亚胺的水解在溶于选自醇和醚的质子溶剂中的含水无机酸介质中进行。
13.如权利要求12所述的方法，特征在于所述无机酸选自盐酸和氢溴酸，并且质子溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃和二氧六环。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，特征在于步骤d)中使用叔丁氧羰基官能化该胺可根据由胺官能团形成氨基甲酸酯的已知方法进行，其没有影响分子的其余部分。
15.如权利要求14所述的方法，特征在于叔丁氧羧酸酐((CH3)3C-O-CO)2O可以与下式的伯胺反应：
Figure A2006800059810005C1
其中X代表上述的保护基或氢原子。
16.如权利要求15所述的方法，特征在于反应在受控的7.5pH下溶于醇进行。
17.如权利要求15所述的方法，特征在于反应在碳酸盐或碳酸氢盐存在下在水/酯(例如水/乙酸乙酯)水-有机介质中进行。
18.权利要求1-13中任一项所述的方法，特征在于在氮气气氛下在20℃，紫杉醇与30％过氧化氢水溶液在碳酸氢钠存在下脱乙酰，然后在咪唑的存在下，在四氢呋喃中对10-脱乙酰紫杉醇的7、10和2′位，在二甲基甲酰胺中通过三乙基硅烷氯化物的作用，使用三乙基甲硅烷基进行保护，然后在氮气气氛下在24℃，对2′，7，10-三(三乙基甲硅烷基)紫杉醇在无水四氢呋喃中Schwartz试剂(Cp2ZrHCl)的作用下脱苯甲酰，并将所得的亚胺用1N盐酸处理，然后在饱和碳酸氢钠水溶液的存在下使用乙酸乙酯中的焦碳酸二叔丁酯处理，由所得脱保护的化合物制备多西他赛。
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